Спосіб хіміопрофілактики туберкульозу у дітей зі стійкими вираженими та гіперергічними реакціями на туберкулін

Спосіб хіміопрофілактики туберкульозу у дітей зі стійкими вираженими та гіперергічними реакціями на туберкулін, що включає застосування протитуберкульозних хіміопрепаратів у фармакопейно припустимих дозах та режимах, який відрізняється тим, що додатково підшкірно вводять очищений туберкулін в стандартному розведенні 2 ТО ППД-Л в 0,1 мл один разі на тиждень з поступовим збільшенням дози туберкуліну, при тому разова доза туберкуліну в кінці тримісячного курсу хіміопрофілактики складає 0,8-1,2 мл (16-24 ТО) для дітей 59-річноію віку і 1,2-2,1 мл (24-42 ТО) для дітей 1014-річного віку. (19) (21) 98042086 (22) 27.04.1998 (24) 15.12.2000 (33) UA (46) 15.12.2000, Бюл. № 7, 2000 р. (72) Костроміна Вікторія Павлівна, Усанова Віра Олександрівна, Рущак Володимир Антонович, Деркач Олена Василівна, Новосад Фелікса Йосипівна, Матвієнко Юлія Олександрівна (73) ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ІМ. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ 30718 Доза кожної наступної ін'єкції туберкуліну підбиралась емпіричним шляхом в залежності від вираженості місцевої (розмір інфільтрату шкіри через 72 години після ін'єкції) та загальної (температура тіла) реакцій організму. Так, якщо у дитини спостерігалася слабко виражена місцева (інфільтрат менше 10 мм) і була відсутня загальна (температура тіла 37,0°С і менше) реакції, то дозу наступної ін'єкції туберкуліну збільшували на 0,2 мл (4 ТО ППД-Л); у ді тей з помірною місцевою (інфільтрат 10-14 мм) та загальною (підвищення температури тіла до 37,1-37,4°С) реакціями дозу збільшували на 0,1 мл (2 ТО ППД-Л); у випадку вираженої місцевої (інфільтрат 15 мм і більше) та загальної (температура тіла 37,5°С і вище) реакцій дозу не збільшували, а повторювали, як правило, один або декілька разів поки не відбувалося зниження чутливості шкіри до нормергічних величин (інфільтрат 14 мм і менше), а температури тіла до cубфебрильних цифр. Toму разова кінцева доза туберкуліну у обстежених нами дітей була різною і коливалася від 0,8 до 1,2 мл (16-24 ТО) для дітей 5-9-річного віку і від 1,2 до 2,1 мл (24-42 ТО) для дітей 10-14-річного віку. При імунологічному дослідженні встановлено, що найбільш часто нормалізація кількості та функціональної активності імунокомпетентних клітин відбувалась на прикінці 3-х місячного курсу хіміопрофілактики. Встановлено також, що підвищення антибактеріальної активності відбувалось за рахунок сумації бактеріостатичної дії двох високоефективних хіміопрепаратів ізоніазиду та етамбутоду. Тому, поєднане застосування двох хіміопрепаратів і туберкуліну, за розробленою нами методикою, сприяє нормалізації показників імунологічної реактивності, факторів неспецифічного захисту та зниженню специфічної сенсибілізації, в результаті чого підвищується ефективність хіміопрофілактики. Спосіб здійснюють таким чином: при вступі до відділення дітям зі стійкою гіперчутливістю до туберкуліну призначають ізоніазид і етамбутол у фармакопейно припустимих дозах та режимах. Після визначення чутливості до туберкуліну за пробою Манту з 2 ТО, через 7 днів вводять підшкірно в ділянку зовнішньої поверхні плеча 0,1 мл (2 ТО) туберкуліну ППД-Л. Повторні введення туберкуліну проводять 1 раз на тиждень з поступовим збільшенням дози туберкуліну для дітей у віці 5-9 років на 0,1 мл протягом 1-го місяця, на 0,1-0,2 мл впродовж 2-го