Спосіб лікування трубно-перитонеального безпліддя у жінок

Спосіб лікування трубно-перитонеального безпліддя у жінок шляхом проведення реконструктивно-ендоскопічних операцій в порожнині малого таза, призначення антибактеріальних засобів з урахуванням чутливості мікрофлори, засобу на основі гіалуронідази, імуномодуляторної, розсмоктувальної, циклічної гормональної терапії, який відрізняється тим, що антибактеріальні засоби призначають в доопераційний період, як засіб на основі гіалуронідази призначають супозиторії "Лонгідаза" по 3000 МО ректально на ніч впродовж 10 днів, як імуномодулятор призначають препарат "Галавіт" по 200 мг внутрішньом'язово 1 раз на добу 2 дні, потім по 100 мг внутрішньом'язово 1 раз на добу 10 днів, як засіб для розсмоктувальної U 2 (11) 1 3 ності після операції залежить від багатьох чинників і складає 18-57%. На наш погляд, низький відсоток відновлення фертильності пов'язаний не тільки з неможливістю відновити під час оперативних втручань функціональні властивості маткових труб, але й з тим, що часто лікування орієнтовано тільки на відновлення їх прохідності, і в переважній більшості випадків не виконується корекція стану ендометрія. Але тривала та безсимптомна персистенція інфекційних агентів в ендометрії призводить до виразних змін у структурі тканини, перешкоджаючи нормальній імплантації та плацентації, формуючи патологічну відповідь на вагітність, а також викликає порушення проліферації та нормальної циклічної трансформації тканини. У жінок із ТПБ реєструють хронічний ендометрит (ХЕ) у 51,5% жінок, причому, в 20,6% випадків він супроводжується формуванням внутрішньоматкових (в/мат) спайок. У 52,8% випадків виявляються гіперпластичні процеси ендометрія (у 33,0% - проста неатипова гіперплазія ендометрія, у 5,2% - комплексна неатипова гіперплазія, у 0,3% - проста атипова гіперплазія, у 32,2% - поліпи ендометрія). У 18,1% пацієнток відзначають невідповідність морфофункціональних змін ендометрія фазі менструального циклу (МЦ). При дослідженні рецепторів ендометрія виявляють порушення експресії рецепторів до статевих гормонів й імунологічної реактивності ендометрія, а також підвищення в ньому проліферативних процесів і зниження апоптозу. Відомий спосіб лікування ТПБ у жінок, який включає проведення лікувальної лапароскопії: адгезіолізис, сальпінгооваріолізис, фімбріолізис, сальпінгостомія (Балашкина Н.Г., Кох Л.И. Лапароскопия в лечении трубно-перитониального бесплодия / Охрана здоровья матери и ребенка: Матер. 4-го Российского научного форума. 2002, с.3940). Недоліком відомого способу є недостатня ефективність лікування безпліддя (15-35%) через відсутність лікувальних дій щодо відновлення ендометрія, оскільки при ХЕ у жінок із ТПБ в порожнині матки після ендохірургії залишається вогнище інфекції, яке слугує постійним джерелом запалення та призводить до утворення синехій в матці, спайок в малому тазі та маткових трубах. Відомий спосіб лікування ТПБ у жінок, який обрано за прототип (Пат. РФ №2281108, МПК: А61К35/48, А61К31/67, А61К31/7036, А61К36/28 А61К38/21, А61Р15/00, А61В17/00, A61F13/20. Способ лечения трубно-перитонеальной формы бесплодия у женщин с хроническим эндометритом. 