Спосіб одержання рутіну

Изобретение относится к области фармации и медицинской промышленности, касается способа получения биологически активного вещества - рутина из бутонов цветков софоры японской. Известны способы получения рутина из различных растительных объектов, например, из надземной части гречихи [1,2], надземной части клоповника широколистного [3], из отходов табака [4], из стручков диморфонды [5]. В этих способах для получения целевого продукта экстракцию из растительного сырья ведут: водой [1,2], 95%-ным этанолом [3], 70%-ным этанолом [4], 1,4-ди-оксаном [5]. Известны также ряд способов получения рутина из софоры японской. Так, по способу [6] сырье экстрагируют 70%-ным этанолом при перемешивании, фильтруют извлечение и обрабатывают смесью тетрахлорметанола и воды, водно-спиртовую фазу упаривают, целевой продукт кристаллизуют при охлаждении, фильтруют, промывают 50%-ным этанолом и сушат. Выход 22,3% от содержания рутина в сырье. По способу [7] сырье экстрагируют горячей водой порциями пятикратно при соотношении сырье:экстрагент (1:22), фильтруют извлечения, охлаждают, отделяют целевой продукт, перекристаллизовывают из 95%-ного этанола, очищают ацетоном, высушивают, вы ход рутина 10-12%. В немецком патенте [8} сырье экстрагируют безводным метанолом, упаривают, остаток растворяют в метаноле и обрабатывают смесью хлороформ-вода, из водной фазы выделяют рутин. Таким образом, в этих способах-аналогах рутин экстрагируют из сырья: метанолом [8], 70%-ным этанолом или горячей водой [6,7] с последующей очисткой целевого продукта смесями органических растворителей (тетрахлорметан, хлороформ) и кристаллизацией при охлаждении, перекристаллизацией из этанола (ацетона) и сушки. По сравнению с заявляемым эти способы многостадийны, предусматривают применение высокотоксичных растворителей, жесткие температурные параметры, имеют более низкие выхода целевого продукта. Наиболее близким к заявляемому является способ получения рутина [9], в соответствии с которым цельные неизмельченные бутоны цветков софоры японской при перемешивании экстрагируют в течение 1,52 часов горячей водой (температура до 105°С), затем извлечение декантируют с сырья, фильтруют и сливают в кристаллизатор. Экстракцию горячей водой проводят еще четырежды, каждый раз в течение 1 часа, при соотношении сырье:экстрагент(1:10). Фильтрованные экстракты выдерживают в кристаллизаторах в течение 24 часов при температуре 5-6°С. Выпавший осадок отделяют на фильтрующей центрифуге с получением технического рутина, который сушат в вакуум-сушильном шкафу при 50-60°С. Затем сухой продукт загружают в реактор с мешалкой и при нагревании растворяют в 30-ти объемах (от массы рутина ) 96%-ного этанола. Полностью растворенный в этаноле продукт фильтруют через нутч-фильтр. Фильтрат упаривают наполовину, от первоначального объема, добавляют 1/3 дистиллированной воды от первоначального спиртового раствора и продолжают упаривать пока температура в реакторе достигнет 90°С. После этого густую массу сливают в кристаллизатор, в котором раствор выдерживают в течение 24 часов при температуре 5°С. Выпавший осадок рутина отделяют на центрифуге, переносят в кристаллизатор и обрабатывают ацетоном для отделения примесей. Отфильтровывают, промывают ацетоном, хорошо отжимают на фильтре и высушивают в вакуумсушильном шкафу при температуре 50-60°С и остаточном давлении 50-100мм рт.ст. до постоянной массы. Высушенный продукт измельчают в шаровой мельнице, просеивают через капроновое сито и расфасовывают. Выход р утина 10-12% от массы воздушно-сухого растительного сырья. В основу заявляемого изобретения поставлена техническая задача получения рутина, при решении которой новая совокупность технологических приемов позволила обеспечить более высокий выход целевого продукта и упростить технологию. К причинам, препятствующим достижению в прототипе требуемого технического результата можно отнести: горячая вода как экстрагент не обеспечивает полноты извлечения целевого продукта из неизмельченного цельного сырья, жесткий и длительный температурный режим (около 100°С, время - 10 часов) приводит к частичному разрушению целевого продукта (процесс гидролиза), а также большие объемы получаемых экстрактов способствуют большим потерям целевого продукта при значительных энергетических затратах на производство единицы готового продукта. Технический результат, получаемый вследствие решения технической задачи выражается в повышении выхода целевого продукта и в упрощении технологии. Сведения, подтверждающие возможность осуществления заявляемого изобретения состоят в следующем: Измельченные до порошка бутоны