місяця; для дітей 10-14-річного віку - на 0,1-0,2 мл протягом 1-го місяця, на 0,2-0,3 мл впродовж 2-го місяця. У випадку появи вираженої місцевої (інфільтрат 15 мм і більше) або загальної (підвищення температури тіла до 37,5°С і вище) реакцій організму на введення туберкуліну одну й ту ж дозу повторюють один або декілька разів (див. табл. 1). Разова доза туберкуліну в кінці курсу хіміопрофілактики складає 0,8-1,2 мл (16-24 ТО) для дітей 5-9-річного віку і 1,2-2,1 мл (24-42 ТО) для дітей 10-14-річного віку. Тривалість курсу хіміопрофілактики - 3 місяці. Наводимо конкретні приклади застосування способу. Приклад 1. Хлопчик А., 1989 року народження (8 років). Історія хвороби № 571. Із анамнезу відомо, що дитина народилася доношеною і здоровою, з масою тіла 4100 г. Зростав і розвивався відповід но віковим нормам, профілактичні щеплення виконувалися вчасно, рідко хворів на ГРВІ. Дитячий садок відвідує з 4-річного віку. Прищеплений БЦЖ в пологовому будинку на 5 день життя, що підтверджує наявність на зовнішній поверхні лівого плеча рубчика 4 мм в діаметрі. Не ревакцинований. З 1993 року встановлений контакт із хворим на туберкульоз легень сусідом по квартирі. Туберкулінові проби до 1994 року негативні. В січні - березні 1995 року дитина отримала 3-х місячний курс хіміопрофілактики ізоніазидом з приводу віражу тубпроб (інфільтрат за пробою Манту з 2 ТО від 5.01.1995 - 11 мм). При клініко-рентгенологічному обстеженні в умовах тубдиспансеру локальних туберкульозних змін не виявлено. Через рік 10.01.1996, під час контрольного обстеження, відмічено зростання чутливості шкіри до туберкуліну. Інфільтрат за пробою Манту з 2 ТО склав 19 мм. Поглиблене клініко-рентгенологічне обстеження в умовах дитячої туберкульозної лікарні локальних туберкульозних змін не виявило. Хлопчик отримав повторний 3-х місячний курс хіміопрофілактики, тепер вже двома протитуберкульозними препаратами - ізоніазидом в дозі 0,2 мг на добу та етамбутолом в дозі 0,5 мг на добу. Після профілактичного курсу розміри папули внутрішньошкірної проби Манту з 2 ТО суттєво не змінились. За допомогою туберкулінодіагностики 15.01.1997 встановлено збереження високої чутливості шкіри до туберкуліну – інфільтрат становив 18 мм в діаметрі. При ретельному клініко-рентгенологічному обстеженні в умовах стаціонару патологічних змін туберкульозної та неспецифічної етиології не виявлено. Ознак інтоксикації не відмічалося. Імунологічне дослідження встановило наявність Т-хелперного імунодефіциту, який виражався у зниженні відносної кількості Т-лімфоцитів - (29,6±1,8)% за рахунок зниження відсотку активних Т-клітин - (18,6±2,1)% та різкого падіння кількості теофілінрезистентних Т-лімфоцитів - (15,4±0,1)%. Суттєвою виявилася дисімуноглобулінемія (знижений вміст Ig A - 1,3 г/л, підвищений Ig G - 18 г/л). Рівень природних антитіл не відрізнявся від норми і становив (1:8) на відміну від циркулюючих імунних комплексів, вміст яких був різко знижений - (44,5±6,2) од.опт.