Дигідропіридини, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція для зниження кров’яного тиску та спосіб зниження кров’яного тиску у ссавців

1 Дигидропиридины общей формулы дикарбоксилатом, 4) (43)-бутироксиметилметил-4-(2',3'дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилатом, 5) (4R)-6yTHpoKCHMeTHnMeTHn-4-(2',3' дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилатом, 6) изобутироксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилатом 3 Способ получения соединения общей формулы (І) по п 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (I!) О (І) Н3С где Ri и F 2 независимо выбирают из группы, со? стоящей из водорода, хлора, брома, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила, R3 и R4 независимо выбирают из нормальных или разветвленных d Сб-алкильных групп, включая все оптические изомеры, при условии, что если R3 является метилом и R4 является трет-бутилом, то R1/R2 не могут быть водород/водород, водород/2'-трифторметил, 2'-хлор/3'-хлор, и если R3 является метилом и R1/R2 является водород/З'-нитрогруппа, то R4 не может быть метилом, этилом, пропилом, изопропилом, трет-бутилом 2 Соединение по п 1, являющееся 1) ацетоксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилатом, 2) пропионоксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилатом, 3) бутироксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5 алкилируют соединением общей формулы R4COOCH2X, где в формулах R1-R4 имеют значения, указанные в п 1, и Х- отщепляемая группа, в присутствии основания, после чего полученное соединение, в случае необходимости, превращают в оптический изомер 4 Способ по п 3, отличающийся тем, что получают соединения по п 2 5 Фармацевтическая композиция для снижения кровяного давления, содержащая в качестве активного компонента соединение по п 1 или 2 6 Фармацевтическая композиция по п 5 в разовой лекарственной форме 7 Фармацевтическая композиция по п 5 или 6, содержащая активный компонент с фармацевтически приемлемым носителем 8 Соединение по любому из пп 1-2, снижающее кровяное давление 9 Способ снижения кровяного давления у млекопитающих, включая человека, заключающийся во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп 1-2 ю ю 45959 Настоящее изобретение относится к новым сильнодействующим антагонистам кальция дигидропиридинового типа с очень кратковременным действием и высокой васкулярной селективностью Соединения изобретения очень эффективны при снижении кровяного давления и благодаря их очень короткой продолжительности действия очень эффективны для регулируемого контроля кровяного давления после внутривенного введения Настоящее изобретение относится также к способам получения этих соединений, а также пригодным фармацевтическим композициям для их введения Кроме того, изобретение относится к применению соединений изобретения для консервативного лечения Регулируемый контроль кровяного давления имеет большое значение во многих острых клинических ситуациях, например у большинства пациентов, подвергаемых операции на сердце, церебральной хирургической операции, хирургической ортопедии или микрохирургии В таких условиях часто важно быстро и безопасно снизить кровяное давление до заданного уровня, поддерживать его в течение заданного времени и затем быстро снова его нормализовать Хотя некоторые лекарственные средства в настоящее время применяют в клинике для таких целей, ни одно из них на самом деле недостаточно для эффективного регулирования кровяного давления Лекарственными средствами, наиболее часто применяемыми при таких показаниях, являются нитропруссит натрия, нитроглицерин и никардипин Нитропруссит натрия является давно известным, сильнодействующим и очень кратковременно действующим соединением, которое в большинстве стран является единственным доступным лекарственным средством с пригодными показателями действия, т е он в основном вызывает артериальную дилатацию Однако, несколько серьезных побочных действий ограничивают его пригодность Основным неблагоприятным аспектом его применения является