Спосіб нормалізації ліпопротеїдного профілю плазми крові у ссавця, фармацевтична композиція для його здійснення, спосіб запобігання і/або лікування захворювання, пов’язаного з дисфункцією ендотелію, спосіб від

1 Спосіб нормалізації ліпопротеїдного профілю плазми крові у ссавця, який відрізняється тим, що ссавцю вводять фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективні КІЛЬКОСТІ шпбітора ацил-КоАхолестерин-О-ацилтрансферази (АКоА ХАТ) і шпбітора 3-пдрокси-З-метил-глутарил-КоАредуктази (ГМГ-КоА-редуктази) 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що інгібітор АКоА ХАТ являє собою [[2,4,6-трис(1метилетил)феніл]ацетил]-2,6-біс(1метилетил)феніловий ефір сульфамшової кислоти, а інгібітор ГМГ-КоА-редуктази вибраний із групи, що включає ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин і аторвастатин 3 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що інгібітор АКоА ХАТ являє собою [[2,4,6-трис(1метилетил)феніл]ацетил]-2,6-біс(1метилетил)феніловий ефір сульфамшової кислоти, а інгібітор ГМГ-КоА-редуктази є аторвастатином 4 Фармацевтична композиція для нормалізації ліпопротеїдного профілю плазми крові у ссавця, яка відрізняється тим, що містить терапевтично ефективні КІЛЬКОСТІ шпбітора АКоА ХАТ і інгібітору ГМ Г-КоА-редуктази 5 Фармацевтична композиція за п 4, яка відрізняється тим, що інгібітор АКоА ХАТ являє собою одну чи більше сполук, вибраних із групи, що включає [[2,4,6-трис(1-метилетил)феніл]ацетил]2,6-біс(1-метилетил)-феніловий ефір сульфамшової кислоти, мононатрієву сіль 2,6-біс(1метилетил)феніл[[2,6-біс(1метилетил)феніл]сульфоніл]карбамшовоі кислоти, додециловий ефір г\І-(2,6-дмзопропілфеніл)-2фенілнапіваміду малонової кислоти, N-(2,6дмзопропілфеніл)-2-(2-додецил-2Н-тетразол-5-іл)2-фенілацетамід, 2,2-диметил-І\І-(2,4,6триметоксифеніл)амід лауринової кислоти і монохлорпдрат N-[2,6-6ic(1 -метилетил)феніл]І\Г-[[1 -[4(диметиламіно)феніл]циклопентил]метил]сечовини, а інгібітор ГМГ-КоА-редуктаз являє собою одну чи більше сполук, вибраних із групи, що включає ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин і аторвастатин 6 Фармацевтична композиція за п 4, яка відрізняється тим, що інгібітор АКоА ХАТ являє собою одну чи більше сполук, вибраних із групи, що включає [[2,4,6-трис(1-метилетил)феніл]-ацетил]2,6-біс(1-метилетил)-феніловий ефір сульфамшової кислоти, додециловий ефір N-(2,6дмзопропілфеніл)-2-фенілнапіваміду малонової кислоти і ^(2,6-дмзопропілфеніл)-2-(2-додецил2Н-тетразол-5-іл)-2-фенілацетамід, а інгібітор ГМГ-КоА-редуктази являє собою одну чи більше сполук, вибраних із групи, що включає ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин і аторвастатин 7 Фармацевтична композиція за п 4, яка відрізняється тим, що інгібітор АКоА ХАТ являє собою [[2,4,6-трис(1-метилетил)феніл]ацетил]-2,6-біс(1метилетил)феніловий ефір сульфамшової кислоти, а інгібітор ГМГ-КоА-редуктази вибраний із групи, що включає ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин і аторвастатин 8 Фармацевтична композиція за п 4, яка відрізняється тим, що інгібітор АКоА ХАТ являє собою [[2,4,6-трис(1-метилетил)феніл]ацетил]-2,6-біс(1метилетил)феніловий ефір сульфамшової кисло О (О о (О 46069 воносних судин для модуляції судинного тонусу і кровотоку ссавцю вводять терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ одного чи більше інгібіторів АКоА ХАТ і одного чи більше інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази 16 Спосіб за п 15, який відрізняється