щ. Відмічалось також порушення поглинальних властивостей нейтрофільних гранулоцитів (31%) за рахунок значного підвищення фагоцитарного числа (17,9). З 20.01.1997 по 22.04.1997 хлопчик отримав третій курс xiміопрофілактики з використанням 2-х хіміопрепаратів (ізоніазиду та етамбутолу в загальноприйнятих дозах) і підшкірного введення туберкуліну ППД-Л. Всього зроблено 8 ін'єкцій з інтервалом в один тиждень та із поступовим збільшенням дози: 2, 2, 4, 6, 10, 12, 16, 16 ТО. Після проведеного курсу хіміопрофілактики чутливість шкіри до туберкуліну значно знизилась: 29.04.1997 інфільтрат становив 12 мм в діаметрі. Відмічалась також нормалізація показників імунологічної реактивності: підвищилась до норми кількість Т-клітин (34%), підвищився вміст Ig A (1,8 г/л) та знизився до норми вміст Іg G (15,3 г/л), покращилась фагоцитарна активність нейтрофільних гранулоцитів (44%). В наступному році (02.02.1998) реакція на пробу Манту з 2 ТО складала 7 мм в діаметрі. Загальний стан дитини задовільний, ознак інтоксикації та патологічних відхилень з боку вн утрішніх органів і систем 2 30718 немає. Рентгенологічно в легенях і внутрішньогрудних лімфовузлах туберкульозних та інших змін не виявлено. Приклад 2. Дівчинка К., 1987 року народження (11 років). Із анамнезу відомо, що дитина народилася вчасно, доношеною, з масою тіла 3500 г. На перших роках життя росла і розвивалася відповідно віку. Профілактичні щеплення зроблені за календарем. З 3-річного віку, коли почала відвідувати дитячий садок, з'явилися рідкі випадки захворювання на ГРВІ. Вакцинація БЦЖ проведена в пологовому будинку на 5 день життя - на зовнішній поверхні лівого плеча є прищепний рубчик 3 мм в діаметрі. Ревакцинації БЦЖ не було. Контакт із хворим на туберкульоз не встановлено. Туберкулінові проби до 1993 p. щорічно були негативними. 30.03.1993 вперше в житті випала позитивна внутрішньошкірна проба з 2 ТО ППД-Л - папула 15 мм в діаметрі. При клініко-рентгенологічному обстеженні туберкульозних змін не виявили. З приводу віражу туберкулінових проб провели 3-х місячний курс хіміопрофілактики ізоніазидом в дозі 0,3 мг на добу. Після профілактичного курсу розміри папули внутрішньошкірної проби Манту в 2 ТО ППД-Л зменшились до 12 мм. Через рік (27.02.1994) інфільтрат склав 13 мм, а в березні 1995 p. туберкулінова алергія значно зросла - папула 25 мм (17.03.1995). Об'єктивно та рентгенологічно туберкульозних змін в легенях і середостінні не знайдено. Не було також і ознак інтоксикації. Дитині повторно провели курс хіміопрофілактики ізоніазидом в дозі 0,3 мг на добу у поєднанні з етамбутолом в дозі 0,6 мг на добу. В результаті проведеного курсу хіміопрофілактики чутливість до туберкуліну знизилась на 5 мм і стала дорівнювати 20 мм. Через рік знову відмічено збільшення чутли вості до туберкуліну за пробою Манту з 2 ТО ППД-Л. 05.03.1996 інфільтрат склав 26 мм у діаметрі. При поглибленому клініко-рентгенологічному обстеженні в умовах стаціонару патологічних змін туберкульозної та неспецифічної етиології не виявлено. Результати імунологічного дослідження: кількість Т-клітин знижена (27%) за рахунок зниження хелперів; дисімуноглобулінемія (знижений вміст Ig A - 1,1 г/л, підвищений Ig G - І9 г/л); комплементарна активність сироватки крові в нормі (0,08), природні антитіла на контрольному рівні (1:8); поглинальні властивості нейтрофільних гранулоцитів порушені (33%) за рахунок незначного підвищення фагоцитарного числа (18,2). Дівчинці проведено третій курс хіміопрофілактики ізоніазидом та етамбутолом в дозах, які зазначені вище, але одночасно з підшкірним введенням туберкуліну ППД-Л, який має активність 2 ТО в 0,1 мл стабілізуючого розчинника. Всього зроблено 8 ін'єкцій з інтервалом в один тиждень та із поступовим збільшенням дози: 2, 2, 6, 8, 12, 16, 20, 24 TO. Після проведеного курсу хіміопрофілактики чутливість шкіри до туберкуліну суттєво знизилась. 