Фармацевтичний емульсійний склад, спосіб його одержання і спосіб зниження в короткий термін тиску крові

1. Фармацевтический состав для понижения в короткое время кровяного давления для внутривенного введения в виде эмульсии, отличающийся тем, что он включает: a) соединение дигидропиридина короткого действия, имеющее период полураспада в плазме менее, чем 30 минут; b) липидную фазу; c) эмульгатор и; d) воду или буфер. 2. Состав по п. 1. отличающийся тем, что указанное соединение дигидропиридина короткого действия выбрано из группы, состоящей из 1,4дигидропиридиновых соединений общей формулы 1: C2 (54) ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ ЕМУЛЬСІЙНИЙ СКЛАД, СПОСІБ ЙОГО ОДЕРЖАННЯ І СПОСІБ ЗНИЖЕННЯ В КОРОТКИЙ ТЕРМІН ТИСКУ КРОВІ 40633 10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что дополнительно включает конечную стадию фильтрования и/или стадию обработки в автоклаве. 11. Способ понижения за короткое время кровяного давления во время хирургического вмешательства и постоперативно, и когда пероральная терапия невозможна или нежелательна у пациента, при его необходимости, отличающийся тем, что терапевтически активное количество состава по п. 1 пациенту вводят внутривенно при необходимости такого лечения. 12. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что его используют для получения лекарственных средств для понижения в короткое время кровяного давления во время хирургического вмешательства и постоперативно, и когда пероральная терапия невозможна или нежелательна. _______________________ Данное изобретение относится к эмульсиям новых, сильнодействующих, очень короткого действия, антигипертензивных антагонистов кальция дигидропиридинового типа с высокой васкулярной селективностью, и к способу получения таких эмульсий. Изобретение также относится к использованию эмульсии для внутреннего введения во время операции и постоперационно при гипертензии и для непродолжительного срока лечения гипертензии, когда пероральная терапия невозможна или нежелательна. Известно, что осуществление управляемого контроля кровяного давления имеет большое значение во многих экстренных клинических ситуациях, например, для большинства пациентов, подвергающихся операции на сердце, операции головного мозга, ортопедической хирургии или микрохирургии. В таких условиях очень часто важно быстро и безопасно понизить кровяное давление до предварительно определенного уровня, поддерживая его в течение предварительно заданного времени, и затем снова быстро нормализовать. В этих ситуациях важно свести к минимуму объемы (лекарственного препарата), даваемые пациенту. В связи с этим, важно введение концентрированного фармацевтического препарата. Дигидропиридины короткого действия умеренно растворимы в воде, и имеют липофильность от умеренной до высокой. На сегодняшний день существует реальная медицинская потребность в управляемых антигипертензивных лекарственных препаратах короткого действия для внутривенного введения во время хирургической операции и постоперационно вводимых в форме целесообразно концентрированного фармацевтического препарата с минимальными побочными действиями. Эмульсии для парентерального питания, такие как Интралипидâ (Intralipidâ), хорошо известны и их используют на протяжении длительного времени. Кроме того, существуют эмульсии как системы доставки лекарственных препаратов, из рода дигидропиридинов, для лечения очень высокого кровяного давления. В противоположность данному изобретению, эти системы оказывают пролонгированное действие на кровяное давление. Указанные недостатки могут быть решены разработкой эмульсии масло-в-воде, включающей а) соединение дигидропиридина короткого действия, b) липидную фазу, c) эмульгатор