тим, що інгібітор АКоА ХАТ вибраний з групи, що включає [[2,4,6-трис(1-метилетил)феніл]ацетил]-2,6-біс(1метилетил)феніловий ефір сульфамшової кислоти, мононатрієву сіль 2,6-біс(1 метилетил)феніл[[2,6-біс(1метилетил)феніл]сульфоніл]карбамшовоі кислоти, додециловий ефір І\І-(2,6-діізопропілфеніл)-2фенілнапіваміду малонової кислоти, мононатрієву сіль 5-метокси-3-(1 -метилетокси)-І\І-1 Н-тетразол-5іл-бензо[6]тюфен-2-карбоксаміду, 2,2-диметил-І\І(2,4,6-триметоксифеніл)амід лауринової кислоти і монохлорпдрат г\І-[2,6-6іс(1-метилетил)феніл]-г\Г[[1-[4(диметиламіно)феніл]циклопентил]метил]сечовини, а інгібітор ГМГ-КоА-редуктази являє собою одну чи більше сполук, вибраних із групи, що включає ривастатин, метилетил)феніл]сульфоніл]карбамшовоі кислоти, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастадодециловий ефір І\І-(2,6-діізопропілфеніл)-2тин і аторвастатин фенілнапівамід малонової кислоти, 2,2-диметил-І\І(2,4,6-триметоксифеніл)аміду лауринової кислоти і 17 Спосіб за п 15, який відрізняється тим, що монохлорпдрат г\І-[2,6-біс(1-метилетил)феніл]-г\Гінгібітор АКоА ХАТ вибраний із групи, що включає [[1-[4[[2,4,6-трис(1-метилетил)феніл]ацетил]-2,6-біс(1метилетил)феніловий ефір сульфамшової кисло(диметиламіти, додециловий ефір І\І-(2,6-діізопропілфеніл)-2но)феніл]циклопентил]метил]сечовини, а інгібітор фенілнапіваміду малонової кислоти і N-(2,6ГМГ-КоА-редуктази являє собою одну чи більше дмзопропілфеніл)-2-(2-додецил-2Н-тетразол-5-іл)сполук, вибраних із групи, що включає ривастатин, 2-фенілацетамід, а інгібітор ГМГ-КоА-редуктази ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастаявляє собою одну чи більше сполук, вибраних із тин і аторвастатин групи, що включає ривастатин, ловастатин, сим12 Спосіб за п 10, який відрізняється тим, що вастатин, правастатин, флувастатин і аторвастаінгібітор АКоА ХАТ являє собою [[2,4,6-трис(1тин метилетил)феніл]ацетил]-2,6-біс(1метилетил)феніловий ефір сульфамшової кисло18 Спосіб стабілізації атеросклеротичного урати, а інгібітор ГМГ-КоА-редуктази являє собою одження і запобігання розриву бляшок у ссавця, що ну чи більше сполук, вибраних із групи, що вклюстраждає атеросклерозом, який відрізняється тим, чає ривастатин, ловастатин, симвастатин, що ссавцю вводять терапевтично ефективну КІЛЬправастатин, флувастатин і аторвастатин КІСТЬ шпбітора ацил-КоА-холестерин-Оацилтрансферази (АКоА ХАТ) і шпбітора ГМГ-КоА13 Спосіб за п 10, який відрізняється тим, що редуктази інгібітор АКоА ХАТ являє собою [[2,4,6-трис(1метилетил)феніл]ацетил]-2,6-біс(119 Спосіб за п 18, який відрізняється тим, що метилетил)феніловий ефір сульфамшової кислоінгібітор АКоА ХАТ вибраний із групи, що включає ти, а інгібітор ГМГ-КоА-редуктази являє собою си[[2,4,6-трис(1-метилетил)феніл]ацетил]-2,6-біс(1мвастатин чи аторвастатин метилетил)феніловий ефір сульфамшової кислоти, мононатрієву сіль 2,6-біс(1 14 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що метилетил)феніл[[2,6-біс(1терапевтично ефективна КІЛЬКІСТЬ інгібітори, АКоА ХАТ складає від 50 до 1500 мг у день, а терапевметилетил)феніл]сульфоніл]карбамшовоі кислоти, тично ефективна КІЛЬКІСТЬ інгібітори, ГМГ-КоАдодециловий ефір І\І-(2,6-діізопропілфеніл)-2редуктази складає приблизно від 5 до 80 мг у фенілнапіваміду малонової кислоти, 5-метокси-Здень (1-метилетокси)-І\І-1Н-тетразол-5-ілбензо[6]тюфен-2-карбоксаміда, 2,2-диметил-І\І15 Спосіб запобігання і/або лікування захворю(2,4,6-триметоксифеніл)амід лауринової кислоти і вання, пов'язаного