Спосіб одержання 16b-метилстероїдів та проміжні сполуки для його здійснення

1 Способ получения соединений формулы (I) заключающийся в том, что обрабатывают соединение формулы или в котором К означает оксогруппу или защитную группу оксогруппы формулы О S 5 где п имеет значение 2 или 3, a Ri означает собой остаток простого или сложного эфира, дегидратирущим агентом для получения соединения формулы (О П 1 О в которой А и В имеют вышеуказанное значение, которое, когда К означает оксогруппу, подвергают действию соответствующего блокирующего оксогруппу агента для получения соединения формулы (III), в которой К имеет значения, отличающиеся от оксогруппы и определенные выше, полученное соединение формулы (III) подвергают действию металлорганического метилирующего агента для получения, после гидролиза промежуточного имина, метилкетона формулы (IV) {IV} в которой циклы А и В представляют собой остаток О 00 48107 который подвергают обработке в щелочной среде эпоксидирующим агентом для получения соединения формулы (V) 7 Способ по одному из пп 1-6, отличающийся тем, что кетогруппу в положении 20 защищают тем же кеталем, что и в положении 3, в частности, этилендиоксильной группой 8 Промежуточные соединения для получения 1бр -метилстероидов, представляющих собой соединения формулы в котором защищают функциональную кетогруппу в положении 20 для получения соединения формулы (VI) ОО Г в которой циклы А и В представляют собой остаток (VI) в которой К' означает защитную группу кетогруппы, идентичную или отличающуюся от К формулы сн где п имеет вышеуказанное значение, которое подвергают обработке металлорганическим метилирующим агентом, для получения 1бр метилпроизводного формулы (VII) n l s j или а К означает защитную группу оксогруппы формулы 0 s "S где n имеет значение 2 или 3, a Ri означает оста•^Ш!|іростого или сложного эфира, формулы (IV) и снимают защиту с кетогруппы в положениях 3 и 20 с получением целевого продукта 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что в качестве дегидратирующего агента используют оксихлорид фосфора в присутствии третичного амина 3 Способ по п 1, отличающийся тем, что металлорганическим метилирующим агентом является метилмагнийгалогенид или метиллитийгалогенид 4 Способ по п 1, отличающийся тем, что в качестве эпоксидирующего агента используют перекись водорода 5 Способ по п 1, отличающийся тем, что в качестве металлорганического метилирующего агента, который вводят в реакцию с эпоксидом формулы (VI), используют один из агентов, указанных в п 3 6 Способ по одному из пп 1-5, отличающийся тем, что в качестве исходного соединения используют соединение формулы (II), в которой циклы А и В обозначают остаток формулы (V) формулы (VI) К' (VI) формулы (VII) ^ J % ^ {VID где п имеет значение, указанное в п 1, в частности, равное 2 в которых А и В имеют указанное выше значение, 48107 а К' представляет собой защитную группу функциональной кетогруппы, идентичную или отличающуюся от К формулы Изобретение относится к способу получения 16-бета-метил-стероидов и к промежуточным соединениям Более конкретно, изобретение относится к способу получения соединений формулы (I) о s где п означает 2 или 3 единения формулы (III), в которой К имеет значения, отличающиеся от оксо-радикала и определенные выше, полученное соединение формулы (III) подвергают действию металлорганического метилирующего агента для получения, после гидролиза промежуточного имина, метилкетона формулы (IV) заключающемуся в том, что обрабатывают соединение формулы который подвергают обработке в щелочной среде эпоксидирующим агентом для получения соединения формулы (V) в которой циклы А и В представляют собой остаток Г (V) в котором защищают функциональную группу кетона в положении 20 для получения соединения формулы (VI) R.C в котором К обозначает оксо-радикал или защитную группу оксо-радикала формулы V. где п имеет значение 2 или 3, a Ri обозначает остаток простого или сложного эфира, дегидратирующим агентом для получения