и d) воду или буфер. При растворении в обычных растворах соединения дигидропиридина короткого действия вызывают быстрое и управляемое понижение кровяного давления у животных. При растворении в виде липидной эмульсии фармакологическое действие оказывается таким же, как в случае обычных растворов. Эмульсии данного изобретения обеспечивают значительно лучшую растворимость и/или вызывают меньше побочных действий разбавителя, и/или обладают большей стабильностью, чем обычные растворы. Эмульсии масло-в-воде, кроме того, предотвращают прилипание липофильных соединений дигидропиридина к пластическим частям установок для инфузии и т.п., которые должны быть использованы для введения соединений. Эмульсии данного изобретения используют в виде лекарственных форм антигипертензивных дигидропиридинов короткого действия (т.е. время жизни в плазме менее, чем 30 минут). Эмульсии обеспечивают такое же быстрое освобождение, наряду с быстрым разложением, при фармакологическом воздействии, как и обычные растворы, но эмульсии проявляют значительно лучшие свойства растворения, и/или вызывают меньшие побочные действия носителя и/или обладают большей стабильностью, чем обычные растворы. Фармацевтическое вещество включает эмульсии или лиофилизированное вещество из эмульсий или концентратов для восстановления (само-эмульгирующиеся системы). Эмульсия включает: а) 0,001-20% соединения дигидропиридина короткого действия, b) 1-35% липидной фазы, c) эмульгатор в количестве 0,01-2 раз по весу от (b) d) 40-99% воды или буфера. Процентное содержание выражено в виде вес/вес. Дигидропиридиновые соединения короткого действия выбирают из группы, состоящей из 1,4дигидропиридина общей формулы 1: 2 40633 или его фармацевтически приемлемых солей, в которой R1, и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, брома, нитро, циано, трифторметила, и R3 и R4 независимо выбирают из разветвленных или неразветвленных низших (1-5 углеродных атомов) алкильных групп, и включающей все оптические изомеры, при условии, что когда R3 является метилом и R4 является трет-бутилом, тогда R1/R2 не являются водород/водородом, водород/2'-трифторметилом, 2'хлор/3'-хлор, и когда R3 есть метил и R1/R2 есть водород/3'-нитро, тогда R4 не является метилом, этилом, пропилом, изо-пропилом, трет-бутилом. Эти соединения могут быть получены из соответствующих, надлежащим образом замещенных 1,4-дигидропиридин монокарбоновых кислот (П) путем стандартного алкилирования ацилоксихлорметанами в присутствии основания, как показано ниже. К перемешиваемой смеси 1,4-дигидро-2,6диметил-4(2',3'-дихлорфенил)-5-карбоксиметил-3пиридинкарбоновой кислоты (0,3 г, 0,83 ммол) и бикарбоната натрия (0,14 г, 1,69 ммол) в ДМФ (15 мл) в атмосфере азота добавляют хлорметилацетат (0,137 г, 1,26 ммол). Реакционную смесь нагревают до 80оС в течение 18 час. Проводят испарение растворителя и добавляют воду. Экстрагируют дихлорметаном, и экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Образовавшееся масло подвергают флеш-хроматографии (силикагель, градиент дихлорметан-дихлорметан/метанол (9/1)), получая бесцветные кристаллы (0,17 г, 48%). т.пл. 144,5-147,6°С. 1 H-ЯМР (СDСl3): 7,30-7,04 (Аr, 3Н); 5,97 (с, 1Н); 5,73 (д,J=5,5 гц, 1Н); 5,69 (д,J=5,5 гц, 1Н); 5,46 (с, 1Н); 3,60 (с, ЗН); 2,32 (с, 3Н); 2,30 (с, 3Н); 2,03 (с, 3Н). 