з дисфункцією ендотелію, зокмонохлорпдрат г\І-[2,6-6іс(1-метилетил)феніл]-г\Грема стенокардії, інфаркту міокарда, захворюван[[1-[4ня коронарної артерії, гіпертензії, інсульту, тимчасового порушення мозкового кровообігу, (диметиламіхронічного обструктивного захворювання легень, но)феніл]циклопентил]метил]сечовини, а інгібітор хронічної гіпоксії легень, ниркової гіпертензії, хроГМГ-КоА-редуктази являє собою одну чи більше нічного захворювання нирок, мікросудинних сполук, вибраних із групи, що включає ривастатин, ускладнень при діабеті і вазообтурувальних ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастаускладнень при серповидноклітинній анемії, який тин і аторвастатин відрізняється тим, що для запобігання коагуляції 20 Спосіб за п 18, який відрізняється тим, що тромбоцитів, зменшення адгезивної здатності стіінгібітор АКоА ХАТ являє собою одну чи більше нок кровоносних судин і індукції розширення кросполук, вибраних із групи, що включає [[2,4,6ти, а інгібітор ГМГ-КоА-редуїсгази являє собою аторвастатин 9 Фармацевтична композиція за п 4, яка відрізняється тим, що додатково містить фармацевтично прийнятний носій 10 Спосіб відновлення активності, обумовленої ендогенним судинним ендотелієм, зокрема, запобігання коагуляції тромбоцитів, зменшення адгезивної здатності стінок кровоносних судин і індукції розширення кровоносних судин для модуляції судинного тонусу і кровотоку у ссавця, який відрізняється тим, що ссавцю вводять терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ одного чи більше інгібіторів АКоА ХАТ і одного чи більше інгібіторів ГМГ-КоАредуктази 11 Спосіб за п 10, який відрізняється тим, що інгібітор АКоА ХАТ вибраний із групи, що включає [[2,4,6-трис(1-метилетил)феніл]ацетил]-2,6-біс(1метилетил)феніловий ефір сульфамшової кислоти, мононатрієву сіль 2,6-біс(1-метилетил)феніл трис(1 -метилетил)феніл]ацетил]-2,6-біс(1 метилетил)феніловий ефір сульфамшової кислоти, додециловий ефір І\І-(2,6-дмзопропілфеніл)-2фенілнапіваміду малонової кислоти і N-(2,6дмзопропілфеніл)-2-(2-додецил-2Н-тетразол-5-іл) 46069 6 2-фенілацетамід, а інгібітор ГМГ-КоА-редуктази являє собою одну чи більше сполук, вибраних із групи, що включає ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин і аторвастатин Відоме лікування пацієнтів, які страждають на ішемічні синдроми або яким загрожує небезпека їх розвитку, дозами шпбітора редуктази HNG-CoA для зниження рівнів загального та LDLхолестерину Це робиться з метою відновлення ендогенної судинної ендотелій-залежної активності, включаючи судинорозширювальні реакції, що модулюють судинний тонус та кровотік, протиадгезивні властивості стінки кровоносної судини, і антикоагуляцію тромбоцитів, але не обмежуючись ними (міжнародна публікація номер WO 95/13063) Існують дані, одержані на тваринних моделях, про те, що сполуки, які інгібують фермент ацилкофермент А холестеринацилтрансферазу (АСАТ), будуть ефективними анти атеросклеротичними агентами (Cuir Med Chem 1994, 1 204 225) Надійно встановлено, що коли більшість холестерину у плазмі переноситься на аполіпопротеш В-вмісних ліпопротешах, таких як ліпопротеїни низької густини (LDL-C) та ліпопротеїни дуже низької густини (VLDL-C), небезпека хвороби коронарної артерії у людини підвищена (Circulation 1990, 81 1721 - 1733) Навпаки, високі рівні холестерину, що переноситься на ліпопротешах високої густини (HDL-C), мають захисну дію проти хвороби коронарної артери (Am J Med 1977, 62 707 714) Таким чином, ліки, що