соединения формулы (III) (VI) в которой К' обозначает защитную группу функциональной группы кетона, идентичную или отличающуюся от К формулы где п имеет вышеуказанное значение, которое подвергают обработке металлорганическим метилирующим агентом для получения 16-бета-метилпроизводного формулы (VII) ОН) в которой А и В имеют вышеуказанное значение, которое, если К обозначает оксо-радикал, подвергают действию соответствующего блокирующего оксо-радикал агента для получения со (VII) 48107 и снимают защиту с группы кетона в положениях 3 и 20 с получением целевого продукта Если Ri обозначает остаток простого эфира, то им может быть любой известный специалисту остаток, способный блокировать группу кетона в положении 3, в частности, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиалкоксиалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода или аралкил, содержащий от 7 до 12 атомов углерода Если Ri обозначает алкил, то им может быть метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор бутил, трет бутил, пентил или гексил Если Ri обозначает алкоксиалкоксиалкил, то им может быть метоксиэтоксиметил Если Ri обозначает аралкил, то им может быть бензил или фенетил Если Ri обозначает арил, то им может быть фенил, возможно замещенный например, одним или несколькими алкилами Если Ri обозначает остаток простого эфира, то им может быть также силильная группа, например, триалкилсилильная группа, такая как триметилсилил, трет бутилдиметилсилил, или же триарилсилильная группа, такая как трифенилсилил или диарилалкилсилил, например, дифенилтрет бутилсилил Если Ri обозначает остаток сложного эфира, то им может быть любой известный специалисту остаток, способный блокировать группу кетона в положении 3, в частности, остаток -CORi, где Ri является алкилом, арилом или аралкилом, указанным выше Защиту кето-группы в положении 3 осуществляют методами, известными специалисту Так, можно использовать диол, дитиол или смешанный тиол формул HO-(CH2)n-OH, HS(CH2)n-SH или HO-(CH2)n-SH в кислой среде, например, в присутствии хлористоводородной или бромистоводородной кислоты, взятой в каталитическом количестве, или же паратолуолсульфоновой кислоты или же в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид цинка, тетрахлорид титана или трифторид бора, предпочтительно, в виде эфирной вытяжки Можно также использовать диоксолан в присутствии кислоты, например, кислоты, указанной выше Можно также использовать галогенид алкила, алкоксиалкоксиалкила, аралкила или арила в присутствии основания, образующего промежуточный енолят, например, гидрида, алкоголята или гидроксида щелочного металла Можно также использовать галогенид триалкила, триарила или диарилалкилсилила в указанной выше щелочной среде Можно также использовать хлорид соответствующей кислоты, действуя в присутствии основания, которым может быть азотсодержащее основание, например, триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, или минеральное основание, в частности, гидрид, алкоголят или гидроксид щелочного металла В качестве дегидратирующего агента используют, в частности, оксихлорид фосфора, который используют предпочтительно в присутствии третичного амина, такого как пиридин Можно также 8 использовать кислоту Льюиса, например, трихлорид железа, трифторид бора и его комплексные соединения, например, в форме эфирной вытяжки, тетрахлорид титана, хлористый алюминий или хлорид олова, или неорганическую кислоту, такую как серная кислота, сульфокислота, например, паратолуолсульфокислота или хлорсульфокислота или ее производные, например, метансульфонилхлорид Металлорганическим метилирующим агентом, приводящим к получению метилхетона, является, например, магнийорганическое, литийорганическое, кадмийорганическое соединение, или же производное меди, такое как СНзСи, (СНз)2СиМд, (СН3)2СиІ_і Предпочтительно используют метилмагнийгалогенид или метиллитийгалогенид Работают в среде растворителя, предпочтительно, в среде эфира, такого как этиловый