Бензофурани, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання

1 Бензофураны формулы (I) Т DE, 3 R обозначает NH2, 1-пиперазинил или 4-R пиперазинил, R2 обозначает Н, CI, Вг, ОН или ОА, R3 обозначает бензил или саму по себе известную, защитную для аминной функции группу, X обозначает CN, COOH, COOA, COOPh, COOCH2Ph, COOPy, CONR4R5 ИЛИ СО-Гет, R4 и R5 каждый независимо друг от друга, обозначают Н, А или бензил, А обозначает алкил с 1-4 С-атомами, Рп обозначает фенил, Гет обозначает имидазол-1-ил, триазол-1-ил или тетразол-1-ил, и Ру обозначает пиридил, а также их соли 2 Бензофураны формулы (І) по п 1, представляющие собой а) Этиловый эфир 5-аминобензофуран-2карбоновой кислоты и его соли, б) 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоновая кислота и ее соли, в) этиловый эфир 5-(1-пиперазинил)бензофуран2-карбоновой кислоты и его соли, г) этиловый эфир 5-(4-трет-бутилоксикарбонил-1пиперазинил)бензофуран-2-карбоновой кислоты, д) 5-(4-трет-бутилоксикарбонил-1 пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид, е) 5-(1 -пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид 3 Способ получения бензофуранов формулы (I) по п 1, а также их солей, отличающийся тем, что соединение, которое соответствует формуле (I), где R1 обозначает нитрогруппу, обычным образом восстанавливают, или соединение, которое соответствует формуле (I), где R1 обозначает ІЧНг-группу, вводят во взаимодействие с соединением формулы (II) R6N(CH2CH2X1)2 (II), в которой R6 обозначает Н или бензил и X1 обозначает CI, Br, J, ОН или реакционноспособную, функционально измененную ОН-группу, или соединение, которое соответствует формуле (I), где R1 обозначает 1-пиперазинильный остаток, путем введения само по себе известной защитной для аминной функции группы превращают в соединение формулы (І), в которой R1 обозначает 4R3-nnnepa3HHHnbHbm остаток, где R3 имеет указанное значение, или соединение, которое соответствует формуле (I), где X обозначает СООА-группу, где А имеет указанное значение, превращают в другое соединение Формулы (І), в которой X обозначает CONR R , где R4 и R5 имеют указанные значения, или соединение, которое соответствует формуле (I), где X обозначает СООН-группу, превращают в другое соединение формулы (І), в которой X обозначает СО-Гет, где Гет имеет указанное значение, или соединение, которое соответствует формуле (I), где R1 обозначает 4-R3—пиперазинильную группу, в которой R3 имеет указанное значение, путем отщепления защитной группы превращают в соединение формулы (І), в которой R1 обозначает 1пиперазинил, и/или основание формулы (I) путем обработки кислотой превращают в одну из его солей 4 Соединения формулы 1 по пункту 1 в качестве промежуточных продуктов для синтеза лекарственных средств 5 Способ получения фармацевтических компози О 00 ю о> ю ций, отличающийся тем, что эффективное количество соединения формулы (I) по п 1 и/или одной из его физиологически приемлемых солей вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким или полужидким носителем или вспомогательным веществом доводят до пригодной дозировочной 45958 формы 6 Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит по меньшей мере одно соединение формулы (І) по п 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей в эффективном количестве Изобретение относится к бензофуранам формулы (1) Т 3 R обозначает Nbb, 1-пиперазинил или 4-R пиперазинил, R2 обозначает Н, CI, Вг, ОН или ОА, R3 обозначает бензил или само по себе известную защитную для аминной функции группу, X обозначает CN СООН, СООА, СООРп, СОOCH2Ph, COOPy, CONR4 R5 или СО-Гет, R4 и R5 каждый независимо друг от друга, обозначают Н, А или бензил, А обозначает алкил с 1-4 С-атомами, Рп обозначает фенил, Гет обозначает имидазол-1-ил, триазол-1-ил или тетразол-1-ил, и Ру обозначает пиридил, а также к их солям Подобные соединения известны из патента ФРГ 43 33 254 В основу изобретения положена задача получения новых соединений, которые в частности можно применять в качестве промежуточных продуктов при синтезе лекарственных средств, однако также они могут найти применение непосредственно для приготовления лекарственных средств Найдено, что соединения формулы (I) и их соли представляют собой важные промежуточные продукты для приготовления лекарственных средств и одновременно обладают фармакологическими свойствами Так, они обладают, например, воздействиями на центральную нервную систему Предметом изобретения являются производные бензофурана формулы (1) и их