знижують рівні атерогенних LDL-C та VLDL-C і підвищують рівні захисних HDL-C, будуть створювати менш атерогенний профіль ліпопротешів і тим самим чинити благотворну дію на атеросклеротичну хворобу та и ускладнення Цю благотворну дію було продемонстровано на людині у Гельсінських дослідженнях серця (Helsinki Heart Study) j3 ЛІПІДНИМ регулятором гемфіброзилом, який знижував рівень LDL-C, підвищував HDL-C та зменшував частоту хвороби коронарної артерії (N Engl J Med, 1987, 317 1237-1245) Нами було показано, що сполучення інгібітору АСАТ та шпбітора редуктази HMG-CoA при введенні жувально-жировій ДІЄТІ призводить до більш значного зниження апо В-вмісного ліпопротешу, ніж при їх застосуванні поодинці, і що при цьому може бути досягнута нормалізація профілю ліпопротешів у плазмі Це означає, що комбінаційне лікування призводить до встановлення рівню ліпопротешу у плазмі, пов'язаного зі зменшеною небезпекою хвороби коронарної артерії Ми показали також, що комбінація інгібіторів АСАТ та інгібіторів редуктази HMG-CoA зменшує насичення ефірами холестерилу (СЕ) предіснуючих атеросклеротичних бляшок у такому саме ступеню, як і сам інгібітор редуктази HMG-CoA, але ГІСТОЛОГІЧНИЙ характер атеросклеротичних бляшок при цьому менш ускладнений Це означає, що бляшки мають меншу здатність викликати інфаркт міокарда Новий метод лікування за даним винаходом та нові фармацевтичні композиції включають введення пацієнту, якому загрожує небезпека розвитку атеросклерозу, або пацієнту, якому вже було поставлено діагноз цієї хвороби, інгібітору АСАТ та інгібітору редуктази HMG-CoA, який відновлює ендогенну судинну ендотелій-залежну активність, включаючи поліпшення нормальної здатності ендотелію до дилатації Цей метод може бути використаний для того, щоб викликати вазодилатацію для регулювання судинного тонусу та кровотоку Інші поліпшення судинної ендотелій-залежної активності включають зниження адгезивних властивостей стінок кровоносних судин та зменшення коагуляції тромбоцитів Придатними суб'єктами для застосування методу за даним винаходом є особи, у яких у даний час спостерігаються симптоми атеросклерозу, а також ті, для кого існує небезпека розвитку різних гострих ішемічних синдромів, включаючи особ з високим кров'яним тиском, діабетом, або пперліпемія, і особи, які курять РІЗНІ гострі ішемічні синдроми, які можуть лікуватись за методом даного винаходу, включають стенокардія, хвороба коронарної артерії (CAD), гіпертензія, інсульти, минущі порушення мозкового кровообігу, хронічна закупорююча легенева недостатність, хронічна ГІПОКСІЯ легень, легенева гіпертензія, ниркова гіпертензія, хронічна ниркова недостатність, мікросудинні ускладнення діабету, і вазооклюзивні ускладнення серпоподібноклітинної анемії Інгібітор редуктази HMG-CoA для використання за новим методом може бути обраним із аторвастатину, ловастатину, сімвастатину, правастатину, флувастатину і рівастатину, бажано із аторвастатину, ловастатину чи сімвастатину, найбільш бажаним є аторвастатин Відомо, ЩО інгібітори редуктази функціонують як антипперхолестеринемічні агенти Вони знижують печінковий біосинтез холестерину шляхом інгібування ферменту редуктази HMG-CoA, який каталізує початкову стадію біосинтезу холестерину, що лімітує швидкість - перетворення пдроксиметилглутарату на мевалонат До відомих інгібіторів редуктази HMG-CoA належать аторвастатин, MEVACOR® (ловастатин), ZOCOR® (сімвастатин), PRAVACHOL® (правастатин), LESCOL® (флувастатин), і рівастатин 46069 