цветков софоры японской обезжиривают 100%-ным ацетоном при соотношении сырье: растворитель (1:3), экстракцию целевого продукта проводят при температуре 20-25°С 65-75%-ным водным ацетоном при соотношении сырье: экстрагент (1:4,5-5,5), а перед охлаждением из экстракта упаривают ацетон. Затем целевой продукт выделяют обычным методом. Выход целевого продукта составляет около 23% от массы сырья или 92% от содержания рутина в сырье (при 25%-ном содержании рутина в исходном сырье). Приводим примеры, подтверждающие возможность осуществления заявляемого изобретения. Пример 1. Исходное сырье - воздушно-сухие бутоны цветков софоры японской измельчают методом вальцевания до порошка с величиной частиц не более 1 мм. 50,0 кг измельченного сырья загружают в экстрактор фильтрационного типа равномерным плотным слоем. Для удаления из сырья липофильных соединений его обезжиривают, обрабатывая 150 л чистого 100%ного ацетона. Отбор извлечения ведут с помощью вакуума со средней скоростью около 25 л/час с получением 100 л ацетонового экстракта. Полученное извлечение упаривают до густого липофильного остатка и ацетона-отгона, используемого в данном технологическом процессе при получении рутина. Обезжиривание сырья чистым ацетоном способствует в приобретении растительным материалом свойств повышенной гидрофильности и увеличению растворимости рутина, содержащегося в сырье, что способствует увеличению выхода целевого продукта. Экстракцию целевого продукта проводят 65%-ным водным ацетоном (225 л) при соотношении сырье:экстрагент 1:4,5 со средней скоростью отбора извлечения около 50 л/час при температуре 20-25°С методом фронтальной фильтрации экстрагента через слой сырья с помощью вакуума. Таким образом получают около 200 л водно-ацетонового экстракта. Полученный экстракт упаривают в вакуум-выпарном аппарате при температуре не выше 70°С до полного удаления ацетона с получением около 25 л концентрата, ацетон-отгон используют в те хнологическом процессе производства. Водный концентрат переносят в кристаллизатор и охлаждают до температуры не выше плюс 5-6°С в течение 24 часов с получением осадка технического рутина. Осадок рутина отделяют на нутч-фильтре, промывают 5 л охлажденной воды и хорошо отжимают на фильтре. Сырой осадок переносят в реактор с мешалкой, паровой рубашкой и растворяют в десяти объемах (около 100 л) нагретого 96%-ного этанола. Раствор горячим фильтруют через друк-фильтр, упаривают до 50 л (1/2 первоначального объема), добавляют около 30 л дистиллированной воды и упаривают в вакуум-выпарном аппарате до водного остатка и конечного объема около 20 л. Водный концентрат переносят в кристаллизатор, охлаждают до температуры 5-6°С в течение 12 часов. Выпавший кристаллический осадок рутина отделяют на фильтре под вакуумом, промывают 5 л охлажденного 96%-ного этанола, хорошо отжимают на фильтре. Осадок перекладывают в кювету небольшим слоем, подсушивают на воздухе, а затем высушивают до постоянной массы в вакуум-сушильном шкафу при температуре около 60°С в течение 1,5-2 часов. Целевой продукт измельчают в шаровой мельнице и просеивают. Выход рутина составляет 21,5% (10,7 кг) от массы исходного воздушно-сухого сырья или около 86% от содержания рутина в бутонах цветков софоры японской. Пример 2. 50,0 кг измельченного воздушно-сухого сырья загружают в экстрактор фильтрационного типа и обезжиривают, обрабатывая 150 л чистого 100%-ного ацетона со средней скоростью отбора извлечения с помощью вакуума около 25 л/час и с получением около 100 л ацетонового экстракта. Полученное извлечение упаривают до густого липофильного остатка и ацетона-отгона, используемого в данном технологическом процессе при получении рутина. Обезжиренное сырье далее для выделения целевого продукта экстрагируют 70%-ным водным ацетоном (250 л) при соотношении сырье:экстрагент 1:5 со средней скоростью отбора извлечения около 50 л/час при температуре 20-25°С методом фронтальной фильтрации экстрагента через слой сырья с помощью вакуума. Таким образом получают около 230 л водно-ацетонового экстракта. Полученный экстракт упаривают в вакуум-выпарном аппарате при температуре не выше 70°С до полного удаления ацетона с получением около 25 л, ацетон-отгон используют в получении следующей порции целевого продукта. Водный концентрат переносят в кристаллизатор и охлаждают до температуры не выше плюс 5-6°С в течение 24 часов с получением осадка технического рутина. Осадок отделяют на нутч-фильтре, промывают 5 л охлажденной воды и хорошо отжимают на фильтре. Сырой осадок с фильтра переносят в реактор и при нагревании растворяют в десяти объемах (около 100 л) 96%-ного