соли Выше- и нижеуказанные, остатки R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, X1, А, Рп, Гет и Ру имеют указанные для формул (I) - (VI) значения, если не указано ничего другого В вышеуказанных формулах, А содержит 1 - 4, предпочтительно 1,2 или 3 С-атома Предпочтительно А обозначает метил или этил, далее, пропил, изопропил, далее также бутил, изобутил, втор- бутил или трет -бутил Остаток Рп обозначает фенил Остаток Гет обозначает замещенный в положении 1 имидазол, триазол или тетразол Остаток Ру предпочтительно обозначает пиридин-2-ильный остаток, далее, также пиридин-4 ильныи остаток Остаток X обозначает CN, СООН, СООА, СООРп, COOCH2Ph, COOPy, CONR4 R5 или СО-Гет Остаток R1 обозначает NH2, 1 -пиперазинил или замещенный в положении 4 с помощью радикала R31-пиперазинильный остаток Остаток R2 обозначает Н, CI, Вг, ОН или ОА Остаток R3 обозначает бензил, предпочтительно, однако, само по себе известную, защитную для аминной функции группу Выражение "защитная для аминной функции группа" общеизвестно и относится к группам, которые пригодны для защиты (блокирования) амино-группы от химических взаимодействий, которые, однако, легко удаляются, после того, как в других местах молекулы прошла желательная химическая реакция Типичными для таких групп являются в частности незамещенные ацильные, арильные, аралкоксиметильные или аралкильные группы Так как защитные для аминной функции группы после желательной реакции (или последовательности реакций) удаляют, их род и величина, впрочем, не критические, однако, предпочтительны группы с 120, в частности с 1-8 С-атомами Выражение "ациальная группа" в связи с настоящим способом и имеющимися соединениями нужно понимать в самом широком смысле Оно охватывает производимые от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфокислот ацильные группы, а также в частности алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные или прежде всего аралкоксикарбонильные группы Примерами такого рода ацильных групп являются алканоил, как ацетил, пропионил, бутирил, аралканоил, как фенилацетил, ароил, как бензоил или толуил, арилоксиалканоил, как феноксиацетил, ал кокси карбон ил, как метоксикарбонил, этоксикарбонид, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС (трет -бутоксикарбонил), 2-иод-этоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, как CBZ (карбобензоксикарбонил, также называемый "Z"), 4-метоксибензилоксикарбонил, РМОС (9флуоренилметоксикарбонил), арилсульфонил, как Mtr (4-метокси-2,3,6-триметилфенил-сульфонил) Предпочтительными защитными для аминной функции группами являются ВОС и Mtr, далее, CBZ или РМОС Соединения формулы (I) могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут существовать в различных стереоизомерных формах Формула (I) охватывает все эти формы Предметом изобретения, далее, является способ получения бензофурановой формулы (I), a также их солей, отличающийся тем, что соедине 45958 ниє, которое соответствует формуле (I), где R1 обозначает нитрогруппу, само по себе обычным образом восстанавливают, или соединение, которое соответствует формуле (I), где R1 обозначает ЫНг-группу, вводят во взаимодействие с соединением формулы (II) R6N(CH2CH2X1)2 (II), где R6 обозначает Н или бензил и X1 обозначает Cl, Br, J, ОН или реакционноспособную, функционально измененную ОН-группу, или соединение, которое соответствует формуле (I), где R1 обозначает 1-пиперазинильный остаток, путем введения само по себе известной защитной для аминной функции группы превращают в другое соединение формулы (І), в которой R1 обозначает 4-R3 - пипераэинильный остаток, где R3 имеет указанное значение, или соединение, которое соответствует формуле (I), где X обозначает СООА-группу, в которой А в свою очередь имеет указанное значение, превращают в другое соединение формулы (І), в которой X обозначает COHR4R5, где R4 и R5 имеют указанные значения, или соединение, которое соответствует формуле (I), где X обозначает СООН-группу, превращают в другое соединение формулы (І), в которой X обозначает СО- Гет, где Гет имеет указанное значение, или соединение, которое соответствует формуле (I), где R1 обозначает 4^ 3 -пиперазинильную группу, в которой R3 имеет указанное значение, путем отщепления защитной группы превращают в соединение формулы (І), в которой R1 обозначает 1пиперазинил, и/или основание формулы (I) путем обработки с помощью кислоты превращают в одну из его солей Соединения формулы (I) и также исходные вещества для их получения, впрочем, получают