Са(2+) Аторвастатин Ловэстатин СІмзастатин ОН ОН CO,-Na Дози шпбітора редуктази HMG-CoA, застосування яких передбачається згідно з даним винаходом, становлять приблизно від 5 до 80мг на добу, бажано при введенні разовоючи дробними дозами Бажано пацієнта під час лікування інгібіторами редуктази HMG-CoA поміщають на застережну дієту для зниження рівню ЛІПІДІВ Курс лікування інгібіторами редуктази HMGCoA для зниження рівню ЛІПІДІВ нормалізує судинну функцію у пацієнтів з пперхолестеринемією та/або хворобою коронарної артерії без необхідності значної регресії атеросклеротичних бляшок Коронарна мікроциркуляція, яка у присутності пперхолестеринемм та атеросклеротичної хвороби характеризується значними порушеннями ендотелій-залежних розширювальних ВІДКЛИКІВ, але зви чайно не містить атеросклеротичних бляшок, імовірно матиме помітне поліпшення, що демонструє здатність курса лікування для зниження рівню ЛІПІДІВ припинити розвиток та/або промотувати регресію атеросклерозу у епікардіальних артеріях людини Аторвастатин описаний у патенті Сполучених Штатів Америки № 5273995 Споріднені сполуки описані у патенті Сполучених Штатів Америки № 4681893 Ловастатин та споріднені сполуки описані у патенті Сполучених Штатів Америки № 4231938, сімвастатин та споріднені сполуки описані у патенті Сполучених Штатів Америки № 4450171 та патенті Сполучених Штатів Америки № 4346227, правастатин та споріднені сполуки описані у патенті Сполучених Штатів Америки № 4346227, і флу 46069 вастатин та споріднені сполуки описані у патенті Сполучених Штатів Америки № 4739073, рівастатин та споріднені сполуки описані у патентах Сполучених Штатів Америки №№ 517708*0 та 5006530 Сполуки, які ефективно інгібують фермент ацил-кофермент А холестеринацилтрансфераза (АСАТ) попереджують кишкове всмоктування харчового холестерину у кровоток або реабсорбцію холестерину, який був раніше виділений до кишечнику завдяки дії регуляторних механізмів організму Сполуки, що інгібують АСАТ, забезпечують лікування пперхолестеринемм та атеросклерозу Такі сполуки включають, наприклад, сполуку Формули 1 о 9 R i __x_s—N 1 D або и фармацевтичне прийнятну сіль, у якій X та Y обирають із кисню, сірки та (CR'R")n, у якій п позначає ціле число від 1 до 4 і R' та R" кожен незалежно позначають водень, алкіл, алкокси, гелоген, гідрокси, ацилокси, циклоалкіл, феніл, необов'язково заміщений, або R' та R" разом утворюють спіроциклоалкіл або карбоніл, за умови, що щонайменше один із X та Y позначає (CR'R")n і за додаткової умови, що коли X та Y обидва позначають (CR'R")n, R' та R" позначають водень і п дорівнює 1, Ri та R2 позначають арил, R позначає водень, ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіл, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, або бензил, Ri та R2 кожен незалежно обираються із (a) фенілу чи фенокси, кожен із яких є незаміщеним чи заміщеним від 1 до 5 замісниками, обраними із фенілу, алкільної групи, що має від 1 до 6 атомів вуглецю і є ЛІНІЙНОЮ чи розгалуженою, алкоксигрупи, що має від 1 до 6 атомів вуглецю і є ЛІНІЙНОЮ ЧИ розгалуженою, фенокси, гідрокси, фтору, хлору, брому, нітро, трифторметилу, -соон, -СОО-алкілу, де алкіл має від 1 до 4 атомів вуглецю і є ЛІНІЙНИМ чи розгалуженим, -(CH2)pNR3R4, де р позначає нуль чи одиницю, а кожен із R3 та R4 обирається із водню або лінійної чи розгалуженої алкільної групи, яка містить від 1 до 4 атомів вуглецю, (b) 1- чи 2-нафтилу, незаміщеного чи заміщеного від 1 до 3 замісниками, обраними