риск цианидной интоксикации Вторым неблагоприятным аспектом является его действие на региональный кровоток сердечной мышцы у пациентов с заболеванием венечной артерии Нитроглицерин является средством очень кратковременного действия, но имеет слишком низкую активность, чтобы быть действительно эффективным, при применении его в больших дозах происходит также нежелательное снижение минутного сердечного выброса Никардипин, который является антагонистом кальция дигидропиридинового типа, обладает высокой васкулярной селективностью и высокой активностью, но продолжительность действия его слишком длинная, как обычно бывает в случае этого класса соединений Таким образом, в настоящее время существует несомненная медицинская необходимость в новых, регулируемых гипотензивных лекарствен ных средствах кратковременного действия для внутривенного введения Соединения настоящего изобретения пригодны для этой цели Гипотензивные антагонисты кальция дигидропиридонового типа являются теперь хорошо известными средствами для профилактики и лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний (Opic L H/Clinical use of Calcium channel antogomst Drugs Kluwer Academic Pub 1 1990 ISBN 0-79230872-7) Основным стимулом их разработки являлась идентификация безопасных, высокоактивных лекарственных средств с большой продолжительностью действия Однако, не было никаких достижений в направлении разработки дигидропиридинов кратковременного действия Несколько соединений, подобные типу соединений настоящего изобретения, были ранее описаны (ЕР О 474 129 А2 Tetrahedron letters 32 5805-8, (1991), Tetrahedron letters 33,7157-60, (1992)) Описаны следующие соединения метилпивалоксиметил-1,4-дигидро-2,6диметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-3,5пиридиндикарбоксилат, метилпивалоксиметил-1,4-дигидро-2,6диметил-4-(2'-трифтор-метилфенил)-3,5пиридиндикарбоксилат, метилпивалоксиметил-1,4-дигидро-2,6диметил-4-фенил-3,5-пиридиндикарбоксилат, метилпивалоксиметил-1,4-дигидро-2,6диметил-4-(3'-нитрофенил)-3,5пиридиндикарбоксилат, метилизобутироксиметил-1,4-дигидро-2,6диметил-4-(3'-нитрофенил)-3,5пиридиндикарбоксилат, метилбутироксиметил-1,4-дигидро-2,6диметил-4-(3'-нитрофенил)-3,5пиридиндикарбоксилат, метилпропионоксиметил-1,4-дигидро-2,6диметил-4-(3'-нитрофенил)-3,5пиридиндикарбоксилат, метилацетилоксиметил-1,4-дигидро-2,6диметил-4-(3'-нитрофенил)-3,5пиридиндикарбоксилат Эти соединения получали для облегчения синтеза чистых энантиомеров обычных дигидропиридинов долговременного действия и не было описано их медицинское применение Для применения в качестве антагонистов кальция кратковременного действия при лечении пациентов с критическими сердечнососудистыми заболеваниями описаны производные 1,5бензотиазепина (ЕР О 416 479 AI) В настоящее время найдено, что 1,4дигидропиридины общей формулы 1 45959 6 получить как описано в известной области Способ А Соединения настоящего изобретения можно получить из соответствующей, пригодно замещенной 1,4-дигидропиридинмонокарбоновой кислоты (II) стандартным алкилированием ацилоксихлорметанами в присутствии основания, как показано ниже где Ri и F 2 независимо выбирают из группы, со? стоящей из водорода, хлора, брома, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила и R3 и R4 независимо выбирают из нормальных или разветвленных алкильных групп (1-5 атомов углерода), включая все оптические изомеры, при условии, что, если R3 является метилом и R4 является трет-бутилом, то R1/R2 не могут быть водород/водород, водород/2' -трифторметил, 2'-хлор/3'-хлор, и, если R3 является метилом и R1/R2 является водород/3' нитрогруппа, то R4 не является метилом, этилом, пропилом, изопропилом, трет-бутилом, эффективны в качестве сильнодействующих и вазоселективных гипотензивных средств очень кратковременного действия, пригодных для внутривенного введения Предпочтительными соединениями изобретения являются 1) Ацетоксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилат, 2) Пропионоксиметилметил-4-(2',3'дихлорфенил)-2,6-диметил-1, 