Фармацевтична композиція, що містить велику кількість одиниць трамадолу, і спосіб її приготування

1 Складна фармацевтична композиція, що включає активну речовину, носій та ДОПОМІЖНІ фармацевтично прийнятні речовини, яка відрізняється тим, що окремі гранули з однаковим або різним уповільненням дії складаються з вкритого трамадолом або його фізіологічно прийнятними солями як активною речовиною носія, вкритого оболонкою з одного або декількох шарів мембрани для регульованого вивільнення активної речовини, які складаються з речовини, вибраної з групи етилцелюлоз з різним ступенем етилування та різною довжиною ланцюга і/або групи шелаків без додавання пом'якшувача 2 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що вміст активної речовини з уповільненим вивільненням становить від ЗО до 85 мас %, а вміст фармацевтично прийнятних речовин, які уповільнюють вивільнення, становить від 2 до 40 мас % 3 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що вміст активної речовини з уповільненим вивільненням становить від 50 до 75 мас %, а вміст фармацевтично прийнятних речовин, що уповільнюють вивільнення активної речовини, становить від 2 до 40 мас % 4 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що як носій уповільнюючих гранул використовують кристали сахарози або нонпарелі (нейтральні гранули, гранули цукру) 5 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що співвідношення між речовиною з групи етилцелюлоз та з групи шелаків в оптимальному варіанті становить від 1 9 до 9 1 6 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що порошок трамадолу або його фізіологічно прийнятної солі як активної речовини разом з її розчином або з придатним розчинником, або придатним розчином в'яжучої речовини нанесені на носій 7 Фармацевтична композиція за п 6, яка відрізняється тим, що розчинниками є нижчі спирти, такі як етанол, ізопропанол, суміші спирту з водою або ацетон 8 Фармацевтична композиція за п 6, яка відрізняється тим, що в'яжучою речовиною є етилцелюлози різних ступенів етилування та з різною довжиною ланцюгів та/або шелаки 9 Фармацевтична композиція за пп 6 - 8, яка відрізняється тим, що трамадол або його фізіологічно прийнятні солі, в оптимальному варіанті - у формі порошку з розчином в'яжучої речовини, яка складається з етилцелюлози та шелаку в етанол-водній суміші, нанесені на носій 10 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що вона може містити як додаткові ДОПОМІЖНІ речовини відокремлювачі та агенти плинності, такі як дюксид кремнію або тальк 11 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що діаметр частинок гранул з уповільненим вивільненням становить 0,4 - 3,0 мм, в оптимальному варіанті - 0,6 -1,6 мм 12 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що вона має форму капсул або таблеток 13 Фармацевтична композиція за п 12, яка відрізняється тим, що гранули уповільненої дії виконані з можливістю вилучення їх з капсул і у разі потреби вони можуть відпускатися окремо 14 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що вона є композицією для одноразового (на 24 години) або дворазового дозування (на 12 годин) 15 Спосіб приготування складних композицій за п 1, який відрізняється тим, що активну речовину або суміш активних речовин наносять на носій за допомогою спиртового, спиртово-водного або ацетонового розчину, або розчину в'яжучої О (О ю З 52679 4 речовини, після чого піддають обробці розчином, для утворення відповідної мембрани, а який складається з етилцелюлоз та/або шелаків, у отриманими гранулами відразу наповнюють разі потреби - з використанням відокремлювача, капсули або формують їх утаблетки Винахід стосується складних композицій для перорального призначення, які складаються з гранул уповільненої дії, трамадолу або його фізіологічно прийнятних солей та принаймні однієї фармацевтичне прийнятної речовини, що уповільнює вивільнення, а також способу їх приготування TpaMaflon((1RS,2RS)-2[(flHMeTHnaMme)MeTHn]і-(З-метокси-феніл)-циклогексанол) являє