эфир, тетрагидрофурана или диоксана, однако можно использовать и ароматический растворитель, такой как толуол или ксилол Работать можно и в среде смеси эфира и ароматического растворителя Гидролиз имина, получаемого на промежуточном этапе, осуществляется с помощью водного раствора кислоты, например, уксусной или муравьиной, или неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота В качестве эпоксидирующего агента можно использовать надкислоту, такую как метахлорнадбензойная, надбензолдикарбоновая, надвольфрамовая кислота, или перекись водорода, используемую индивидуально или в присутствии гексахлорацетона или гексафторацетона В качестве эпоксидирующего агента может также использоваться гидроперекись, такая как гидроперекись трет бутила, которая применяется в присутствии ацетиацетоната ванадия или других металлов, таких как молибден, в каталитическом количестве Предпочтение отдается перекиси водорода Операция проводится в слабощелочной среде, либо в присутствии основания, например, щелочи натрия, в буферной среде, например, с помощью ацетата натрия, вторичного фосфата натрия или бикарбоната натрия, или же с помощью смеси третичного фосфата натрия и фосфорнойкислоты Операция выполняется с среде органического растворителя, такого как метиленхлорид, тетрахлорметан, трихлорметан, метанол, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, этилацетат или в их смеси, возможно, в присутствии воды Защита группы кетона в положении 20 проводится в форме кеталя, смешанного кеталя или дитиокеталя, известными методами Так, используют диол, дитиол или смешанный тиол формулы НО-(СН2)п-ОН, HS-(CH2)n-SH или HO-(CH2)n-SH в кислой среде, например, в присутствии концентрированной хлористоводородной или бромистоводородной кислоты, взятой в каталитическом количестве, пара-толуолсульфокислоты, или же в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид цинка, тетрахлорид титана или трифторид бора, 48107 10 предпочтительно, в форме эфирной вытяжки В качестве металлорганического метилирующего агента, который вводят в реакцию с эпоксидом формулы (VI), используют один из вышеназванных реактивов Освобождение группы кетона в положениях 3 и 20 проводят методами, зависящими от типа защитной группы Используют кислый агент в присутствии воды или, в случае кетальной защитной группы, смесь воды с алканолом Речь идет, в частности, о неорганической или органической кислоте, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, хлорная, азотная, уксусная, муравьиная, щавелевая кислота, паратолуолсульфокислота, или смесь кислот, или же о кислой смоле, например, сульфоновой смоле В случае тиокеталя или смешанного кеталя снятие защиты осуществляют путем обработки иодом в присутствии основания, например, бикарбоната щелочного металла, или обработкой иодом в каталитическом количестве в присутствии окислителя, в частности, перекиси водорода, или обработкой йодистым метилом, глиоксиловой кислотой или солями металлов, таки как ртуть, кадмий, медь или серебро Обычно операцию выполняют в растворителе, таком как низший спирт, например, в метаноле или этаноле, в смеси с галогенсодержащим растворителем, например, с метиленхлоридом, в присутствии воды В случае смешанного кеталя снятие защиты осуществляют например с помощью соли, содержащей двухвалентную ртуть, в присутствии буферной смеси уксусной кислоты и ацетата калия, при температуре около +100°С, или с помощью никеля Ренея, в тех же условиях, что и описанный выше метод, или же с помощью смеси хлористоводородной и уксусной кислот- при повышенной температуре значения, за исключением оксо-радикала, а также к соединениям формул (IV), (V), (VI), (VII) указанных выше Соединения формулы (II), используемые на начальном этапе способа, общеизвестны или могут быть получены из 3-кетопроизводного, описанного в европейском патенте №263569, по методам, известным специалистам Можно назвать патент Франции 1079781, патент Германии 281 394 или заявку на патент WO 88/03534 Соединения формулы (I) представляют