само по себе известными способами, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейл, Методы органической химии, изд Georg-Thieme, Штутгарт), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных превращений (взаимодействий) При этом также можно использовать сами по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты Исходные вещества, если желательно, также можно получать in situ, так что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимодействие далее для получения соединений формулы (I) В соединениях формулы (II) остаток X1 обозначает предпочтительно CI или Вг, однако, он может обозначать также J, ОН или реакционноспособную измененную ОН-группу, как алкилсульфонилокси-группа с 1-6 С-атомами (предпочтительно метилсульфонилокси-группа) или арилсульфонилокси-группа с 6-10 С-атомами (предпочтительно фенильная, птолилсульфонилокси-, 1или 2нафталинсульфонилокси-группа) В соединениях формулы (II) остаток R6 обозначает Н или бензил Соединения формулы (II) отчасти известны, неизвестные соединения можно легко получать аналогично известным соединени ям Взаимодействие соединений формулы (II) с соединениями формулы (І), в которых R1 обозначает NH2, протекает по способам, которые известны из литературы для алкилирования аминов Можно сплавлять компоненты друг с другом в отсутствие растворителя, в случае необходимости в закрытой трубке или в автоклаве Однако, также можно соединения вводить во взаимодействие в присутствии инертного растворителя В качестве инертных растворителей пригодны, например, углеводороды, как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол, хлорированные углеводороды, кактрихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорэтан, спирты, как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет -бутанол, простые эфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран ЛТФ) или диоксан, простые гликолевые эфиры, как этиленгликольмонометиловый или -моноэтиловый простой эфир (метилгликоль или этилгликоль), этиленгликольдиметиловый простой эфир (диглим), кетоны, как ацетон или бутанон, амиды, как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФ), нитрилы, как ацетонитрил, сульфоксиди, как диметилсульфоксид (ДМСО), сероуглерод, нитросоединения, как нитрометан или нитробензол, сложные эфиры, как этилацетат, в случае необходимости также смеси указанных растворителей друг с другом или смеси с водой Может быть благоприятной добавка кислотосвязующего средства, например, гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла или другой соли слабой кислоты щелочных или щелочноземельных металлов, предпочтительно калия, натрия или кальция, или добавка органического основания, как триэтиламин, диметиламин, пиридин или хинолин, или избыток аминокомпоненты Время реакции, в зависимости от применяемых условий, составляет от нескольких минут до 14 дней, температура реакции составляет от 0°С до 150°С, обычно от 20 до 130°С Превращение соединения формулы (І), в которой R1 обозначает нитро-группу, в соединение формулы (І), в которой R обозначает аминогруппу, предпочтительно осуществляют с помощью газообразного водорода при катализе с помощью катализатора на основе переходного металла (например, путем гидрирования на никеле Ренея или Pd на угле в инертном растворителе, как метанол или этанол) Превращение соединения формулы (I), где R1 обозначает 1-пиперазинильный остаток, в соединение формулы (І), в которой R1 обозначает 4-R3пиперазинильный остаток, осуществляют известными способами, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как ГубенВейл, Методы органической химии, изд GeorgThieme, Штутгарт), например, для алкилирования или ацилирования аминов, а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных превращений (взаимодействий) При этом также можно использовать само по себе 45958 8 лять, например, путем обработки с помощью водорода в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, как палладий, целесообразно на носителе, как уголь) В качестве растворителей, при этом пригодны вышеуказанные, в частности, например, спирты, как метанол или этанол, или амиды, как ДМФ Гидрогенолиз осуществляют как правило при температурах примерно от 0°С до 100°С и давлениях примерно от 1 до 200бар, предпочтительно при 20 - 30°С и давлении 1 - Юбар Основание формулы (I) с помощью кислоты можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоты, например, путем взаимодействия эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, как этанол, и