собою анальгетик, який є ефективним при сильних болях та болях середньої сили Наявні на ринку трамадолові медикаменти перорального призначення з уповільненою дією створюють за технологією приготування таблеток, які мають певні недоліки простої форми порівняно з складною формою Прості форми медикаментів є окремими медикаментами, які, наприклад, проходять через шлунково-кишковий тракт, не розпадаючись ("зміцнені" таблетки), зменшуються у розмірах через розпад ("ерозійні" таблетки), або ж їхня активна речовина вивільнюється лише у кишечнику (резистентні до шлункового соку таблетки) Складними є форми медикаментів, які після приймання розпадаються по підрозділах, і ці підрозділи є носіями властивостей медикаменту У разі простих медикаментів уповільненої дії можливі значні коливання у тривалості дії на шлунок, які можуть призвести до нерівномірного проходження через шлунково-кишковий тракт, а, отже, й до різних показників рівня у крові При прийманні складних медикаментів також меншою є загроза місцевого подразнення, порівняно з простими медикаментами Теж саме стосується й загрози " скидання дози", занадто швидкого вивільнення активної речовини з медикаменту уповільненої дм (Н Blume, "Biopharmazeutische Aspekte von Multiple Unit Dosage Forms, em Vergleich mit Single Units", Видавництво Capsugel, Базель (Швейцарія), про симпозіум у листопаді 1988 р у Гамбурзі) Описані у патентах ЕР 147 780, ЕР 624 366, ЕР 654 263, ЕР 731 694 та DE 43 29 794 трамадолові медикаменти також являють собою прості форми, які можуть виявляти вищезгадані недоліки Фармацевтичні композиції з уповільнюючою оболонкою описано, наприклад, у патенті ЕР 147 780 у формі таблеток та гранул, які містять серцевину з активної речовини, вкриту оболонкою з ПОЛІВІНІЛОВОГО спирту У патенті ЕР 624 366 описано трамадолові композиції для перорального приймання з затриманим вивільненням, які в оптимальному варіанті можуть вводитися у формі таблеток Активну речовину у них заливають, зокрема, в уповільнюючий матрикс з гідрофобного або гідрофільного полімеру, довголанцюгових жирних кислот або жирних спиртів та одного або кількох поліалкіленгліколей Як альтернатива їм, описуються вкриті оболонкою кульки Активну речовину заливають у матеріал "сферичної" форми на зразок мікрокристалічної целюлози і вкривають оболонкою з регульованим вивільненням У патенті ЕР 731 694 (W095/14460) описано ОПІОІДНІ композиції уповільненої дії, наприклад, ПІЛЮЛІ, ЯКІ ПІСЛЯ перорального приймання виявляють анальгетичну дію щонайменше протягом 24 годин ПІЛЮЛІ складаються з серцевини - активної речовини, яку вкривають оболонкою з ВІДПОВІДНОГО полімеру для уповільнення вивільнення Оболонка,, крім полімеру, складається, зокрема, з розчинної у кислоті сполуки, а також з пом'якшувача Однак застосування пом'якшувачів може виявитися значним недоліком ВІДОМІ недоліки пом'якшувачів можуть полягати утому, що вони виходять з мембрани, а це може вплинути на вивільнення активної речовини під час зберігання У патенті ЕР 147 780 на сторінці 2 описується, що може відбутися хімічна взаємодія між пом'якшувачем та активною речовиною, що призводить до зменшення терміну зберігання продукту У роботі Sucker, Fuchs, Speiser "Pharmazeutische Technologie " Thieme Verlag Stuttgart, 1978, йдеться про те, що пом'якшувач, разом з тим, що має властивості, які дійсно поліпшують оболонку, впливає також на проникність водяної пари та розщеплення Крім того, слабкий, але помітний тиск пари призводить до випарювання пом'якшувачів у зв'язку зі зміною фізичних властивостей, наприклад, швидкості розчинення оболонки Досі на ринку немає трамадолових медикаментів у формі гранул Гранульовані композиції відрізняються наявністю багатьох, часом до кількох сотень на одну терапевтичну дозу, підрозділів завдяки великій площі поверхні Через те, що речовини на зразок трамадолпдрохлориду є легко розчинними, може виникнути потреба у матеріалі уповільнюючої дії, який небажано, але значною мірою знижує вміст активної