із фенілу, алкільної групи, що має від 1 до 6 атомів вуглецю і є ЛІНІЙНОЮ чи розгалуженою, алкоксигрупи, що має від 1 до 6 атомів вуглецю і є ЛІНІЙНОЮ чи розгалуженою, гідрокси, фенокси, фтору, 10 хлору, брому, нітро, трифторметилу, -соон, -СОО-алкілу, де алкіл має від 1 до 4 атомів вуглецю і є ЛІНІЙНИМ чи розгалуженим, -(CH2)PNR3R4, де р, R3 та R4 мають наведені вище значення, (c) арилалкілу, (d) ЛІНІЙНОГО чи розгалуженого алкільного ланцюга, який має від 1 до 20 атомів вуглецю, і який є насиченим або містить від 1 до 3 подвійних зв'язків, або (є) адамантилу чи циклоалкільної групи, у якій - циклоалкільний фрагмент містить від 3 до 6 атомів вуглецю, за умов, що (і) ЯКЩО X позначає (Cbbjn, Y позначає кисень, і Ri позначає заміщений феніл, то R2 позначає заміщений феніл, (м) якщо Y позначає кисень, X позначає (Cbbjn, R2 позначає феніл чи нафтил, то Ri не є ЛІНІЙНИМ чи розгалуженим алкільним ланцюгом, і (їм) виключено такі сполуки Інгібітор АСАТ для використання у новому методі може бути обраним із будь-якої ефективної сполуки, особливо сполук наведеної вище Формули 1, особливо сульфамшової кислоти, [[2,4,6трис(метилетил)-феніл]ацетил]-,2,6-біс-[(1метилетил)-фенілового ефіру, мононатрієвої солі 2,6-біс(1 -метилетил)феніл-[[2,6-біс(1 -метилетил)феніл]сульфоніл]-карбамату, додецилового ефіру напіваміду І\І-(2,6-ді-ізопропіл-феніл)-2-фенілмалонової кислоти, І\І-(2,6-діізопропіл-феніл)-2-(2додецил-2Н-тетразол-5-іл)-2-феніл-ацетаміду, 2,2диметил-І\І-(2,4,6-триметоксифеніл)-доцеканаміду, і г\І-[2,6-6іс(1-метилетил)феніл]-г\Г-[[1-[4-(диметиламшо)феніл]циклопентил]метил сечовини монопдрохлориду Дози інгібітору АСАТ, призначені для використання за даним винаходом, становлять приблизно від 50 до 1500мг на добу, і бажано вводяться разовою чи розділеними дозами Особливо корисним інгібітором АСАТ є 2,6біс(1-метилетил)феніл [[2,4,6-трис(1метилетил)феніл]ацетил]сульфамат, описаний у патентній заявці Сполучених Штатів № 08/223932, поданій 13 квітня 1994р Іншими інгібіторами АСАТ є мононатрієва сіль 2,6-біс(1 -метилетил)феніл-[[2,6-біс(1 -метилетил)феніл]сульфоніл]-карбамату, і аналогічні сполуки, описані у патенті Сполучених Штатів № 5245068, додециловий ефір напіваміду І\І-(2,6-діізопропілфеніл)-2-феніл-малоновоі кислоти, і аналогічні сполуки, описані у патенті Сполучених Штатів № 5420339, г\І-(2,6-дмзопропіл-феніл)-2-(2-додецил2Н-тетразол-5-іл)-2-феніл-ацетамід, і аналогічні сполуки, описані у патенті Сполучених Штатів № 11 46069 12 5366987 та виділеному 5441975, N-[2,6-6ic(13% CNO, або містила г\І-(2,6-дмзопропіл-феніл)-2метилетил)феніл]N'-[[1 -[4(2-додецил-2Н-тетразол-5-іл)-2-феніл-ацетамід із розрахунку 10мг/кг, аторвастатин із розрахунку (диметиламшо)феніл]циклопентил]метил сечовини 5мг/кг, або І\І-(2,6-діізопропіл-феніл)-2-(2-додецилмонопдрохлорид, описаний у патенті Сполучених 2Н-тетразол-5-іл)-2-феніл-ацетамід + аторвастаШтатів № 5015644 і 2,2-диметил-І\І-(2,4,6тин із розрахунку 10 + 5мг/кг протягом наступних 8 триметоксифеніл)-доцеканамід та аналогічні спотижнів луки, описані у патенті Сполучених Штатів № 4716175 Порівняно з контрольними тваринами, які не одержували лікування і годувались холестерином, Модифікуюча дія на ЛІПІДИ та анти атеросклерівень загального холестерину у плазмі залишався ротична дія 2,6-біс(1-метилетил)феніл[[2,4,6постійним для 2,6-біс(1-метилетил)феніл[[2,4,6трис(1-метилетил)феніл]ацетил]сульфамату, атотрис(1-метилетил)фент[ацетил]сульфамату, але рвастатину та сукупності