последующего выпаривания Для этого превраПревращение соединений формулы (І), в кощения меняют в частности кислоты, которые дают торой X обозначает СООА, в соединения формуфизиологически приемлемые соли Так, можно лы (I), в которой X обозначает СООН, осуществприменять неорганические кислоты, например, ляют, например, с помощью NaOH или КОН в серную кислоту, азотную кислоту, галогенводоводе, смеси воды с ТГФ или воды с диоксаном при родные кислоты, как соляная кислота или бромотемпературах 0 - 100°С водородная кислота, фосфорные кислоты, как Превращение соединений формулы (І), в коортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту, торой X обозначает СН, СООН, СООА, СООРп, далее, органические кислоты, в частности алифаCOOCH2Ph, COOPy или СО-Гет, в соединения тические, эпициклические, аралифатические, формулы (I), в которой X обозначает CONR4R5, 4 5 ароматические или гетероциклические одно- или осуществляют, например, с помощью HCONR R в многоосновные карбоновые, сульфоновые или инертном, как вышеуказанные, растворителе, в серные кислоты, например, как муравьиная кислослучае необходимости при добавке основания В та, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивакачестве основания служат, например, алкоголят линовая кислота, диэтилуксусная кислота, малокалия или натрия, как метилат, этилат или третновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая бутилат калия или натрия кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, 3 Отщепление остатка R от соединения формолочная кислота, винная кислота, яблочная кимулы (I) осуществляют, в зависимости от испольслота, лимонная кислота, глюконовая кислота, зуемой защитной группы, например, с помощью аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изосильных кислот, целесообразно с помощью ТФК никотиновая кислота, метанили этан(трифторуксусная кислота) или хлорной кислоты, сульфокислота, этандисульфокислота, 2однако, также с помощью других сильных неоргагидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислонических кислот, как соляная кислота или серная та, п-толуолсульфокислота, нафталин-моно- и кислота, сильных органических карбоновых киди-сульфокислоты, лаурилсерная кислота Соли с слот, как трихл ору ксусная кислота, или сульфокифизиологически неприемлемыми кислотами, наслот, как бензиол- или п-толуолсульфокислота пример, пикраты, можно использовать для выдеПрисутствие дополнительного инертного растволения и/или очистки соединений формулы (I) рителя возможно, однако, не всегда требуется В качестве инертных растворителей пригодны предС другой стороны, соединения формулы (I) с почтительные органические, например, карбонопомощью оснований (например, гидроксида или вые кислоты, как уксусная кислота, простые эфикарбоната натрия или калия) можно превращать в ры как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, как соответствующие соли металлов, в частности в диметилформамид, галогенированные углеводосоли щелочных металлов или щелочноземельных роды, как дихлорметан, далее, также спирты, как металлов, или в соответствующие соли аммония метанол, этанол или изопропанол, а также вода Предметом изобретения являются также леДалее, применяют смеси вышеуказанных раствокарственные средства на основе соединений рителей ТФК предпочтительно используют в изформулы (I) и их физиологически приемлемые бытке без добавления другого растворителя, соли хлорную кислоту предпочтительно используют в Предметом изобретения, далее, является виде смеси из уксусной кислоты и 70%-ной хлорприменение соединений формулы 1 в качестве ной кислоты в соотношении 91 Реакционные промежуточных продуктов для синтеза лекарсттемпературы целесообразно составляют примервенных средств Соответствующие лекарственные но 0 - 50°С, предпочтительно работают при 15 средства описываются, например, в патенте ФРГ 30°С 4333254 Предметом изобретения, соответственно этоГруппу ВОС предпочтительно отщепляют с му, является в частности применение соединений помощью ТФК в дихлорметане или с помощью формулы (І) по п 1 формулы изобретения при примерно 3 - 5н соляной кислоты в диоксане при синтезе 1-[4-(5-циан-индол-3-ил)бутил]-4-(215-ЗСГС карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина и его Гидрогенолитически удаляемые защитные солей, отличающееся тем, что группы (например, CBZ или бензил) можно отщепизвестные, здесь подробнее не упомянутые варианты Превращение соединения формулы (I), где X обозначает карбоксильную группу, в соединение формулы (I), в