речовини у гранульованій композиції Особливо не потрібно це у разі активних речовин, які призначають у високих дозах, оскільки необхідна КІЛЬКІСТЬ гранул потребує використання великої капсули твердого желатину З терапевтичної точки зору це небажано, оскільки пов'язано з неприємним відчуттям для пацієнта В основі винаходу, таким чином, лежить задача приготування складних трамадолових композицій в особливо прийнятному для пацієнтів і простому виконанні, які б дозволяли уникнути недоліків простих композицій і при цьому забезпечували б уповільнене, добре відновлюване вивільнення Об'єктом винаходу є ВІДПОВІДНІ складні 52679 композиції, які включають окремі гранули з підходящої звязуючої речовини однаковим або різним уповільненням дії, які Це нанесення активної речовини здійснюють складаються з вкритого трамадолом або його пошарово, так, щоб між нанесеннями певної фізіологічне прийнятними солями носія, вкритого КІЛЬКОСТІ речовини процес переривався на певний одним або кількома шарами мембрани, яка час складається з принаймні однієї фармацевтичне Розчину зв'язуючої речовини, який може прийнятної речовини, що уповільнює вивільнення, містити одну зв'язуючу речовину або комбінацію причому активна речовина уповільнено кількох зв'язуючих речовин, беруть лише стільки, вивільнюється у шлунково-кишковому тракті щоб активна речовина могла закріпитися на носи Шар активної речовини, таким чином, складається Механізми, які контролюють вивільнення з переважно з самої активної речовини та не більше гранул активної речовини характеризуються 10% однієї або кількох зв'язуючих речовин такими основними принципами функціонування По-перше, гранульована композиція Як зв'язуючу речовину та/або уповільнюючі уповільненої дії може регулювати вивільнення вивільнення речовини можуть застосовувати через зовнішню мембрану полівшілпіролідони, такі як PVP 25, гідрофільні ефіри целюлози, такий як Інший шлях досягнення потрібного уповільненого вивільнення полягає в утворенні гід ропропіл метил целюлоза, етилцелюлози різних вільних гранул з зовнішньої мембрани, ступенів етилування та з різною довжиною вивільнення яких відбувається через регульовано ланцюга, шеллаки, співполімеризати аніонного вивільнюваний матрикс характеру на основі метакрилової кислоти та метилметакрилату або етилакрилату, які І нарешті, третя можливість полягає у відповідають описаним в USP 23/NF 18 поєднанні обох вищезгаданих заходів, тобто речовинам, співполімери метакрилової кислоти поєднанні регулювання матриксута мембрани для типу А, В та С, такі як Eudragit L®, Eudragit S® та досягнення потрібних властивостей Eudragit L 700-55® або співполімери Трамадолпдрохлорид відрізняється метилакрилату амонію типу А та В, такі як Eudragit особливостями розчинності, які застосовуються у RL® та Eudragit PS®, ацетатфталат целюлози та разі складних композицій згідно з винаходом для ацетатфталат гід роксипропіл метил целюлози приготування типових регульованих мембраною дифузійних гранул Як розчинники для зв'язуючої речовини та/або для вивільнення речовин, що уповільнюють Гранули, які містяться у складних композиціях, вивільнення, підходящими є, зокрема, вода, нижчі складаються з серцевини — активної речовини, спирти, такі як етанол, ізопропанол, суміші спирту вкритої одним або кількома шарами мембрани, які з водою або ацетон служать для регулювання вивільнення активної речовини Речовини для уповільнення вивільнення можуть застосовуватися окремо або у комбінації На мембрану за допомогою підходящої одна з одною В оптимальному варіанті зв'язуючої речовини можуть наносити швидко використовують речовини з групи етилцелюлоз вивільнюваний або швидко розчинний шар та/або з групи шеллаків активної речовини (початкова доза), який служить для регулювання вивільнення безпосередньо Наприклад, можуть використовувати після введення комбінації етилцелюлози з шеллаком у співвідношеннях від 1 9 до 9 1 Також придатними Активну речовину можуть застосовувати у є комбінації етилцелюлози з