2006, бюл. №22). За відомим способомпрототипом після проведення реконструктивних ендоскопічних операцій в порожнині малого таза, під контролем гістероскопа в/мат вводять лікувальний коктейль за схемою: в 1-й і 3-й дні лікування - преднізолон 30мг, діоксидин 0,5% розчин 50мл, метрогіл 5,0мл, лідазу 32 ОД, антибіотик, на ніч вагінально - супозиторії «Макмімор», вранці спринцювання піхви розчином ромашки. В 2-й і 4-й дні лікування в/мат вводять преднізолон 30мг, «Інстиллагель» 6-11мл, в задній звід піхви на ніч там 53208 4 пон з 20мл мазі Вишневського. На 5-й, 7-й і 9-й дні в/мат вводять 50мл 0,5% розчину діоксидину, 5,0мл метрогілу, 0,5мл циклоферону, 32 ОД лідази, антибіотик, на ніч вагінально вводять свічки «Макмімор», вранці - спринцювання піхви розчином ромашки. На 6-й, 8-й і 10-й дні в/мат вводять «Інстиллагель» 6мл, димексид 5мл, в задній звід піхви на ніч тампон з 20мл мазі Вишневського. З 1го дня лікування призначають «Вобензим» по 5 пігулок тричі на день впродовж 14 днів і циклічну гормональну терапію впродовж 3 місяців. Недоліком відомого способу-прототипу є недостатня ефективність лікування ТПБ: вагітність настає в 41,54% жінок, а народжують - 36,15%. Причиною недостатньої ефективності лікування ТПБ за відомим способом-прототипом є відсутність диференційованого підходу до відновлення у пацієнток морфофункціонального стану ендометрія. В основу корисної моделі поставлено задачу у способі лікування ТПБ у жінок шляхом введення диференційованого підходу до розробки нової схеми антибактеріальної, гормональної, розсмоктувальної, імуномодулюючої терапії, додаткового призначення плазмаферезу, озоно- та метаболічної терапії забезпечити вищий антипроліферативний ефект, швидшу нормалізацію рецептивності ендометрія та вищу частоту вагітності. При цьому в порівнянні із прототипом ефективність лікування зростає: кількість випадків настання вагітності у жінок з 41,54% збільшується до 67,16%, народжуваність - з 36,15% до 62,91%. Поставлена задача вирішується тим, що розроблено спосіб лікування ТПБ у жінок шляхом проведення реконструктивно-ендоскопічних операцій в порожнині малого таза, призначення антибактеріальних засобів з урахуванням чутливості мікрофлори, засобу на основі гіалуронідази, імуномодуляторної, розсмоктувальної, циклічної гормональної терапії. Новим у способі є те, що антибактеріальні засоби призначають в передопераційний період, в якості засобу на основі гіалуронідази призначають супозиторії «Лонгідаза» по 3000 МО ректально на ніч впродовж 10 днів, в якості імуномодулятора призначають препарат «Галавіт» по 200мг внутрішньом'язово 1 раз на добу 2 дні, потім по 100мг внутрішньом'язово 1 раз на добу 10 днів, в якості засобу для розсмоктувальної терапії призначають супозиторії «Дистрептаза» ректально по 1 супозиторію тричі на добу 3 дні, потім по 1 супозиторію двічі на добу 3 дні, потім 1 супозиторію 1 раз на добу 3 дні, в якості гормонального засобу призначають в залежності від виду морфофункціонального стану ендометрія в загальноприйнятих дозах препарат, вибраний з ряду: «Диферелін», «Декапептил», «Золадекс», «Люкрин», «Дивігель», «Фемостон», «Лютеніл», «Утрожестан», «Дюфастон», «Регулон», додатково з другого дня після виконання лапароскопії та гістероскопії пацієнтці проводять 4 сеанси малооб'ємного мембранного плазмаферезу з перервою між сеансами в 2 дні, в перервах між сеансами плазмаферезу виконують внутрішньовенні інфузії озонованого фізіологічного розчину з концентрацією озону 1,2мг/л по 400мл 5 розчину на інфузію 1 раз на день впродовж 6 днів, також додатково призначають впродовж 1 місяця гепатопротектор «Ессенціале-форте» по 2 капсули тричі на добу, комплекс вітамінів «Аевіт» по 1 капсулі на добу та біологічно активну добавку (БАД) на основі індол-3-карбінолу по 1 капсулі двічі на добу впродовж 3 місяців. Між сукупністю ознак корисної моделі та результатом, якого досягають при її реалізації, існує причинно-наслідковий зв'язок. Недостатня ефективність лікування ТПБ за відомим способом-прототипом спричинена декількома недоліками: 1. Лікувальна концепція терапії ТПБ за відомим способом-прототипом базується на відновленні ендометрія при супутньому