обох сполук оцінювали знижувався на 43% та 67% для аторвастатину та на кроликовій моделі атеросклерозу, у якій сполу2,6-біс(1-метилетил)феніл[[2,4,6-трис(1чення пперхолестеринемм та хронічної ендотеліаметилетил)феніл]ацетил]сульфамату + аторвастальної денудації ілеофеморальної артерії промотутину, ВІДПОВІДНО Зміни у загальному холестерині вало розвиток ураження плазми були асоційовані з помітними змінами у Модель атеросклерозу складалась із фази інрозподілу ліпопротешів плазми 2,6-Біс(1дукції ураження тривалістю 15 тижнів, з подальметилетил)феніл[[2,4,6-трис(1шою фазою лікарського втручання тривалістю 8 метилетил)феніл]ацетил]сульфамат зменшував % тижнів Головною особливістю протоколу є те, що VLDL-холестерину (VLDL-C) і підвищував % LDLпісля 9 тижнів дієти з 0,5% холестерину (С), 3% холестерину (LDL-C), арахісової (PNO), 3% кокосової (CNO) олії рівень холестерину у плазмі нормалізували годуванням аторвастатин мав обмежений вплив, і при перед введенням ЛІКІВ дієтою з 0% С, 3% PNO, 3% комбінованому лікуванні % VLDL-C і % LDL-C змеCNO Тварин рандомізували на основі середніх ншувались, а % HDL-холестерину підвищувався величин їх рівней загального холестерину у плазмі Результати узагальнені у Таблиці 1 нижче і годували дієтою, що містила самі 0% С, 3% PNO, Таблиця 1 Розподіл ліпопротешів, виражений у відсотках від загального холестерину плазми Контроль розвитку 2,6-біс(1 -метилетил)феніл [[2,4,6-трис(1 -метилетил)-феніл]ацетил]сульфамат (Юмг/кг) Аторвастатин (5мг/кг) 2,6-біс(1-метилетил)феніл[[2,4,6-трис(1-метилетил)-феніл]ацетил]сульфамат + Аторвастатин (10 + 5мг/кг) Було також проведено аналіз збагачення судин ефіром холестерину (СЕ), поширеність комплексних атеросклеротичних бляшок, загальний обсяг атеросклерозу торакальної аорти, і розміру та складу ілеофеморальних ушкоджень 2,6-Біс(1метилетил)феніл [[2,4,6-трис(1метилетил)феніл]ацетил]сульфамат не впливав на збагачення СЕ торакальної аорти та ілеофеморальної артерії та на загальний обсяг ужкодження торакальної аорти, однак поширеність комплексних фіброзних бляшок у ілеофеморальній артерії зменшилась з 50% до 14% Аторвастатин зменшував збачачення СЕ обох судинних ділянок на величину від 27% до 41% без зміни загального обсягу торакальних ушкоджень та поширеності фіброзних бляшок 2,6-Біс(1-метилетил)феніл [[2,4,6-трис(1-метилетил)феніл]ацетил]сульфамат + аторвастатин не впливали на СЕ-збагачення торакальної аорти та загальний обсяг ушкоджень торакальної аорти, однак ілеофеморальний вміст СЕ зменшувався на 23% і поширеність фіброзних бляшок зменшувалась до 17% Порівняння даних з контролем на час нуль, тобто перед введенням ЛІКІВ показує, що аторвастатин самий та у комбінації з 2,6-біс(1-метилетил)феніл[[2,4,6-трис(1 VLDL 16 LDL 60 HDL 24 5 14 73 48 22 38 4 35 60 метилетил)феніл]ацетил]сульфаматом значно зменшував ступінь збагачення СЕ ілеофеморальноі артерії Морфометрічний аналіз ілеофеморальної артерії виявив, що аторвастатин сменшує обсяг ушкоджень, тоді як комбінація аторвастатину та 2,6-біс(1-метилетил)феніл[[2,4,6-трис(1метилетил)феніл]-ацетил]сульфамату значно зменшувала вміст моноцитів-макрофапв в ушкодженні без зміни розміру ушкодження Сам 2,6біс(1-метилетил)феніл[[2,4,6-трис(1-метилетил)феніл]ацетил]сульфамат не впливав на розмір чи склад ілеофеморального ушкодження Таким чином, ясно, що комбінація N-(2,6дмзопропіл-феніл)-2-(2-додецил-2Н-тетразол-5-іл)2-феніл-ацетаміду та аторвастатину, введена у жувально/жировій ДІЄТІ, призводить до