которой X обозначает СООА, СОOPh, COOCH2Ph, COOPy или СО-Гет, осуществляют само по себе известными способами, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейл, Методы органической химии, изд Georg-Thieme, Штутгарт) для такого рода этерификаций до сложных эфиров или амидирований, а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных превращений (взаимодействий) При этом также можно использовать само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты 45958 нитруют 2-(2-формилфенокси)уксусную кислоТУ, циклизуют таким образом полученную 2-(2формил-4-нитрофенокси)-уксусную кислоту, этерифицируют до сложного эфира таким образом полученную 5-нитробензофуран-2карбоновую кислоту, таким образом полученное соединение формулы (III) где X обозначает СООА, СООРп или COOCH2Ph, восстанавливают, таким образом полученное соединение формулы (I), где R1 обозначает NH 2 и X обозначает СООА, СООРп или СООСН2Рп, превращают в его соль присоединения кислоты и ее вводят во взаимодействие с солью присоединения кислоты соединения формулы (II), HN(CH2CH2X1)2 (II), где X1 обозначает Cl, Br, J, ОН или реакционноспособную, функционально измененную ОНгруппу, с получением производного пиперазина формулы (IV) где X обозначает СООА, СООРп или СООСН2Рп, таким образом полученное соединение формулы (IV) превращают в его соль присоединения кислоты, эту соль вводят во взаимодействие с соединением, которое пригодно для введения защитной для аминной функции группы, таким образом полученное соединение формулы (V) где R обозначает само по себе известную защитную для аминной функции группу и X имеет указанное значение, превращают в соединение формулы (VI) где R" имеет вышеуказанное значение, таким образом полученное соединение формулы (VI) путем отщепления защитной для амин 10 ной функции группы превращают в 5-(1 пиперазинил)-бензофуран-2-карбоксамид или соль присоединения кислоты, и 5-(1-пиперазинил)-бензофуран-2-карбоксамид или соответствующую соль вводят во взаимодействие с 3-(4-хлорбутил)-5-циан-индолом с получением 1-[4-(5-циан-индол-3-ил)бутил]-4-(2карбамоил-бензофуран-5-ил)пиперазина и в случае необходимости затем переводят в соль присоединения кислоты 3-(4-Хлорбутил)-5-циан-индол известен из патента ФРГ 4101686, 1-[4-(5-циан-индол-3ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5ил)пиперазин известен из патента ФРГ 4333254 Предметом изобретения, далее, является применение соединений формулы (І) в качестве промежуточных продуктов для синтеза лекарственных средств, которые оказывают воздействия на центральную нервную систему Предметом изобретения, далее, является применение соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления фармацевтических композиций, в частности нехимическим путем При этом их вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом и в случае необходимости в комбинации с одним или несколькими другими биологически активными веществами можно доводить до пригодной дозировочной формы Предметом изобретения, далее, являются фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или одну из его физиологически приемлемых солей Эти композиции можно применять в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии В качестве носителей применяют органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального), парентерального или топического применения и не реагируют с новыми соединениями, например, воду, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат, желатина, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин Для орального применения служат в частности таблетки, пилюли, драже, капсулы с лекарством, порошки, грануляты, сиропы, соки или капли, для ректального применения служат свечи, для парентерального применения служат растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, далее суспензии, эмульсии или имплантаты, для топического применения служат мази, кремы, или пудры Новые соединения также можно лиофилизировать и полученные лиофилизаты применять, например, для приготовления препаратов для инъекции Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как придающие скользкость средства, консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, вкусовые вещества и/или несколько других биологически активных веществ, например, один или несколько витаминов 11 45958 12 Соединения формулы (I) и их физиологически карбоксамид Т пл 252 - 255°С приемлемые соли можно применять при борьбе с Нижеследующие примеры относятся к фарзаболеваниями мацевтическим композициям