13C-ЯMP (СDСl3 ): 169,64; 167,63; 165,81; 147,46; 146,77; 143,85; 132,86; 131,15; 129,83; 128,31; 126,98; 103,91; 101,89; 78,73; 50,93; 38,45; 20,80; 19,86; 19,26. Соединение В: Пропионоксиметил метил 4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат. К перемешиваемой смеси 1,4-дигидро-2,6диметил-4(2',3'-дихлор фенил)-5-карбоксиметил-3пиридинкарбоновой кислоты (5 г, 14 ммол) и гидрида натрия (0,6 г, 14 ммол) в ДМФ (25 мл) в атмосфере азота добавляют хлорметилпропионат (1,71 г, 14 ммол). Реакционную смесь нагревают при 80оС в течение 16 час. Проводят испарение растворителя и добавляют воду. Экстрагируют дихлорметаном, и экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Образовавшиеся желтые кристаллы подвергают флеш-хроматографии (силикагель, градиент дихлорметан-дихлорметан/метанол (9/1)), получая бледно-желтые кристаллы (2,21 г 36%), т.пл. 123,8-125,5°С. 1 H-ЯMP (СDСl3): 7,30-7,03 (Аr, 3Н); 5,97 (с, 1Н); 5,75 (д,J=5,5гц, 1Н); 5,72 (д, J=5,5 гц, 1Н); 5,46 (с, 1Н); 3,60 (с, 3Н); 2,34-2,25 (м, 8Н); 1,09 (т. J=7,5 гц, 3Н). 13С-ЯМР (СDСl3): 173,11; 167,65; 165,83; 147,47; 146,70; 143,87; 132,86; 131,14; 129,83; 128,30; 126,96; 103,95; 101,94; 78,70; 50,92; 38,45; 27,25; 19,86; 19,25; 8,61. Соединение С: Бутироксиметил метил 4-(2',3'-дихлорфенил)2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат. К перемешиваемой смеси 1,4-дигидро-2,6диметил-4(2',3'-дихлорфенил)-5-карбоксиметил-3пиридинкарбоновой кислоты (2,62 г, 7,35 ммол) и бикарбоната натрия (1,26 г, 15 ммол) в ДМФ (130 мл) в атмосфере азота добавляют хлорметилбутират (1,53 г, 11,21 ммол). Реакционную смесь нагревают при 80оС в течение 24 час. Проводят фильтрацию с последующим испарением растворителя. Неочищенный остаток подвергают флешхроматографии на силикагеле 45% этилацетатом в изооктане. Перекристаллизацию из диизопропилового эфира дает бесцветные кристаллы (2,20 г, 66%), т.пл. 136,2-138,5°С. 1H-ЯMP (CDCl3): 7,307,03 (м, 3Н); 5,89 (с, 1Н); 5,74 (д, J=5,5 ru, 1Н); 5,70 (д, J=5,5 гц, 1Н); 5,46 (с, 1Н); 3,60 (с, 3Н); 2,33 (м, 8Н); 1,65-1,55 (м, 2Н); 0,90 (т, J=7,4 гц, 3Н). 13CЯMP (СDСl3): 172,25; 167,61; 165,80; 147,43; 146,59; 143,82; 132,89; 131,11; 129,82; 128,30; где R1-R4, имеют те же самые значения, как описано выше, и основание является таким как гидрид натрия, бикарбонат натрия, триэтиламин, и Х представляет собой стандартную отщепляемую группу, такую как атом галоида, тозилат или мезилат. В качестве растворителя может быть использован полярный апротонный растворитель, такой как диметилформамид. Предпочтительными дигидропиридиновыми соединениями являются: - ацетоксиметил метил 4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат; - пропионоксиметил метил 4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат; - бутироксиметил метил 4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат; - (4S)-бутоксиметил метил 4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат; - изо-бутироксиметил метил 4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат. Особенно предпочтительными соединениями дигидропиридина являются: - бутироксиметил метил 4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат; - (4S)-бутироксиметил метил 4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат; - (4R)-бутироксиметил метил 4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат. Соединение А: Ацетоксиметил метил 4-(2',3'-дихлорфенил)2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат. 3 40633 126,95; 103,97; 101,99; 78,63; 50,92; 38,49; 35,79; 19,91; 19,30; 18,01; 13,50. Соединение D): (4S )-бутоксиметил метил 4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат. К перемешиваемой смеси (4R)-1,4-дигидро2,6-диметил-4(2',3'-дихлорфенил)-5-карбоксиметил-3-пиридинкарбоновой кислоты (2,93 г, 8,23 ммол) и бикарбоната натрия (1,38 г, 16,5 ммол) в ДМФ (150 мл) в атмосфере азота добавляют хлорметилбутират (1,72 г, 12,6 ммол). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 17 час. Проводят фильтрацию с последующим испарением растворителя. Неочищенный остаток подвергают флеш-хроматографии на силикагеле 5% этилацетатом в дихлорметане. Перекристаллизация из диизопропилового эфира дает бесцветные кристаллы (2,62 г, 70%), т.