більшого зниження рівня апо В-вмісного ліпопротешу у плазмі, ніж будь-який із них поодинці, і що при цьому забезпечується нормалізація розподілу ліпопротешів плазми Аторвастатин не лише перешкоджає збагаченню судинної СІТІ ефіром холестерину, но і також зменшує ступінь збагачення ліпідами раніше існувавшої атеросклеротичної бляшки 2,6-Біс(1метилетил)феніл[[2,4,6-трис(1-метилетил)феніл]ацетил]сульфамат + аторвастатин зменшує сту 13 46069 14 пінь збагачення СЕ раніше існувавших атеросклеоточений носієм, який таким чином повязании з ротичних бляшок у такій само мірі, як і самий атоним Аналогічно включено крохмальні капсули та рвастатин, але атеросклеротичні бляшки є менш трансдермальні системи ускладненими за їх ГІСТОЛОГІЧНИМ характером Таблетки, порошки, крохмальні капсули та каІнертні фармацевтичне прийнятні носи для псули можуть бути використані як тверді дозовані одержання фармацевтичних композицій із сполук форми, придатні для перорального введення за даним винаходом можуть бути твердими або Препарати у рідкій формі включають розчини, рідкими Тверді лікарські форми препаратів вклюсуспензії або емульсії, придатні для перорального чають порошки, таблетки, дисперговані гранули, введення Водні розчини для перорального ввекапсули та крохмальні капсули дення можуть бути одержані шляхом розчинення активної сполуки у воді та додання, у разі потреби, Твердий носій може бути однією чи кількома придатних ароматизаторів, фарбників, стабілізаречовинами, які можуть також діяти як розріджуваторів та загусників Водні суспензії для пероральчі, смакові агенти, солюбілізатори, змащувальні ного введення можуть бути одержані шляхом дисречовини, суспендуючі агенти, зв'язуючі, або дезпергування тонкодисперсного активного штефуючі агенти для таблеток, він може також компонента у воді разом з в'язким матеріалом, бути капсулюючим матеріалом таким як природні чи синтетичні камеді, смоли, У порошках носій є тонкодисперсною твердою метилцелюлоза, натрієва карбоксиметил целюлоречовиною, яка знаходиться у суміші з тонкодисза, та ІНШІ суспендуючи агенти, ВІДОМІ у виготовперсним активним компонентом У таблетках акленні фармацевтичних композицій тивний компонент змішується з носієм, який має потрібні в'яжучі властивості, у придатному співвідБажано фармацевтичний препарат є дозованошенні, і пресують з бажаними формою та розміною лікарською формою У такій формі, препарат ром розподіляється на одиничні дози, що містять відповідну КІЛЬКІСТЬ активного компонента Дозована Порошки та таблетки бажано містять від прилікарська форма може бути упакованим препараблизно 5% до приблизно 70% масових активного том, що містить певну КІЛЬКІСТЬ препарата, наприінгредієнта Придатними носіями є бікарбонат магклад, упаковані таблетки, капсули, і порошки у нію, стеарат магнію, тальк, лактоза, цукор, пектин, флаконах чи ампулах Дозована лікарська форма декстрин, крохмаль, трагакант, метилцелюлоза, може також бути самою капсулою, крохмальною натрієва карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий капсулою чи таблеткою, або вона може бути певвіск, какаову олію і т ін ною КІЛЬКІСТЮ цих упакованих форм Термін «препарат» повинен включати композицію активної сполуки з капсулюючим матеріаДозовані форми добре ВІДОМІ лікарю, який полом, таким як носій, що утворює капсулу, у якій винен знати такі фактори, як пора доби та ІНШІ активний компонент (з іншими носіями чи без них) доречні міркування ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71