4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилат, 3) Бутироксиметилметил-4-(2',3'дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилат, 4) (4) -Бутироксиметилметил-4-(2',3'дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилат, 5) (4Р)-Бутироксиметил-4-(2',3'-дихлорфенил)2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилат, 6) изоБутироксиметилметил-4-(2',3'дихлорфенил)-2,б-диметил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилат Особенно предпочтительными соединениями изобретения являются 1) Бутироксиметилметил-4-(2',3'дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилат, 2) (4)-Бутироксиметилметил-4-(2',3'дихлорфенил)-2,6-диме-тил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилат, 3) (4Р)-Бутироксиметилметил-4-(2',3'дихлорфенил)-2,6-ди-метил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилат Способ получения Соединения изобретения можно получить как описано ниже Однако, изобретение не ограничивается этими способами, соединения можно также где R1-R4 имеют те же значения, как описанные выше, и основание является, например, гидридом натрия, бикарбонатом натрия, триэтиламином, и X обычная отщепляемая группа, например, атом галогена, тозилатная или мезилатная группа В качестве растворителя можно применять полярный апротонный растворитель, например диметилформамид Способ В Соединения настоящего изобретения (I) можно получить конденсацией пригодного бензилиденового соединения (III) с аминокротонатом (ІУ), как показано ниже O H.N C R СН где R1-R4 имеют указанные выше значения Способ С Соединения настоящего изобретения (I) можно получить путем конденсации пригодного бензилиденового соединения (V) с аминокротонатом (VI), как показано ниже 45959 к н см где R1-R4 имеют указанные выше значения Способ D Соединения настоящего изобретения (I) можно получить реакцией пригодного бензальдегида (VIII) с пригодным ацетоацетатом (VII) и аминокротонатом (VI), как показано ниже где R1-R4 имеют указанные выше значения Метод Е Соединения настоящего изобретения (I) можно получить реакцией пригодного бензальдегида (VIII) с подходящим ацетоацетатом (IX) и аминокротонатом (IV), как показано ниже где R1-R4 имеют указанные выше значения Способ F Соединения настоящего изобретения (I) можно получить реакцией подходящего бензилиденового соединения (III) с пригодным ацетоацетатом (VII) в присутствии аммиака, как показано ниже где R1-R4 имеют указанные выше значения Способ G Соединения настоящего изобретения (I) можно получить реакцией подходящего бензилиденового соединения (V) с пригодным ацетоацетатом (IX) в присутствии аммиака, как показано ниже где R1-R4 имеют указанные выше значения Способ Н Соединения настоящего изобретения (I) можно получить реакцией подходящих ацетоацетатов (VII) и (IX) с пригодным бензальдегидом (VIII) в присутствии аммиака, как показано ниже где R1-R4 имеют указанные выше значения В каждом из способов А-Н полученное соединение можно превратить в оптический изомер Фармацевтические композиции Соединение формулы (I) будет вводиться инъекцией Лекарственная форма может быть - жидким раствором, готовым для применения или предназначенным для разбавления, - лиофилизованным или наполненным порошком до добавления пригодного наполнителя для 45959 10 восстановления (воссоздания) Полученные таким образом "времена возвращения к норме", которые являются критерием длиРаствор может содержать сорастворители, тельности действия, приводятся в таблице 1 Акповерхностно-аісгивньїе вещества и/или комплективность лекарственного средства измеряли на сообразующие агенты для повышения растворигипертензивных крысах по количеству (нмоль/кг), мости вещества (I) требуемому для ступенчатого снижения артериРаствор может содержать также другие комального давления на 30% в течение 15мин поненты для установления рН, тоничности и т д , его можно обычным образом выпускать в различ•а ных унифицированных дозах Фармакологические свойства Соединения изобретения (I) обладают кратковременным сильным гипотензивным действием Соединения оценивали после внутривенной