пл. 128-129°С. Данные ЯМРспектров идентичны данным рацемата, представленным для Соединения С. (a)о20 = +17,5° (1% в метаноле). Соединение Е: (4R)-бутироксиметил метил 4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат. К перемешиваемой смеси (4S)-1,4-дигидро2,6-диметил-4)(2',3'-дихлорфенил)-5-карбоксиметил-3-пиридинкарбоновой кислоты (2,0 г, 5,61 ммол) и бикарбоната натрия (0,96 г, 11,4 ммол) в ДМФ (100 мл) в атмосфере азота добавляют хлорметилбутират (1,16 г, 8,5 ммол). Реакционную смесь нагревают при 80оС в течение 23 часов. Проводят фильтрацию с последующим испарением растворителя. Неочищенный остаток растворяют в дихлорметане и промывают раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель испаряют. Перекристаллизация сначала из смеси 45% этилацетата в изооктане и затем из диизопропилового эфира дает бесцветные кристаллы (1,08 г, 42%), т.пл. 128-129°С. Данные ЯМР-спектров идентичны данным рацемата, представленным для Соединения С. (a )о20 = -21,5° (1% в метаноле). Соединение F: Изобутироксиметил метил 4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат. К перемешиваемой смеси 1,4-дигидро-2,6диметил-4(2',3'-дихлорфенил)-5-карбоксиметил-3пиридинкарбоновой кислоты (5,11 г,14 ммол) и бикарбоната натрия (2,39 г, 28 ммол) в ДМФ (250 мл) в атмосфере азота добавляют хлорметилбутират (2,93 г, 21 ммол). Реакционную смесь нагревают при 80оС в течение 18 час. Проводят испарение растворителя. Неочищенный остаток растворяют в дихлорметане и промывают раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат и растворитель испаряют. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя градиент элюирования (дихлорметан до 25% этилацетата в дихлорметане). Перекристаллизация из диизопропилового эфира дает бесцветные кристаллы (3,35 г, 52%), т.пл. 145оС. 1H-ЯМР (CDCl3): 7,30-7,04 (м, 3Н); 5,73 (д, J=5,5 гц, 1Н); 5,71 (д, J=5,5 гц, 1Н); 5,68 (с, 1Н); 5,47 (с, 1Н); 3,60 (с, 3Н); 2,49 (м, 1Н); 2,33 (с, 3Н); 2,31 (с, 3Н); 1,10 (м, 6Н). 13С-ЯМР (СDСl3) 175,66; 167,62; 165,77; 147,44; 146,47; 143,78; 132,97; 131,24; 129,81; 128,33; 126,93; 103,99; 102,06; 78,89; 50,86; 38,63; 33,69; 19,83; 19,22; 18,55. Предпочтительный диапазон дигидропиридинового соединения короткого действия составляет 0,05-1%. Липидную фазу эмульсии представляют любые фармацевтически приемлемые масла, предпочтительно триглицериды, такие как соевое масло, сафлоровое масло, оливковое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, сезамовое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, триглицериды со средним размером цепи (такие как Мiglyolâ 812 или 810) или триацетин. Липидной фазой может быть также пропиленглико-левые диэфиры или моноглицериды (такие как ацетилированные моно-глицериды). Липидной фазой может быть также смесь указанных ингредиентов. Наиболее предпочтительной липидной фазой является соевое масло. Предпочтительный диапазон липида составляет 10-20%. Эмульгатором является любой фармацевтически приемлемый эмульгатор, предпочтительно фосфолипиды, экстрагированные из яичного желтка или сои, синтетические фосфатидил холины или очищенные фосфатидил холины растительного происхождения. Могут использоваться также гидрированные производные, такие как фосфатидил холин гидрированный (яичный) и фосфатидил холин гидрированный (соевый). Кроме того, эмульгаторами могут быть неионные поверхностно-активные вещества, такие как полоксамеры (например, Poloxamer 188 och 407), полоксамины, полиоксиэтилен стеараты, полиоксиэтилен сорбитан жирной кислоты эфиры (polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters) или сорбитан жирной кислоты эфиры (polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters). Могут также использоваться ионные поверхностно-активные вещества, такие как холевая кислота и дезоксихолевая кислота или их поверхностно-активные производные или соли. Эмульгатором может быть также смесь указанных ингредиентов. Наиболее предпочтительным эмульгатором является яичный лицитин. Предпочтительный диапазон эмульгатора составляет 0,5-4%. Предпочтительный диапазон воды или буфера составляет 75-90%. Эмульсия также может содержать со-растворители или другие усилители растворимости, антиоксиданты, стабилизаторы, рН-регулирующие агенты или укрепляющие модифицирующие агенты, такие как глицерин. Подходящие эмульсии представляют собой стабильные системы с малым средним размером капель 0,05-1,0 мкм и узким распределением капель по размеру. Поскольку соединения дигидропиридина являются чувствительными к гидролизу, то эмульсии масло-в-воде являются предпочтительными по отношению к обычным растворам на основе воды для того, чтобы получить стабильные дигидропиридиновые составы. Кроме того, дигидропиридиновые соединения являются светочувствительными и к тому же легко связываются со многими материалами, такими как пластики. В обоих этих случаях эмульсия 4 40633 масло-в-воде также является значительно лучшим растворителем, чем обычные растворы. Предлагаемая эмульсия может быть получена следующим способом: Дигидропиридиновое соединение короткого действия растворяют в липидной фазе, необязательно при нагревании. Эмульгатор диспергируют или растворяют в водной фазе (или буфере), произвольно вместе с укрепляющим агентом или в липидной фазе. Водную фазу добавляют к липидной фазе или наоборот. Предпочтительно, смесь нагревают и крупнозернистую эмульсию получают с помощью мешалки с большими сдвиговыми усилиями. Наконец, крупнозернистую эмульсию подвергают обработке при помощи гомогенизатора высокого давления. рН регулируют. Эмульсию можно отфильтровать перед ее заполнением в подходящие элементы для дозирования, часто поддавливая азотом сверху, и предпочтительно элементы для дозирования выдерживают в автоклаве, чтобы получить стерильные и стабильные эмульсии. Терапевтические дозы для человека находятся в диапазоне 0,1-100 мг/кг/час активного вещества, предпочтительно 1-20 мг/кг/час. Примеры, выполненные согласно изобретению Вещество растворяют в липидной фазе, произвольно при нагревании. Эмульгатор диспергируют или растворяют в водной фазе вместе с укрепляющим агентом (т.е. глицерин) с помощью мешалки с большими сдвиговыми усилиями Polytron РТ 1200. Липидную фазу смешивают с водной фазой. Смесь нагревают до приблизительно 60оС и крупнозернистую эмульсию получают с помощью мешалки с большими сдвиговыми усилиями Роlytron РТ 1200. Наконец, крупнозернистую эмульсию подвергают обработке при помощи гомогенизатора высокого давления (Rannie model minilab type 8.30H или Avestin Emulsifler 20000-В3) до получения тонкой эмульсии, с малым средним размером капель (< 0,5 мкм) и узким распределением. Эмульсию фильтруют (обычно 0,45 мкм) перед заполнением в ампулы. Свободное пространство, оставляемое над продуктом каждого сосуда продувают азотом до герметизации. Произвольно ампулы с эмульсией выдерживают в автоклаве. Эмульсии охарактеризовывают с помощью физических методов, например, с помощью микроскопии, лазерной дифракции (Сoulter LS130/, фотонно-корреляционной спектроскопии ( Сoulter NYMD) , визуально и химически, например, с помощью жидкостной хроматографии (ЖХ, LC) и рНметрии. Стабильность эмульсий прослеживается на протяжении, по крайней мере, от двух недель до двух месяцев. Пример 1 Соединение С 0,001 г Соевое масло 0,2 г Яичный лецитин 0,02 г Глицерин 0,022 г Вода для инъекции до 1 г Пример 2 Соединение