собой важный промежуточный продукт в синтезе бетаметазона Нижеприведенные примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его ПРИМЕР 1 1 бр-метил-17а-гидроксипрегна4,9(11)-диен-3,20-дион ЭТАП А циклический 3-(1,2-этандиил)ацеталь 17-цианоандрост-5,9(11),16(17)-триен-3-она В среде инертного газа смешивают ЗОг циклического 3-(1,2-этандиил)-ацеталя-17а-гидрокси17р-циано-андрост-5,9(11)-диен-3-она и 240см3 безводного пиридина, после чего добавляют 30см3 оксихлорида фосфора Затем выдерживают в течение 2 ч при взбалтывании на масляной бане при температуре +40°С, а затем в течение 18 ч при температуре +45°С После этого смесь выливают на смесь 450г льда, 240см3 хлористоводородной кислоты при 22°С и 100см3 воды После этого производят взбалтывание при комнатной температуре, центрифугируют, промывают полученные кристаллы водой и высушивают их Сырой продукт суспендируют в смеси простого изопропилового эфира и изопропанола (2 1), а затем центрифугируют и высушивают кристаллы В результате получают 24,27г искомого продукта ( t m 205 208°С) В случае, когда Ri обозначает остаток простого или сложного эфира, используют также кислотную обработку, например, в тех же условиях, что описаны для кеталя Частный вариант способа согласно изобретению заключается в том, что в качестве исходного соединения используют соединение формулы (11), в которой циклы А и Б обозначают остаток Инфракрасный спектр (СНСІз) Поглощение при 2217 см 1 (CN), 1660, 1630 и 1593см 3 (С=С) Спектр ЯРМ (CDCI3 + C5D5N - 300 МГц - млн 1) 0,91 (s) 18-СНз, 1,23 (s) 19-СНз, 3,96 кеталь, 5,44 (т) - 5,45 (т) Н6 и Нц, 6,65 H i 6 ЭТАП Б циклический 3-(1,2-этандиил)ацеталь прегна-5,9(11),16(17) -триен-3,20-диона В среде инертного газа смешивают 9г продукта, полученного на Этапе А, и 27см3 толуола, после чего вводят 27см3 ЗМ раствора метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране Затем в течении Зч ЗОмин нагревают при температуры +60/-65°С, охлаждают на бане лед-метанол и добавляют 36см3 тетрагидрофурана, после чего выливают в атмосфере азота, при температуре не выше +10°С, на смесь 81см льда, 27см3 воды и 135см3 уксусной кислоты, охлажденной с помощью бани лед-метанол Температуре дают подняться примерно до +20°С, смесь концентрируют при пониженном давлении, слегка нагревая на водяной бане при температуре +45°С, а затем выливают в 20 объемов смеси воды и льда Температуре дают вновь подняться при взбалтывании, а затем центрифугируют кристаллы, промывают их водой и высушивают Таким образом получают 9,ОЗг сырого продукта, который сгущают в смеси 45см3 метанола, 5см 3 воды и 0,5см3 триэтиламина Затем где п имеет значение, указанное выше, в частности, 2 Согласно изобретению кетоновую группу в положении 20 можно защищать тем же кеталем, что и в положении 3, в частности, этилендиоксильной группой Изобретение относится также к новым промышленным продуктам, используемым в частности, в качестве промежуточных продуктов, для осуществления способа согласно изобретению В частности, изобретение относится к соединениям формулы (III), в котрой К имеет указанные выше 11 48107 нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1ч ЗОмин и охлаждают до комнатной температуре, центрифугируют кристаллы, промывают их раствором метанола содержащим 10 % воды и высушивают В результате получают 7,12г искомого продукта ( t m 217 219°С) Инфракрасный спектр (СНСІ)з Поглощение при 1664, 1590, 1361 с м 1 ненасыщенный метилкетон а, р Спектр ЯРМ (CDCI3 + C5D5N - 300 МГц - млн 1) 0,87 (s) 18-СНз, 1,22 (s) 19-CH3, 2,26 (s) метилкетон, 3,94 (т) кеталь, 5,44 - 5,45 (т) -СН= в положении 11 и 5, 6,71 (t) -СН= в положении 16 ЭТАП В циклический 3-С1.2этаддиил)ацеталь 16а, 17а-эпоксипрегна-5,9(11) диен-3,20-диона В среде инертного газа смешивают 7г продукта, полученного на Этапе Б, 70см3 тетрагидрофурана и 35см3 метанола Затем вводят 7см концентрированного едкого натра и 7см 3 перекиси водорода при 200 объемах После этого нагревают в течение 17ч при температуре +40/45°С, охлаждают до комнатной температуре и выливают на смесь 70см3 воды и 70г льда Затем выдерживают при взбалтывании, давая температуре подняться, после чего центрифугируют, промывают водой до исчезновения окисляющей способности и высушивают Таким образом получают 7,08г искомого продукта, который используется без дополнительной обработки на следующем этапе Инфракрасный спектр (СНСІз) Поглощение при 1704 (С=0), 901-855 с м 1 (эпоксид) Спектр ЯРМ (CDCI3 + C5D5N - 300 МГц - млн 1) 1,00 (s) 18-СНз, 1,20 (s) 19-СНз, 2,04 (s) метилкетон, 3,74 (s) -СН= в положении 16, 3,94 (т) кеталь, 5,40 (т) 5,51 (t) -CH= в положении 11 и 5 ЭГАП Г циклический 3,20 бис-(1,2этандиил)ацегаль 16а, 17а-эпоксипрегна-5,9(11)диен-3,20-диона В среде инертного газа смешивают 4г продукта, полученного на Этапе В, 40см3 метиленхлорида, 40см3 этиленгликоля, 20см3 этилортоформиата и 0,Зг денатурированной паратолуолсульфокислоты По истечении 7 ч концентрируют при пониженном давлении в 1 мбар при комнатной температуре, а затем выдерживают при взбалтывании в течение ЗОмин После этого вливают 300см3 10-процентного водного раствора бикарбоната натрия и дегазируют в течение ЗОмин Затем центрифугируют, промывают водой и высушивают образовавшиеся кристаллы Продукт очищают методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант толуол этилацетат (8 2)) содержащий 0,05% триэтиламина Затем полученный продукт поглощают циклогексаном, центрифугируют и высушивают при пониженном давлении Таким образом получают 3,28г искомого продукта ( t m 176 - 177°С) 12 Инфракрасный спектр (СНСІз) Отсутствие С=0 Наличие кеталя Спектр ЯРМ (CDCI3 + C5D5N - 300 МГц - млн 1) 0,94(5) 18-СНз, 1,20(5) 19-СНз, 1,42(5) СН3-, 3,41 (s) H в положении 16, 3,85 по 4,05 кеталь, 5,41 и 5,48 Н в положении 6 и Н в положении 11 ЭТАП Д циклический 3,20-бис-(1,2этаидиил)ацеталь 1бр-метил-17а-гидроксипрегна5,9(11)-диен-3,20-диона В среде инертного газа замораживают 24см3 ЗМ раствора метилмагнийбромида в эфире Растворитель выпаривают при пониженном давлении, одновременно подогревая на бане при температуре +60/65°С Затем вводят 21см3 тетрагидрофурана и Зг продукта, полученного на Этапе Г, после чего взбалтывают в течение 16ч , при температуре ванны +70°С Затем добавляют 4см 3 эфирного раствора вышеуказанного магнийорганического соединения и 10см3 тетрагидрофурана и взбалтывают в течение 7ч После этого вновь добавляют 10см3 тетрагидрофурана, выдерживают при температуре кипения в течение 16ч , охлаждают примерно до +40°С и выливают в смесь 16г обезвоженного вторичного фосфата натрия и 900см3 воды, выдерживаемую при температуре 0°С Температуре дают подняться, после чего продукт центрифугируют, промывают водой ивысушивают Затем продукт очищают сгущением в 15 объемах смеси метиленхлорида и этилацетата (9 1) содержащей 0,05% триэтиламина, а затем - хроматографией на двуокиси кремния, элюируя той же смесью В результате получают 2,42г искомого продукта (WI80 -181 °С) Инфракрасный спектр (СНСІз) Поглощение при 3580 см 1 ОН, 1670-1644 см 1 С=С Спектр ЯРМ (CDCI3 + C5D5N - 300 МГц - млн 1) 0,87 (s) 18-СНз, 1,19 (d) CH3-CH-, 1,20 (s) 19СНз, 1,39 (s) СНз-С-, 3,85 по 4,05 кетали, 5,45 и 5,48 Н в положении 6 и Н в положении 11 ЭТАП Е 1 бр-метил-17а-гидроксипрегна4,9(11)-диен-3,20-дион В среде инертного газа смешивают 2г продукта, полученного на Этапе Д, 15см3 ацетона и 5см 3 воды Затем вводят 4 капли концентрированной серной кислоты, нагревают в течение 4ч ЗОмин на бане при температуре +60°С Затем добавляют 20см3 воды, дают остыть, центрифугируют кристаллы, промывают их водой и высушивают Таким образом получают 1,55г целевого продукта ( t m 173°С) Инфракрасный спектр (СНСІз) Поглощение при 3610 см 1 -ОН, 1709-1353 см 1 СО-СНз, 1663-1616 с м 1 кето Д 4 Спектр ЯРМ (СОСІз - 300 МГц - млн 1) 0,87 (s) 18-СНз, 1,19 (d, J = 7) СН3-СН-, 1,34 (s) 19-СНз, 2,27 (s) СО-СНз, 3,01 (s) 1H мобильн , 5,52 (т) Н в положении 11, 5,75 (т) Н в положении 4 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71