инфузии самопроизвольно гипертензивным крысам (SHR) Продолжительность действия определяли путем ступенчатого повышения скорости инфузии в течение 15мин до снижения среднего артериального кровяного давления до 30% контрольного уровня После окончания инфузии определяли время, требуемое для нормализации кровяного давления (от 70% до 90% контрольного уровня) Таблица 1 R Метил Этил (R, S) -пропил (R)-пропил (S) -пропил изопропил Нитропруссид натрия Никардипин Фелодипин 'Время возвращения к норме" (мин) 3,3 3,4 2,3 2,6 2,8 2,5 0,8 35,5 30,2 Ожидается, что терапевтические дозы для человека будут находиться в диапазоне от 0,01 до 100м г/час Выводы Данные испытания в соответствии с изобретением показывают, что эти соединения обладают гипотензивной активностью очень небольшой продолжительности со "временем возвращения к норме", подобным времени нитропруссита натрия, который является чаще всего применяемым в настоящее время лекарственным средством для лечения до- и послеоперационной гипертензии Настоящее изобретение относится к лекарственным средствам, классифицированным как антагонисты кальция, и как таковые они вряд ли генерируют токсичные метаболиты в процессе долговременной инфузии, что имеет место в случае нитропруссита натрия и что ограничивает применение последнего лекарственного средства Настоящее изобретение можно, следовательно, рассматривать как более безопасное и более пригодное для лечения до- и послеоперационного кровяного давления, чем существующая терапия Примеры Настоящее изобретение подробно иллюстрируется следующими примерами, которые не должны истолковываться так, чтобы ограничивать его Активность (нмоль/кг) 285 173 47 76 240 26 26 Пример 1 Ацетоксиметилметил-4-(2'3дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилат В перемешиваемую смесь 1,4-дигидро-2,6диметил-4-(2',3'-дихлорфенил) -5-карбоксиметил3-пиридинкарбоновой кислоты (0,Зг, 0,83ммоля) и бикарбоната натрия (0,14г, 1,69ммоля) в ДМФ (15мл) в атмосфере азота добавляли хлорметилацетат (0,137г, 1,26ммоля) Реакционную смесь нагревали при 80° С в течение 18 час Из смеси выпаривали растворитель и добавляли воду Смесь экстрагировали дихлорметаном, экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали Полученное масло очищали флашхроматографией силикагель, градиент дихлорметан-дихлорметан/метанол (9 1), получая бесцветные кристаллы (0,17г, 48%), т пл 144,5-147,6°С 1 Н ЯМР-спектр (CDCI3) 7,30-7,04 fAr, ЗН), 5,97 (с, 1Н), 5,73 (д,І = 5,6Гц, 1Н), 5,69 (д,І = 5,5Гц, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 3,60 (с, ЗН) , 2,32 (с, 2Н) , 2,30 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН) , 13С ЯМР-спектр (CDCI3) 169,64, 167,63, 165,81, 147,46, 146,77, 143,85, 132,86, 131,15 129,83, 128,31, 126,98, 103,97, 101,89, 78,73, 50,93, 38,45, 20,80, 19,86, 19,26 Пример 2 Пропионоксиметилметил-4-(2',3'дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилат В перемешиваемую смесь 1,4-дигидро-2,6 11 45959 12 диметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)-5-карбоксиметил стого эфира получали бесцветные кристаллы 3-пиридинкарбоновой кислоты (5г, 14ммолей) и (2,62г, 70%), т п л 128-129°С Данные спектров гидрида натрия (0,6г, 14ммоля) в ДМФ (25мл) в ЯМР были идентичны данным рацемата, привеатмосфере азота добавляли хлорметилпропионат Г 120 (1,71г, 14ммолей) Реакционную смесь нагревали денным в примере 3 [ajrj = 17,5° (1% в метанопри 80°С в течение 18час Из смеси выпаривали ле) растворитель и добавляли воду Смесь экстрагировали дихлорметаном, экстракт сушили над Пример 5 (4Р)-Бутироксиметилметил-4-(2' ,3'сульфатом натрия и концентрировали Получендихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридинные желтые кристаллы очищали флаш3,5-дикарбоксилат хроматографией силикагель, градиент дихлормеВ перемешиваемую смесь (4,5)-1,4-дигидротан-дихлорметан/ метанол (9 1), получая бледно2,6-диметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)-5желтые кристаллы (2,21г, 36%), т пл 123,8карбоксиметил 3-пиридинкарбоновой кислоты 1 125,5°С Н ЯМР-спектр (CDCI3) 