2-[[1-[4-(4-фторфенокси)бутил]-4-піперидиніл]метиламіно]бензотіазололи, призначені для використання в медицині як антиаритмічні засоби ііі класу, спосіб їх одержання і антиаритмічна композиція

1 2-[[1 -[4-(4-фторфенокси)бутил]-4-пиперидинил] метиламино]бензотиазололы, предназначенные для использования в медицине в качестве антиаритмических средств III класса, формулы (I) R" где один из заместителей R1 и R2 представляет собой гидроксигруппу, тогда как другой обозначает водород, а также его фармацевтически приемлемые соли 2 Соединение по п 1, которое представляет собой 2-[[1-[4-(4-фторфенокси)бутил]-4-пиперидинил]метиламино]-5-бензотиазолол или его фармацевтически приемлемую соль 3 Соединение по п 1, которое представляет собой 2-[[1-[4-(4-фторфенокси)бутил]-4-пиперидинил]метиламино]-6-бензотиазолол или его фармацевтически приемлемую соль 4 Соединение по п 1, которое представляет собой 2-[[1-[4-(4-фторфенокси)бутил]-4-пиперидинил]метиламино]-6-бензотиазолол(2)-2-бутендиоат (1 1) 5 Антиаритмическая композиция III класса, включающая фармацевтически приемлемый наполнитель и активный ингредиент, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) ет водород, а также его фармацевтически приемлемые соли 6 Композиция по п 5, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит терапевтически эффективное количество соединения, которое представляет собой 2-[[1-[4-(4фторфенокси)бутил]-4-пиперидинил]метиламино]5-бензотиазолол или его фармацевтически приемлемую соль 7 Композиция по п 5, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит терапевтически эффективное количество соединения, которое представляет собой 2-[[1-(4-(4фторфенокси)бутил]-4-пиперидинил]метиламино]6-бензотиазолол или его фармацевтически приемлемую соль 8 Композиция по п 5, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит терапевтически эффективное количество соединения, которое представляет собой 2-[[1-[4-(4фторфенокси)бутил]-4-пиперидинил]метиламино]6-бензотиазолол(г)-2-бутендиоат (1 1) 9 Способ получения соединения формулы (I) (О CHj 0{СЩі К ) \ N (і) / отличающийся тем, что осуществляют N-алкилирование промежуточного соединения формулы (II), в том случае, когда один из двух заместителей R1 и R2 представляет собой гидроксигруппу, а другой - водород, с применением реагента формулы (III), в которой W обозначает отщепляемую реакционную группу -W + ОД ) N a1 где один из заместителей R1 и R2 представляет собой гидроксигруппу, тогда как другой обознача Зоя о а также при необходимости, превращение соединения формулы (І) в терапевтически активную нетоксичную соль или, наоборот, превращение упомянутого соединения в виде соли в свободное основание путем обработки щелочью го 41936 Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии В частности, настоящее изобретение относится к новым соединениям, а именно к 2-[[1-[4-(4-фторфенокси) бутил ] 4-пиперидинил] метиламино]-6-бензотиазололу и 5- бензотиазололу, к их фармацевтически приемлемым солям, а также к использованию их в качестве антиаритмических средств III класса Внезапная остановка сердца является главной причиной смерти в промышленно развитых странах Запада В большинстве случаев внезапная смерть вызывается аритмией, при этом чаще всего желудочковой аритмией (Основной причиной аритмий является артериосклеротическое изменение коронарной артерии, которое сужает или закупоривает артерию, что, в свою очередь, вызывает ишемию сердца и инфаркт) Профилактика или лечение аритмий могли бы привести к спасению жизней многих людей, которые ежедневно подвергаются воздействию аритмий Аритмии представляют собой нарушения скорости, регулярности, а также места возникновения сердечного импульса, кроме того, это могут быть патологические изменения проводимости сердечной ткани, которые вносят изменения в нормальную последовательность процессов активации предсердий и желудочков Аритмии можно грубо разделить натри разных типа в зависимости от интенсивности аритмии Слабая форма аритмии представляет собой экстрасистолу, которая является лишь незначительным отклонением от нормального сердечного ритма Более выраженная форма аритмии включает тахикардию, от непродолжительной до относительно продолжительной, характерной чертой которой является значительное учащение частоты сокращений сердечной мышцы Во время такой тахикардии сердце сокращается координированно, однако, чрезмерная частота сердечных сокращений препятствует эффективному наполнению предсердий и/или желудочков В связи с этим, количество крови, циркулирующей в организме, серьезно снижается это приводит к развитию угрожающей для жизни ситуации Наиболее выраженная и, безусловно, самая опасная форма аритмии представляет собой фибрилляцию или трепетание, особенно в случае трепетания желудочков, что характеризуется фибриллярным сокращением сердечной мышцы в связи с часто повторяющимся возбуждением сердечных волокон Фибрилляция или трепетание препятствует координированному сокращению сердца и может привести, в случае отсутствия неотложной медицинской помощи, к летальным последствиям Аритмии могут возникать в результате аномалий либо в процессе генерации импульса, либо в процессе проводимости импульса через сердечную ткань Большая часть из существующих к настоящему времени антиаритмических средств оказывают воздействие на изменения в генерации импульса Однако, в случае аритмий, связанных с нарушением проводимости импульса, часто называемых циркулярной аритмией, все еще требует разработки адекватного метода лечения (The New England Journal of Medicm, 1991, 324 (12), 781-788) Хотя лекарственная терапия сердечных аритмий основана на комплексном подходе, учитывающем различные группы факторов, в основном, считается, что для случаев профилактики или лечения указанных выше циркулярных аритмий могут быть приемлемы те антиаритмические средства, которые увеличивают рефрактерный период Такие антиаритмические средства, которые обладают способностью увеличивать рефрактерный период, относятся, по классификации Ваугана-Вильямса к III классу антиаритмических средств (J Clin Pharmacology 1984, 24, 129-147) Патенте США № 4861785 описываются соединения с антигипоксическими свойствами, которые полезны в случае применения их при таких заболеваниях, как шок, остановка сердца и большая потеря крови Среди этих соединений выделяется г\1-[[1-[4-(4-фторфенокси)бутил]-4-пиперидинил]-І\І-метил]-2-бензотиазоламин Серия исследований, проведенных с этим соединением, показали его способность защищать сердечную ткань от ишемии, поражения, возникающего в результате проведения повторной перфузии, от интоксикации сердечными гликозидами и передозировок Са2а+, связанных с аритмиями, которые вызваны аномалиями в генерации импульса (Cardiovascular Research, 1993, 27, 349-357) Задача, решаемая настоящим изобретением состоит в увеличении рефрактерного периода сердечных клеток Согласно изобретению указанная задача решается благодаря новому соединению, а именно 2-[[1-[4-(4-фторфенокси) бутил]-4-пиперидинил] метиламино]-2-бензотиазололам, предназначенным для использования в медицине в качестве антиаритмических средств III класса, формулы (I) CHj \ .0)