Выше- и нижеуказанные, все температуры Пример А указываются в °С В нижеследующих примерах Флаконы с препаратами для инъекций выражение "обычная обработка" обозначает доВ растворе из ЮОг биологически активного бавляют, если требуется, воду, устанавливают, вещества формулы (I) и 5г вторичного кислого если требуется, в зависимости от строения целефосфата натрия в Зл дважды перегнанной воды с вого продукта, рН-значение от 2 до 10, экстрагипомощью 2н соляной кислоты устанавливают рН = руют етилацетатом или дихлорметаном, разделя6,5, раствор стерильно фильтруют, заполняют им ют, органическую фазу сушат над сульфатом флаконы для препаратов для инъекций, лиофилинатрия, выпаривают и очищают путем хроматозируют в стерильных условиях и стерильно закрыграфии на силикагеле и/или путем кристаллизавают Каждый флакон с препаратом для инъекции ции, Rf - Значения определяются на силикагеле содержит 5мг биологически активного вещества Пример 1 Пример Б Раствор из 2,3г этилового эфира 5Свечи нитробензофуран-2-карбоновой кислоты в 60мл Расплавляют смесь из 20г биологически акметанола гидрируют в присутствии никеля Ренея тивного вещества формулы (I) со ЮОг соевого Катализатор отфильтровывают и раствор конценлецитина и 1400г масло какао разливают в формы трируют После обычной обработки получают этии оставляют охлаждаться Каждая свеча содержит ловый эфир 5-аминобензофуран-2-карбоновой 20мг биологически активного вещества кислоты, Rf =0,1 (дихлорметан/этанол = 9,5 0,5), Пример В гидрохлорид т пл 246 - 248 Раствор Пример 2 Готовят раствор из 1г биологически активного вещества формулы (I), 9,38г NaH2PO4 • 2 Н2О, Раствор из 2,05г этилового эфира 528,48г Na2HPO4 • 12 Н2О и 0,1г бензальконийхлоаминобенэофуран-2-карбоновой кислоты в 80мл рида в 940мл дважды перегнанной воды Устадихлорметана смешивают с 1,5г N,N-6HC(2навливают рН = 6,8 доливают до общего объема 1 хлорэтил)-амина и перемешивают в течение 10 литр и стерилизуют путем облучения Этот расчасов Обрабатывают как обычно и получают этитвор можно применять в форме глазных капель ловый эфир 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2карбоновой кислоты Rf = 0,55 (изопропанол/вода Пример Г = 95 5) Мазь Пример 3 Смешивают 500мг биологически активного Раствор из 1 г этилового эфира 5-{1 вещества формулы (I) с 99,5г вазелина при асеппиперазинил)бензофуран-2-карбоновой кислоты в тических условиях 50мл ТГФ вместе с 1г ди-трет-бутил-дикарбоната Пример Д перемешивают в течение 3-х часов После обычТаблетки ной обработки получают этиловый эфир 5-(4Смесь из 1кг биологически активного вещесттрет -бутилоксикарбонил-1 ва формулы (I), 4кг лактозы, 1,2кг картофельного пиперазинил)бензофуран-2-карбоновой кислоты, крахмала, 0,2кг талька и 0,1кг стеарат магния т пл 116-118°С обычным образом прессуют в таблетки, таким Пример 4 образом, что каждая таблетка содержит 10мг биоРаствор из Зг этилового эфира 5-(4-трет логически активного вещества бутилоксикарбонил-1 -пиперазинил)бензофуран-2Пример Е карбоновой кислоты в 100мл N-метилпирролидона Драже вместе с 1г формамида и Зг алкоголята натрия Аналогично примеру Д прессуют таблетки, на перемешивают в течение 5 часов После обычной которые затем обычным образом наносят покрыобработки получают 5-(4-трет тие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, бутилоксикарбоннл-1-пиперазинил)бензофуран-2траганта и красителя карбоксамид, т пл 198-200°С Пример Ж Пример 5 Капсулы Раствор 1г этилового эфира 5-(1 2кг Биологически активного вещества формупиперазинил)бензофуран-2-карбоновой кислоты в лы (I) обычным образом вносят в твердые жела50мл дихлорметана смешивают с 1 г бензилхлоритиновые капсулы, так, что каждая капсула содерда и перемешивают в течение 2-х часов После жит 20мг биологически активного вещества обычной обработки получают этиловый эфир 5-(4Пример 3 бензил-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоновой Ампулы кислоты, т пл =219-222°С Раствор из 1кг биологически активного вещеПример 6 ства формулы (1} в 60л дважды перегнанной воды 1г 5-(4-трет -Бутилоксикарбонил-1 стерильно фильтруют, разливают в ампулы, лиопиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида раствофилизируют в стерильных условиях и стерильно ряют в 50мл метанольного раствора HCI и перезакрывают Каждая ампула содержит 10мг биоломешивают в течение 1 часа После обычной обрагически активного вещества ботки получают 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2 13 45958 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 14