7,30-7,03 (Аг, (2,0г, 5,61 ммоля) и бикарбоната натрия (0,96г, ЗН), 5,97 (с, 1Н), 5,75 (д, I = 5,5Гц, 1Н), 5,72 (д, I = 11,4 ммоля) в ДМФ (100мл) в атсофере азота до5,5Гц, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 3,60 (с, ЗН), 2,34-2,25 (м, бавляли хлорметилбутират (1,16г, 8,5ммоля) Ре13 8Н), 1,09 (т,І = 7,5Гц, ЗН) С ЯМР-спектр (CDCI3) акционную смесь нагревали при 80°С в течение 23 173,11, 167,65, 165,83, 147,47, 146,70, 143,87, час Реакционную смесь фильтровали и затем 132,86, 131,14, 129,83, 128,30, 126,96, 103,95, выпаривали из нее растворитель Неочищенный 101,94, 78,70, 50,92, 38,45, 27,25, 19,86, 19,25, остаток растворяли в дихлорметане и промывали 8,61 раствором бикарбоната натрия Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и выпариваПример 3 Бутироксиметилметил-4-(2'3'ли Перекристаллизацией сначала из смеси 45% дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридинэтилацетата в изооктане и затем из диизопропи3,5-дикарбоксилат лового эфира получали бесцветные кристаллы В перемешиваемую смесь 1,4-дигидро-2,6(1,08г, 42%), т п л 128-129°С Данные спектров диметил-4- (2',3'-дихлорфенил)-5-карбоксиметил ЯМР были идентичны данным рацемата, приве3-пиридинкарбоновой кислоты (2,62г, 7,35ммоля) Г 120 и бикарбоната натрия (1,26г, 15ммоля) в ДМФ денным в примере 3 [ajrj = -21,5° (1% в мета(130мл) в атмосфере азота добавляли хлорметилбутират (1,53г, 11,21 ммоля) Реакционную ноле) смесь нагревали при 80°С в течение 24час РеакПример 6 Изобутироксиметилметил-4-(2',3'ционную смесь фильтровали и затем выпаривали дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридиниз нее растворитель Неочищенный остаток хро3,5-дикарбоксилат матографировали на силикагеле с применением В перемешиваемую смесь 1,4-дигидро-2,645% этилацетата в изооктане Перекристаллизадиметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-5-карбоксиметил 3цией из диизопропилового простого эфира полупиридинкарбоновой кислоты (5,11 г, 14ммоля) и чали бесцветные кристаллы (2,20г, 66%), т пл бикарбоната натрия (2,39г, 28ммоля) в ДМФ 1 136,2-138,5°С Н ЯМР-спектр (CDCI3) 7,30-7,03 (250мл) в атмосфере азота добавляли хлормети(м, ЗН) , 5,89 (с, 1Н) , 5,74 (д,І = 5,5Гц, 1Н), 5,70 (д, лизобутират (2,93г, 21ммоль) Реакционную смесь I =5,5Гц, 1Н) , 5,46 (с, 1Н) , 3,60 (с, ЗН) , 2,33 (м, нагревали при 80°С в течение 18 час Из реакци8Н) , 1,65-1,55 (м, 2Н) , 0,90 (т,І =7,4Гц, ЗН) 13С онной смеси выпаривали растворитель НеочиЯМР-спектр (С С13) 172,25, 176,61, 101,99, 78,63, щенный остаток растворяли в дихлорметане и 50,92, 38,49, 35,79, 19,91, 19,30, 18,01, 13,50 промывали раствором бикарбоната натрия Органический слой сушили и выпаривали Остаток Пример 4 (4S) -Бутироксиметилметил-4- (2', хроматографировали на силикагеле с применениЗ'-дихлорфенил) -2,6-диметил-1,4ем градиентного элюирования (от дихлорметана дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат до 25% этилацетата в дихлорметане) ПерекриВ перемешиваемую смесь (4R) -1,4-дигидросталлизацией из диизопропилового эфира полу2,6-диметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)-5чали бесцветные кристаллы (3,35г, 52%), т пл карбоксиметил 3-пиридинкарбоновой кислоты 145°С 1Н ЯМР-спектр (CDCI3) 7,30-7,04 (м, ЗН), (2,93г, 8,23ммоля) и бикарбоната натрия) 1,38г, 5,73 (д, I = 5,5Гц, 1Н), 5,71 (д,І = 5,5Гц, 1Н) , 5,68 16,5ммоля) в ДМФ (130мл) в атмосфере азота (с, 1Н) , 5,47 (с, 1Н), 3,60 (с, ЗН) , 2,49 (м, 1Н) , 2,33 добавляли хлорметилбутират (1,72г, 12,6ммоля) (с, ЗН) , 2,31 (с, ЗН) , 1,10 (м, 6Н) 13С ЯМР-спектр Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение (CDCI3) 175,66, 167,62, 165,77, 147,44, 146,47, 17час Реакционную смесь фильтровали и затем 143,78, 132,97, 131,24, 129,81, 128,33, 126,93, выпаривали из нее растворитель Неочищенный 103,99, 102,06, 78,89, 50,86, 38,63, 33,69, 19,83, остаток хроматографировали на силикагеле с 19,22, 18,55 применением 5% этилацетата в дихлорметане Перекристаллизацией из диизопропилового про 13 45959 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 14