С 0,0005 г Соевое масло 0,1 г Яичный лецитин 0,0125 г Глицерин 0,022 г Вода для инъекции до 1 г Пример 3 Соединение С 0,0024 г Мiglyol 812â 0,2 г Яичный лецитин 0,015 г Глицерин 0,022 г Вода для инъекции до 1 г Примеры 1-3 Одну часть каждой эмульсии выдерживают в автоклаве. Как обработанные, так и необработанные в автоклаве эмульсии изучают в течение 2 месяцев. Не обнаружено значительных изменений в стабильности на протяжении этого времени, за исключением падения рН в автоклавированных эмульсиях, которое можно избежать путем доведения рН при помощи гидроксида натрия перед автоклавированием. Пример 4 Соединение С 0,0003 г Оливковое масло 0,2 г Яичный лецитин 0,02 г Глицерин 0,022 г Вода для инъекции до 1 г Пример 5 Соединение С 0,0012 г Мiglyol 812® 0,2 г Соевый лецитин 0,015 г Глицерин 0,022 г Вода для инъекций до 1 г Пример 6 Соединение С 0,0006 г Мiglyol 812® 0,1 г Яичный лецитин 0,015 г Глицерин 0,022 г Вода для инъекции до 1 г Пример 7 Соединение D 0,0008 г Соевое масло 0,2 г Яичный лецитин 0,02 г Глицерин 0,022 г Вода для инъекции до 1 г Пример 8 Соединение Е 0,0007 г Соевое масло 0,2 г Яичный лецитин 0,02 г Глицерин 0,022 г Вода для инъекции до 1 г Пример 9 Соединение В 0,0009 г Соевое масло 0,2 г Яичный лецитин 0,02 г Глицерин 0,022 г Вода для инъекции до 1 г Пример 10 Соединение F 0,0007 г Соевое масло 0,2 г Яичный лецитин 0,02 г Глицерин 0,022 г Вода для инъекции до 1 г Пример 11 Соединение А 0,0007 г Соевое масло 0,2 г Яичный лецитин 0,02 г Глицерин 0,022 г Вода для инъекции до 1 г Примеры 4-11: 5 40633 Стабильность эмульсий была удовлетворительной на протяжении, по крайней мере, двух недель. для двух типов лекарственных форм, представлены в таблице. Эффективность лекарственного средства в двух лекарственных формах была измерена у гипертензивных крыс по количеству (нмол/кг), требуемому для ступенчатого понижения артериального кровяного давления на 20% (ЕD20). Из этих экспериментов можно заключить, что растворение испытываемого(ых) соединения (ий) в липидной эмульсии не мешает проявлению фармакологического профиля данного(ых) соединения(ий). Так, не обнаружено воздействия ни на эффективность лекарственного средства, ни на быстрый метаболизм испытываемого соединения, поскольку значение эффективности и времена восстановления остаются неизменными (аналогичными), когда соединение (я) растворяют в обычном растворе (solitоl 1:20 вес/вес) или в липидной эмульсии. Следовательно, вводимый объем можно поддерживать на минимуме, что является существенным терапевтическим преимуществом. Фармакологические свойства Соединения данного изобретения демонстрируют короткодействующие, сильнодействующие антигипертензивные свойства (эффекты). Соединения растворяли в обычных растворах и в липидных эмульсиях и фармакологические свойства оценивались после внутривенного введения спонтанно гипертензивным крысам (СГК, SHR). Продолжительность действия лекарственного препарата определяли путем ступенчатого увеличения скоростей введения в течение 15 минут, до тех пор,пока среднее артериальное кровяное давление не понизится до 30% контрольного уровня. После прекращения инфузии, определяли время,требуемое для нормализации кровяного давления (от 70% до 90% контрольного уровня). Полученные таким образом "времена восстановления (возвращение к норме)", которые являются мерой продолжительности действия Форма лекарств Время восстановления (мин.) Эффективность (нмол/кг/мин) Соединение В в растворе солитола (п = 6) Соединение В в м/в эмульсии (п = 5) Соединение С в растворе солитола 2,4 0,8 (п = 6) Соединение С в м/в эмульсии (п = 6) 3,4±2,5 15,9±5,5 3,5±3,2 22,5±4,6 2,4±0,8 4,8±0,9 2,4±0,6 4,6±0,3 Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 6