29.05.1996 інфільтрат становив 5 мм в діаметрі. Відмічалась також нормалізація показників імунологічної реактивності: підвищилась до норми кількість Т-клітин (35%), підвищився вміст Ig A (1,9 г/л) та знизився до норми вміст Ig G (15,0 г/л), покращилась фагоцитарна активність нейтрофільних гранулоцитів (45%). В наступному році (02.04.1996) реакція на пробу Манту з 2 ТО стала негативною і зберігається такою на сьогодняшній день. Загальний стан дитини задовільний, ознак інтоксикації немає. Нервовопсихічний та фізичний розвиток відповідає віку. Рентгенологічно в легенях і внутрішньогрудних лімфовузлах туберкульозних та інших змін не виявлено. Запропонований спосіб хіміопрофілактики, застосований у 17 дітей зі стійкими вираженими та гіперергічними реакціями на туберкулін (основна група). У 19 дітей з відповідною чутливістю до туберкуліну проаналізована ефективність проведеної хіміопрофілактики за існуючою нині методикою, шляхом використання одного хіміопрепарату – ізоніазиду (І контрольна група) та у 18 дітей - двох хіміопрепаратів: ізоніазиду і етамбутолу (II контрольна група). Склад дітей основної та контрольних груп в залежності від віку та чутливості до туберкуліну показаний в табл. 2. Як видно із табл. 2, основна та контрольні групи дітей ідентичні за віковим складом, а також за характером чутливості шкіри до туберкуліну. Всі діти основної та контрольних груп до вступу в стаціонар отримали один або більше курсів хіміопрофілактики ізоніазидом або ізоніазидом та етамбутолом без достатнього ефекту. Ефективність хіміопрофілактики дітей основної і контрольних груп, яка вивчалась за пробою Манту з 2 ТО ППД-Л, показана в табл. 3. Із табл. 3 видно, що у всіх дітей основної і контрольних гр уп перед початком хіміопрофілактики була виражена та гіперергічна чутливість шкіри до туберкуліну. Після проведеного курсу хіміопрофілактики у більшості дітей (у 13 із 17 - 76,47%) основної групи наступило суттєве зниження туберкулінової алергії, причому у 5 (29,41%) дітей реакції стали негативними та сумнівними. В контрольних групах також спостерігалось зниження туберкулінової алергії, однак ні в жодному випадку не відбулося зниження чутливості шкіри до туберкуліну на рівень негативних і сумнівних реакцій, а в 6 (31,68%) дітей І контрольної групи та в 6 (33,33%) дітей II контрольної групи - туберкулінові проби залишилися гіперергічними. Аналіз ефективності хіміопрофілактики туберкульозу у дітей обох груп, яка вивчалась за величиною середніх розмірів інфільтратів проби Манту з 2 ТО ППД-Л, показаний в табл. 4. Аналіз середніх розмірів інфільтратів проби Манту з 2 ТО ППД-Л у дітей основної та контрольних груп (див. табл. 4) показав відсутність статистично достовірної різниці між їх розмірами при вступі в стаціонар (Р>0,5). Після проведеної хіміопрофілактики відмічено зменшення розмірів інфільтратів у дітей всі х груп, але в основній групі, у порівнянні з контролем, це зниження було більш вираженим (Р0,05. У цих осіб не змінилась також вираженість клітинних туберкулінових реакцій (РБТЛ з ППД). В групі дітей, яким хіміопрофілактика проводилась на фоні підшкірного введення туберкуліну (основна група), зрушення з боку імунокомпетентних клітин були більш виражені. У них при повторному імунологічному дослідженні спостерігалась нормалізація кількості та субпопуляційного складу Т-лімфоцитів за рахунок підвищення кількості активних (Еа-РУК) і теофілінрезистентних Т-клітин: до хіміопрофілактики відповідно - (18,6±1,9)%, (15,4±1,3)%, P