ХЕ, мається на увазі, що всі пацієнтки із ТПБ мають ХЕ. ХЕ - клініко-морфологічний синдром, при якому в результаті персистуючого пошкодження ендометрія інфекційним агентом виникають множинні вторинні морфофункціональні зміни, що порушують його циклічну трансформацію та рецепторний статус. Порушення репродуктивної функції - одна з основних скарг хворих на ХЕ. У хворих з безпліддям частота ХЕ складає в середньому 9,8% (від 7,8 до 15,4%). Проте не у всіх жінок із ТПБ присутні явища ХЕ. У жінок із ТПБ стан ендометрія може проявлятися: нормальною структурою ендометрія, яка відповідає за морфофункціональним станом дню та фазі МЦ; морфофункціональною невідповідністю дню та фазі МЦ; ХЕ; гіпоплазією; гіперплазією; поліпами. Основна відмінність заявленого способу від відомого способупрототипу: корекцію стану ендометрія проводять в залежності від морфофункціональних характеристик, встановлених при гістологічному дослідженні біоптатів ендометрія. 2. Потужну атибактеріальну терапію за відомим способом-прототипом виконують після хірургічних втручань, створюючи додаткове хімікофармакологічне навантаження на ослаблений хірургічним втручанням організм, додатково знижуючи імунітет. Дослідження імунної реактивності, проведені авторами корисної моделі, виявило у пацієнток із ТПБ вірогідне зниження порівняно з контролем вмісту в периферичній крові субпопуляцій лімфоцитів CD3+, CD16+, CD4+ і CD8+, CD22+ та підвищення вмісту CD25+; зниження вмісту IgG, підвищення рівнів IgA, IgM й IgE; підвищення вмісту ЦІК і зниження рівня комплементу. При ХЕ індукуються автоімунні процеси, розвивається вторинний імунодефіцит й імуносупресія. Тому за способом, що заявляється, антибактеріальну терапію з урахуванням чуттєвості мікрофлори призначають в передопераційний період. 3. В якості розсмоктувальної терапії за відомим способом-прототипом з першого післяопераційного дня в/мат вводять засіб на основі гіалуронідази «Лідазу» - малоефективний через швидке руйнування структури препарат. Введення цього засобу на ранову поверхню слизової оболонки матки є протипоказаною процедурою. За способом, що заявляється, в якості розсмоктувальної терапії застосовують сучасний ефекти 53208 6 вний препарат «Лонгідаза», який забезпечує протизапальну, розсмоктувальну, детоксикаційну, антиоксидантну дію. Препарат «Лонгідаза» містить кон'югат високоочищеного ферменту гіалуронідази та высокомолекулярного імуномодулятора поліоксидонію, має високу ферментативну активність з виразними розсмоктувальними, протифіброзними, детоксикаційними, протизапальними й антиоксидантними властивостями. Широта фармакологічних властивостей обумовлена хімічним зв'язком фермента гіалуронідаза з поліоксидонієм, який проявляє власну фармакологічну активність - антиоксидантну, знижуючи ендогенну інтоксикацію. Сполучення з поліоксидонієм значно збільшує стійкість фермента до дії інгібіторів. Завдяки вказаним властивостям «Лонгідаза» сприяє не тільки розсмоктуванню спайок, склеротичної тканини, а й пригніченню розростання з'єднувальної тканини в разі її надлишкового утворення. В клініці ці фармакологічні властивості проявляються зменшенням набряку тканин, гальмуванням спайкового та склеротичного процесів. Експериментальні доклінічні дослідження показали зниження алергізуючого, ембріотоксичного, тератогенного та канцерогенного ефектів. Таким чином, «Лонгідаза» здатна корегувати складний комплекс авторегуляторних реакцій з'єднувальної тканини. Причому, застосовують за способом, що заявляється, препарат «Лонгідаза» у вигляді ректальних супозиторіїв для опосередкованої дії на матку й органи малого таза. Після закінчення курсу супозиторіїв «Лонгідаза» з 11-12-го дня