Eudragit S® незмінній формі або ж у формі сумішей, які полегшують застосування активної речовини Одна з оптимальних форм здійснення об'єкту Наприклад, суміші можуть використовуватися винаходу полягає в одночасному використанні і як з колоїдним дюксидом кремнію, таким, як Aerosil зв'язуючої речовини, і як уповільнюючої 200, сахарозою або іншими підходящими вивільнення речовини суміші етилцелюлози та речовинами шеллаків Завдяки використанню одних полімерів і для нанесення активної речовини на носій, і для Сама серцевина гранули складається з уповільнення дії, легко отримують трамадолові внутрішнього інертного носія, на • який наносять гранули, які легко виготовляються, містять мало ВІДПОВІДНИЙ розчин активної речовини різних допоміжних речовин і, таким чином, Як носій для приготування гранул можуть являють для пацієнтів велику перевагу застосовувати, наприклад, кристали сахарози або гранули сахарози й кукурудзяного крохмалю Як ІНШІ компоненти, складні композиції (нонпарелі, нейтральні гранули, гранули цукру згідно з винаходом можуть містити USP23/NF18) фармацевтичне прийнятні ДОПОМІЖНІ речовини, такі як відокремлювачі та агенти плинності, Активну речовину, завдяки її добрій наприклад, високодисперсний дюксид кремнію, розчинності у воді, нижчих спиртах, таких як тальк та стеарат магнію етанол, ізопропанол та суміші спирту з водою або ацетоні, можуть наносити на носій у вигляді Дія гранул часом може уповільнюватися розчинів у цих розчинниках Процес може бути неоднаково і зумовлюється різною товщиною прискорений, якщо активну речовину у формі шару мембрани або використанням різних порошку та активну речовину у розчиненій формі уповільнюючих речовин У цьому полягає або з самим розчинником наносити одночасно додаткова можливість регулювання вивільнення активної речовини Іншим варіантом даного етапу приготування, якому віддають перевагу, є нанесення на носій Ці складні композиції, що містять гранули з активної речовини у формі порошку з розчином однаково або по-різному уповільненою дією, 52679 8 активної речовини від 50 до 75% за масою проходять, на відміну від простих композицій, Вміст фармацевтичне прийнятних, речовин, через пілорус шлунка, навіть у його закритому що уповільнюють вивільнення, становить від 2 до стані, і розподіляються по всьому кишечнику Це 40% за масою веде до рівномірного проходження через Згідно З процесом приготування композицій шлунково-кишковий тракт винаходу, денні дози, розраховані на потрібний Гранули виготовляють згідно з традиційними терапевтичний ефект, можуть вводити один раз на способами (див роботу Pharmaceutical Pehetization добу (24-годинна доза) або ДВІЧІ на добу (12Technology, вид Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel годинна доза) Обмеження визначеного дозування Decker Verlag, Нью-Йорк та Базель, 1989р) або гранично допустимих доз немає КІЛЬКІСТЬ Один з оптимальних способів виготовлення є активної речовини та вивільнення активної таким речовини можуть бути пристосовані для будь-яких У котел для д ражи руван ня або інший терапевтичних потреб При дослідженнях підходящий апарат завантажують ядра носія, до коефіцієнту біологічної готовності було них постійно або з інтервалами додають активну розраховано, що після приймання композиції речовину або суміш активних речовин і фіксують згідно з винаходом у формі капсул, які містять, на носи за допомогою розчину зв'язуючої наприклад, від 50 до 200мгтрамадолпдрохлориду, речовини За допомогою того ж самого або іншого усі бюфармацевтичні параметри відповідають розчину зв'язуючої речовини та/або регулюючих необхідним вимогам для трамадолових вивільнення речовин після покриття носія композицій уповільненої дії активною речовиною наносять мембрану, доки вивільнення не відповідатиме нормам вимог Вивільнення активної речовини Гранули, які містять активну речовину з и Підходяща in vitro - модель для аналітичної уповільненим вивільненням можуть покриватися оцінки вивільнення активної речовини має додатковою активною