этанола. Раствор горячим фильтруют через друк-фильтр, упаривают до 50 л (1 /2 первоначального объема), добавляют около 30 л дистиллированной воды й опять упаривают в вакуумвыпарном аппарате до водного концентрата около 20 л. Водный концентрат переносят в кристаллизатор, охлаждают до температуры 5-6°С в течение 12 часов. Осадок кристаллического рутина отделяют на нутч-фильтре, промывают 5 л охлажденного 96%-ного этанола, хорошо отжимают нa фильтре. Осадок перекладывают в кювету небольшим слоем, подсушивают на воздухе, а затем высушивают до постоянной массы в вакуум-сушильном шкафу при температуре около 60°С в течение 1,5-2 часов. Целевой продукт измельчают в шаровой мельнице и просеивают. Выход рутина составляет 23% (11,5 кг) от массы исходного воздушно-сухого сырья или 92% от содержания рутина в бутонах цветков софоры японской. Пример 3. 50,0 кг измельченного в порошок воздушно-сухого сырья загружают в экстрактор и обезжиривают, обрабатывают 150 л чистого 100%-ного ацетона со средней скоростью отбора извлечения около 25 л/час с помощью вакуума и с получением около 100 л ацетонового экстракта. Полученное извлечение упаривают и ацетон-отгон используют в дальнейшем получении рутина. Экстракцию целевого продукта проводят 75%-ным водным ацетоном (270 л) при соотношении сырье:экстрагент 1:5,5 при температуре 20-25°C со средней скоростью отбора экстракта около 50 л/час с помощью вакуума методом фронтальной фильтрации экстрагента через слой сырья. Таким образом получают около 250 л водно-ацетонового экстракта. Полученный экстракт упаривают в вакуум-выпарном аппарате при температуре не выше 70°С до полного удаления ацетона и с получением около 25 л концентрата, а ацетон-отгон используют для получения следующей порции целевого продукта. Водный концентрат переносят в кристаллизатор и охлаждают до температуры не выше плюс 5-6°С в течение 24 часов с получением осадка технического рутина. Осадок отделяют на нутч-фильтре, промывают 5 л охлажденного раствора воды и хорошо отжимают на фильтре. Сырой осадок с фильтра переносят в реактор и при нагревании растворяют в десяти объемах (около 100 л) 96%-ного этанола. Раствор горячим фильтруют через друк-фильтр, упаривают до 50 л (1 /2 первоначального объема), добавляют около 30 л дистиллированной воды и опять упаривают в вакуумвыпарном аппарате до водного концентрата около 20 л. Водный концентрат переносят в кристаллизатор, охлаждают до температуры 5-6°С в течение 12 часов. Осадок кристаллического рутина отделяют на нутч-фильтре, промывают 5 л охлажденного 96%-ного этанола, хорошо отжимают на фильтре. Осадок перекладывают в кювету небольшим слоем, подсушивают на воздухе, а затем высушивают до постоянной массы в вакуум-сушильном шкафу при температуре около 60°С в течение 1,5-2 часов. Целевой продукт измельчают в шаровой мельнице и просеивают. Выход рутина составляет 22,7% (11,4 кг) от массы исходного воздушно-сухого сырья или 90% от содержания рутина в бутонах цветков софоры японской (при 25%-ном содержании рутина в сырье). Для сравнения характеристики вариантов технологического режима выделения рутина из сырья проводили проверку содержания суммы экстрагируемых веществ и р утина в получаемых извлечениях. С целью определения полноты водно-ацетоновой экстракции при извлечении целевого продукта в каждом варианте аликвоту шрота обрабатывали пятью объемами от массы сырья горячей водой. Из получаемых извлечений выделяли рутин и экстрактивные вещества, которые анализировали по общепринятым методикам. Данные определений и проведенных анализов представлены в табл. 1-5. Таким образом, экстрагирование сырья (после предварительного его обезжиривания 100%-ным ацетоном) 65-75%-ными водно-ацетоновыми смесями позволяет достичь выхода целевого продукта - рутина около 86-92% от содержания его в растительном сырье, т.е. достичь необходимого технического результата. Таким образом, по заявляемому способу выход рутина увеличивается в два раза, уменьшается расход этанола, упрощается те хнология. Таким образом, рутин, полученный по способу, прототипу и получаемый по заявляемому способу по своим характеристикам идентичен. Получаемый по заявляемому способу целевой продукт отвечает требованиям фармакопейного препарата (по ГФ X изд., статья 587). С целью сравнительного определения полноты проведенной водно-ацетоновой экстракции при выделении целевого продукта (рутина) аликвоту шрота обрабатывают горячей водой при соотношении шрот: экстрагент 1:5. Затем из получаемых водных извлечений выделяют экстрагируемые вещества и рутин по известным методикам и определяют их содержание. Данные анализа приведены в табл. 5.