після операції, коли закінчуються кров'яні виділення зі статевих шляхів, призначають ректальні супозиторії «Дистрептаза», які містять 15000 МО стрептокінази й 1250 МО стрептодорнази. Стрептокіназа є найсильнішим з відомих на даний момент активаторів протеолітичної системи крові людини: активує проензим плазміногену. Ензиматично неактивний плазміноген перетворюється на плазмін. Плазмін розчиняє фібринові плівки, зсідки крові; усуває сладжсиндром, поліпшує мікроциркуляцію у вогнищі запалення, зменшує набряк і підвищує концентрацію макрофагів. Стрептодорназа розчиняє «містки» нуклеопротеїнів мертвих клітин у зоні відторгнення струпу, полегшує резорбцію мертвих клітин й олігопротеїнів, активізує фагоцитоз, не впливає на структуру та функцію живих здорових клітин. Унікальний дует активних компонентів препарату забезпечує у жінок із ТПБ швидкий лізис лейкоцитарних мас і зсідків крові, покращує кровообіг і мікроциркуляцію в оперованих тканинах маткових труб й ендометрія, швидко ліквідує інфільтрацію, набряк тканин і попереджає розвиток злукового процесу. 3. В якості імуномодулятора за відомим способом-прототипом разом із «Лідазою» в/мат вводять препарат «Циклоферон» - низькомолекулярний індуктор раннього синтезу -, - та інтерферонів імунокомпетентними клітинамимакрофагами та Т- і В-лімфоцитами. Введення «Циклоферону» на ранову поверхню слизової оболонки матки призводить до швидкого збільшення рівня інтерферону в крові, але й до швидкого його зниження. 7 За способом, що заявляється, імуномодулятор «Галавіт» призначають у ректальних супозиторіях. Ректальне застосування препарату «Галавіт» сприяє тривалій стимуляції синтезу інтерферону в місці локалізації інфекційного агента та дозволяє уникнути небажаних системних ефектів, які відзначають при післяопераційному в/мат введенні препаратів. «Галавіт» - імуномодулятор з протизапальними властивостями, який впливає на функціонально-метаболічну активність макрофагів. Нормалізація функціонального стану макрофагів призводить до відновлення антигенпредставляючої та регулюючої функції; зниження рівня автоагресії, відновлення функції Тлімфоцитів. «Галавіт» стимулює мікробіоцидну активність нейтрофільних гранулоцитів, підсилюючи фагоцитоз та підвищуючи неспецифічну резистентність організму до інфекцій, а також здійснює протимікробний захист. При різних судинних порушеннях галавіт підсилює продукуючу функцію макрофагів, посилюючи утворення оксидів азоту (NО, NO2, NO3), активуючи цГМФ-синтетази в тканинах, що сприяє фізіологічній дилятації судин. «Галавіт» сприяє вивільненню активатора плазміногену ендотеліоцитами, запобігаючи тромбоутворенню. Все це сприяє поліпшенню мікроциркуляції, запобігає розвитку гіпоксії та персистенції запального процесу в ендометрії. 4. Вивчення рецепторної активності до статевих гормонів в ендометрії показало, що у більшості пацієнток із ТПБ спостерігається їх порушення. За відомим способом-прототипом проводять циклічну гормональну терапію впродовж 3 місяців. Головний недолік такого лікування ТПБ - відсутність диференційованого підходу до відновлення у жінок морфофункціонального стану ендометрія, у тому числі його рецептивності. Адже діагностують у пацієнток із цією патологією різні види морфофункціонального стану ендометрія, які характеризуються різними типами порушень гормональної рецептивності і різним рівнем проліферативних властивостей. За способом, що заявляється, при підвищеній експресії стероїдних рецепторів в ендометрії призначають агоніст гонадотропін-рилізинг-гормонів (трипторелін «Диферелін»). При зниженій експресії стероїдних рецепторів призначають циклічну гормональну терапію протягом 3 місяців, яка включає препарати: «Дивігель» та «Лютеніл» або «Фемостон» «Дюфастон» «Утрожестан». При нормальній експресії стероїдних рецепторів призначають впродовж 3 місяців низькодозовані комбіновані оральні контрацептиви з високим антипроліферативним індексом (етінілестрадіол+дезогестрел («Регулон»). При наявності у прооперованих жінок гіперплазії ендометрія призначають гестанени («Лютеніл») або гонадотропінрилізинг-гормони: трипторелін («Диферелін», «Декапептил»), гозерелін («Золадекс»), лейупроліду ацетат («Люкрин») впродовж 3 місяців. 