речовиною, яка відповідати фізіологічним змінам рН-рівня у вивільнюється не уповільнено і виконує функцію шлунково-кишковому тракті, і у тестових рідин початкової дози, це покриття здійснюють різними рівень рН має зростати від кислотного до відомими спеціалістам способами, наприклад, слабо кислотного й досягати слаболужного дражируванням або напиленням розчину Основним критерієм in vitro - оцінки якості вивільнення активної речовини зі складної Покриття, крім дражирування у котлі, може композиції з уповільненою дією активними відбуватися у киплячому шарі речовинами, які мають таку розчинність, як У процесі сушіння під часта/або після окремих трамадолпдрохлорид, є факт достатнього етапів процесу регулюють ВІДПОВІДНІ граничні уповільнення у зоні кислого рН і, крім потрібного значення для використовуваних розчинників рівня уповільнення, зокрема, самостійного У патенті WO 95/14460 описано складний вивільнення активної речовини у зоні з рівнем рН спосіб виготовлення гранул з покриттям з від слабо кислотного до слаболужного етилцелюлози та пом'якшувачем Згідно З так званим способом термофіксації, Пристрій, пристосований для ДОСЛІДІВ такого гранули замість традиційного досушування типу, описано в Американській фармакопеї (USP піддають складному з технічної точки зору 23) як "Апарат 3" на сторінках 1793 та 3012, процесові обробки однобічним тиском, наприклад, детальний опис пристрою надруковано у журналі при температурі 60°С та ВІДНОСНІЙ ВОЛОГОСТІ 80% Journal of Pharmaceutical Sciences, №80 (1991), Цей спосіб через екстремальні умови підходить не crop 991-994 для кожної активної речовини Трамадолові Винахід далі ілюструється прикладами, якими, гранули, через чутливість трамадолу до вологості, однак, не вичерпується предмет винаходу за таких умов розпадаються Приклад 1 Згідно З винаходом, Трамадолові гранули Виготовлення серцевин, що містять активну мають діаметр частинок 0,4-3,0мм, краще - у речовину межах 0,6-1,6мм На 1000 г нейтральних гранул підходящого розміру (наприклад, з діаметром від 0,5 до 0,6мм) Гранули, дія яких за різних умов у котлі для дражирування за допомогою уповільнюється по-різному, для перорального приблизно 1150г 20% розчину введення в оптимальному варіанті поміщують у желатинові капсули та формують у таблетки етил цел юлози/шеллаку (2 8) в етанол-водній разом з підходящими допоміжними речовинамисуміші наносять приблизно 96% [об'єм/об'єм] 4020г суміші трамадолпдрохлорид-Аегоэ||®200 Наповнення капсул має велику перевагу, яка Отримані серцевини відразу після цього полягає у тому, що для пацієнтів, яким важко висушують і просіюють (0,8-1,4мм) ковтати капсули або таблетки,, значною мірою може бути полегшено приймання При відкриванні Нанесення мембрани капсул гранули уповільненої дії випадають з неї і На 5,25кг виготовлених таким чином серцевин їх можна проковтнути разом з рідиною або активної речовини наносять мембрани, бульйоном Як правило, гранули уповільненої дії завантажуючи 390 г 20% розчину згідно з винаходом можуть також бути введені етилцелюлози/шеллаку (2 8) у приблизно 96%-й через шлунковий або дуоденальний зонд етанол-водній суміші [об'єм/об'єм] Як відокремлювач засипають 780г тальку Вміст вивільнюваної з затримкою активної речовини у складних композиціях становить від ЗО Рецептура до 85% за масою Перевагу віддають складним Частка за композиціям з вмістом вивільнюваної з затримкою масою (%) 52679 Трамадолгідрохлорид Нейтральні гранули Етилцелюлоза Шеллак Aerosil 200 Тальк Етанол-водна суміш, приблизно 96% [об'єм/об'єм] 65,5 16,4 1,0 4,0 0,3 12,8 достатня КІЛЬКІСТЬ Вивільнення in vitro трамадолгідрохлориду з гранул уповільненої дії згідно з Прикладом 1 здійснюють згідно з USP 23/NF 18 в Апараті З Температура середовища вивільнення становить 37°С, КІЛЬКІСТЬ ходів пробірки становить 20 на хвилину, а КІЛЬКІСТЬ тестового розчину для одного аналізу - 175мл Аналіз починають з тестового розчину з рівнем рН1,5, через одну годину пробу у пробірці змінюють на 175мл тестового