5. На відміну від відомого способу за рішенням, що заявляється, додатково призначають впродовж 3 місяців пероральний прийом БАД на основі індол-3-карбінолу («Індилен 200», «Індол Ф», «Індол-3-Карбінол», «Супер Індол»). Індол-3 53208 8 карбінол утворюється при ферментативному гідролізі глікозинолатів - речовин, що присутні у великій кількості в клітинах рослин сімейства хрестоцвітих роду Brassica (броколі, брюсельська, білокачанна та кольорова капуста). В клітинах цих овочів міститься ендогенний рослинний фермент мірозиназа, під дією якого й утворюється індол-3карбінол. Основна антипроліферативна дія індол3-карбінолу полягає в тому, що засіб регулює метаболізм естрогенів в печінці, нормалізуючи вироблення в ній активних і неактивних в проліферативному відношенні естрогенів. В нормі естрогени під впливом Р450 1А1 і Р4501А2 метаболізуються в 2-ОН-естрон та під впливом Р450 1В1 - в 16 ОН-естрон. 2-ОН-естрон володіє фізіологічною активністю, має слабку естрогенну дію, не викликає проліферації естроген-залежних клітин. 16 ОН-естрон складає 79% активності естрадіолу, проникаючи в клітину та її ядро, з'єднується з естрогеновими рецепторами, запускає проліферацію та сприяє трансформації клітин. 16 -ОН-естрон має сильнішу дію: здатний діяти в нижчих концентраціях, має виразнішу проліферативну активність. Тобто, метаболіти 2-ОН-естрон і 16 -ОН-естрон проявляють абсолютно протилежні біологічні ефекти. 2-ОН-естрон не впливає на проліферацію клітин, у той час як 16 -ОН-естрон, навпаки, стимулює ріст клітин і є агоністом естрогену. Індол-3карбінол блокує надлишкове утворення 16 -ОНестрону в печінці, тим самим відновлює правильне співвідношення метаболітів естрадіолу, запобігаючи таким чином проліферації в естроген-чутливих тканинах. Індол-3-карбінол здатний вибірково індукувати апоптоз пухлинних клітин, регулюючи баланс про- й антиапоптотичних факторів як на рівні транскрипції генів, так і за допомогою блокади активності зрілих білків. Індол-3-карбінол також проявляє прямий апоптотичний ефект, підсилюючи експресію природних пухлинних супресорів, які є інгібіторами циклінзалежної кінази - основного стимулятора пухлинного клітинного циклу. Індол-3карбінол впливає на різні сигнальні шляхи проліферативних каскадів, забезпечуючи різнобічний вплив на ключові молекулярні механізми розвитку гіперпластичних процесів едометрія. 6. Стан оксидантного гомеостазу характеризується накопиченням продуктів вільнорадикального окислення, у тому числі дієнових кон'югат ненасичених жирних кислот в плазмі периферичної крові та малонового діальдегіду в еритроцитах крові, зниженням ферментних антиоксидантів каталази та супероксид-дисмутази. Про наявність ендогенної інтоксикації у пацієнток із ТПБ свідчить підвищення концентрації молекул середньої маси МСМ 238, МСМ 254, МСМ 260, МСМ 280 в сироватці крові. Тому для корекції імунної та антиоксидантної реактивності жінкам із ТПБ за способом, що заявляється, додатково призначають з другого дня після проведення лапароскопії та гістероскопи курс малооб'ємного мембранного плазмаферезу з чотирьох сеансів та шести внутрішньовенних інфузій озонованого фізіологічного розчину з концентрацією. Лікувальний ефект плазмаферезу обумовлений видаленням із кровоносного русла токсичних речовин, автоантитіл, імунних комплек 9 сів, продуктів метаболізму; підвищенням функціональної активності та зміною життєдіяльності кровотворних, стромальних, імунокомпетентних клітин; деблокуванням фагоцитарної системи; поліпшенням мікроциркуляції; підвищенням чутливості до ендогенних і медикаментозних речовин. Медичний озон позитивно впливає на процеси перекисного окислення ліпідів та антиоксидантну систему організму. Патогенетичний ефект визначається високим окислювально-відновлювальним потенціалом озону, що обумовлює метаболічний механізм дії по відношенню до білково-ліпідних комплексів, мембран клітин та призводить до підвищення парціального тиску кисню, перетворення та синтезу біологічно активних речовин, в тому числі простагландинів, біогенних амінів. 7. Для поліпшення метаболічних процесів пацієнткам із ТПБ за способом, що заявляється, додатково призначають пероральний прийом гепатопротекторів («Ессенціале-форте») та комплексу вітамінів («Аевіт») протягом місяця. 8. Суттєвою ознакою способу, що заявляється, є підбір препаратів для комбінованої терапії, вибір дозування лікувальних засобів та режимів введення. Дослідним шляхом доведено, що запропонована комбінована лікувальна схема є оптимально ефективною. Як показали дослідження, коли дози застосовуваних засобів, нижчі за заявлені, ефективність лікування є недостатньою. Використання доз, вищих за заявлені, недоцільне. Курс лікування, коротший за заявлений, є неефективним, а довший - може призвести до звикання та виникнення токсичних реакцій. Для порівняння ефективності заявленого та відомого (прототипу) способів було обстежено та проліковано 742 пацієнтки репродуктивного віку (19-35 років) із ТПБ. У дослідження не ввійшли пацієнтки, чоловіки яких мали порушення в спермограмах. З дослідження були виключені жінки з ендометріозом, лейоміомою матки й ендокринними захворюваннями. Із 742 обстежених пацієнток 612 (основна група) отримали розроблений комплекс лікування щодо відновлення морфофункціонального стану ендометрія, диференційований в залежності від даних імуногістохімічних досліджень ендометрія, за способом, що заявляється. 130 пацієнток (група порівняння) лікували за відомим способом-прототипом. Обидві групи були однорідні за віком, тривалістю безпліддя, антропометричними показниками, даними соматичного й інфектологічного статусів, показниками гормонального профілю сироватки крові, вільнорадикального окислення й антиоксидантного захисту, клітинного та гуморального імунітету, обсягом лапароскопічного втручання. Отримані під час гістероскопи зразки ендометрія фарбували за стандартними методиками гематоксиліном та еозином. Вивчення рецепторів стероїдних гормонів в залозах і стромі ендометрія виконували з використанням тест-систем «Pakocytomation En Vision» (США), HRP (пероксидази хрону). Для вивчення імунної реактивності ендометрія використовували моноклональні антитіла до CD 16 (клон 2Y7, «Novocastra») і до CD56 (клон 123C3.D5, «Diagnostic BioSystems»), проліферативної актив 53208 10 ності - кролячі моноклональні антитіла до Кі-67 (клон SP6, «Thermo Scientific»). Вивчення результатів відновлення репродуктивної функції у досліджуваних групах показало, що лікування жінок із ТПБ за способом, що заявляється, сприяло підвищенню частоти відновлення фертильності в 1,62 разу та підвищенню кількості вагітностей, які закінчилися пологами, в 1,15 разу порівняно з прототипом: через 12 місяців після проведеного лікування завагітніли в основній групі 411 (67,16%) жінок, причому у 398 (62,91%) вагітність закінчилася пологами, р