розчину з рівнем рН4,5, через 2 години - на таку саму КІЛЬКІСТЬ тестового розчину з рівнем рН6,9, через 4 години тестового розчину з рівнем рН6,9, через 6 годин тестового розчину з рівнем рН7,2, а через 8 годин - тестового розчину з рівнем рН7,5 КІЛЬКІСТЬ вивільненої активної речовини у середовищі розчину у вищезгадані моменти визначають за допомогою спектрофотометрії Значення вивільнення є такими Вивільнена частка за масою у % 1 34 2 51 4 65 6 75 8 84 12 98 Крива вивільнення in vitro уповільнюючих гранул згідно з Прикладом 1 представлена на Фігурі 1 Приклад 2 За аналогією з Прикладом 1 виготовляли гранули уповільненої дії такої рецептури Частка за масою (%) Трамадолгідрохлорид 50,0 Нейтральні гранули 12,2 Етилцелюлоза 8,4 Eudragit S® 0,9 Aerosil 200® 0,2 Тальк 28,3 Ацетон достатня Час у годинах КІЛЬКІСТЬ Дослідження вивільнення In vitro здійснюють за аналогією з Прикладом 1 Значення вивільнення є такими Вивільнена частка у % за Час у годинах масою 1 ЗО 2 51 4 70 6 81 8 88 12 94 10 Крива вивільнення in vitro уповільнюючих гранул згідно з Прикладом 2 показана на Фігурі 2 Пдикдад З За аналогією з Прикладом 1 виготовляли гранули уповільненої дії такої рецептури Частка за масою (%) Трамадолгідрохлорид 40,3 Нейтральні гранули 10,1 Етилцелюлоза 6,7 Aerosil 200щ 0,2 Тальк 42,7 Етанол-водна суміш, приблизно достатня 96% [об'єм/об'єм] КІЛЬКІСТЬ Дослідження вивільнення in vitro здійснюють за аналогією з Прикладом 1 Значення вивільнення є такими Вивільнена Час у годинах частка у % за масою 1ч 34 2 59 4 81 6 89 8 92 12 93 Крива вивільнення in vitro уповільнюючих гранул згідно з Прикладом 3 представлена на Фігурі З Приклад 4 За аналогією з Прикладом 1 виготовляли гранули уповільненої дії такої рецептури Частка за масою (*о) Трамадолгідрохлорид 59,7 Нейтральні гранули 14,9 Етилцелюлоза 0,7 Шеллак 4,7 Aerosil 200щ 0,3 Тальк 19,7 Етанол-водна суміш, приблизно достатня 96% [об'єм/об'єм] КІЛЬКІСТЬ Дослідження вивільнення in vitro здійснюють за аналогією з Прикладом 1 Значення вивільнення є такими Вивільнена частка Час у годинах у % за масою 1 35 2 52 4 72 6 84 8 95 12 100 Крива вивільнення in vitro уповільнюючих гранул згідно з Прикладом 4 представлена на Фігурі 4 Приклад 5 За аналогією з Прикладом 1 виготовляли гранули уповільненої дії такої рецептури Частка за масою (%) Трамадолгідрохлорид 48,8 Нейтральні гранули 12,2 Етилцелюлоза 0,6 11 52679 12 Шеллак 2,3 у % за масою Eudragit RS^ 2,2 1 39 щ Aerosil 200 0,2 2 57 Тальк 33,7 4 70 Етанол-водна суміш, приблизно достатня 6 78 96% [об'єм/об'єм] КІЛЬКІСТЬ 8 84 12 93 Дослідження вивільнення in vitro здійснюють за аналогією з Прикладом 1 Крива вивільнення in vitro уповільнюючих Значення вивільнення є такими гранул згідно з Прикладом 6 представлена на Вивільнена частка Фігурі 6 Час у годинах у % за масою Приклад 7 1 31 За аналогією з Прикладом 1 виготовляли гранули уповільненої дії такої рецептури 2 58 Частка за 4 76 масою (*о) 6 83 Трамадолгідрохлорид 58,9 8 86 Нейтральні гранули 14,8 12 89 Етилцелюлоза 0,6 Крива вивільнення in vitro уповільнюючих Шеллак 4,9 гранул згідно з Прикладом 5 представлена на Фігурі 5 Aerosil 200® 0,3 Приклад 6 Тальк 20,5 За аналогією з Прикладом 1 виготовляли Етанол-водна суміш, достатня гранули уповільненої дії такої рецептури приблизно 96% [об'єм/об'єм] КІЛЬКІСТЬ Частка за Дослідження вивільнення in vitro здійснюють масою (%) за аналогією з Прикладом 1 Значення Трамадолгідрохлорид 64,4 вивільнення є такими Нейтральні гранули 16,1 Вивільнена частка Час у грдинах Етилцелюлоза 3,5 у % за масою Шеллак 2,3 1 3 Aerosil 200® 0,3 2 11 Тальк 13,4 4 47 Етанол-водна суміш, приблизно достатня 6 69 96% [об'єм/об'єм] КІЛЬКІСТЬ 8 82 12 98 Дослідження вивільнення in vitro здійснюють за аналогією з Прикладом 1 Значення Крива вивільнення in vitro уповільнюючих вивільнення є такими гранул згідно з Прикладом 7 представлена на Час у годинах Вивільнена частка Фігурі 7 52679 ТОВ Міжнародний науковий комітет вул Артема 77 м Київ 04050 Україна (044)236-47-24 14