Похідні пептиду (варіанти), що здатні вивільнювати гормон росту, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофіза, способи підвищення швидкості і темпу росту та виро

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 55381

Опубліковано: 15.04.2003

Автори: Лау Йеспер, Анкерсен Мікаель, ХАНСЕН Томас Крузе, Пешке Бернд, ЙОХАНСЕН Нільс Лангеланд

Є ще 58 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Похідне пептиду загальної формули I

, (I)

де

n являє собою 0 або 1,

m являє собою 1 або 2,

p являє собою 0, 1 або 2,

А являє собою

або

де R1 - водень або С1-4-алкіл,

W є =O або =S,

за умови, що коли n = 1 і А - вторинний або третинний амід, або вторинний або

третинний амін, В або F не є амідом або аміном,

В являє собою

або

де R2 - водень або С1-6-алкіл,

W' являє собою =O або =S,

D являє собою

або

де R3, R4, R5, R6, R7 і R8 незалежно являють собою водень або С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил,

R5 і R6, R6 і R7, R5 і R8 або R7 і R8 необов’язково утворюють -(СН2)i-U-(СН2)j, де і та j незалежно являють собою 1 або 2

U являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок,

М являє собою -О-, -S-, -СН=СН-,

або

необов’язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси,

о, r та t – незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4,

q та s – незалежно являють 0 або 1,

і r+s+t становить 1, 2, 3 або 4,

Е являє собою водень,

або

де L - водень, -OR9, -CONR9R10, С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на гідрокси або С1-6-алкокси,

або L являє собою

або

де R9 і R10 незалежно являють собою водень, С1-6-алкіл або разом утворюють

-(CH2)k-U’-(CH2)l-,

де k і l незалежно являють собою 1, 2 або 3 і k+l являє собою 3, 4, 5 або 6,

U’ являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок,

Х являє собою -N(R11)-, -О- або -S-,

V являє собою -C(R12)= або -N=,

Y являє собою -C(R13)= або -N=,

Z являє собою -С(R14)= або -N=,

R12, R13 і R14 незалежно являють собою водень, -COOR15, -CONR16R17, -(CH2)vNR16R17, -(CH2)uOR15, галоген, гідрокси, С1-6-алкіл, феніл, оксазол-5-іл, 5-метил[1, 2, 4]оксадіазол-3-іл,

R11, R15, R16 і R17 незалежно являють собою водень або С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на арил, a u та v незалежно являють собою 0 або 1, 2, 3, 4, 5 або 6,

К являє собою водень або

де R18, R10, R20 і R21 незалежно являють собою водень, С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на галоген, аміно, С1-6-алкіламін, гідрокси або арил, R18 і R19, R19 і R20 або R20 і R21 необов’язково утворюють -(CH2)k’-Z-(СН2)l’ - де k’ і l’ незалежно являють собою 1, 2 або 3, і k’ + l’ становить 3, 4, 5 або 6,

Z являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок,

b становить 0 або 1,

a та d незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4,

і a+b - від 1 до 4,

Q являє собою >CR22- або >N-,

де R22 являє собою водень або С1-6-алкіл,

F являє собою

або

де R23 являє собою водень або С1-6-алкіл,

W'' являє собою =O або =S,

G являє собою водень,

або

необов’язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси,

J являє собою

або

необов’язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси, або фармацевтично прийнятна сіль, причому похідні пептиду загальної формули І включають оптичні ізомери у вигляді окремих, чистих або частково очищених оптичних ізомерів або їх рацемічні суміші.

2. Похідне пептиду загальної формули І

, (I)

де

n являє собою 0 або 1,

m являє собою 1 або 2,

р являє собою 0, 1 або 2,

А являє собою

або

де R1 являє собою водень або С1-6-алкіл,

W являє собою =O або =S,

за умови, що коли А включає вторинний або третинний амід, або вторинний або третинний амін, ні В ані F не включають вторинний або третинний амід, або вторинний або третинний амін,

В являє собою

або

де R2 - водень або С1-6-алкіл,

W' являє собою =O або =S,

D являє собою

або

R5 і R6, R6 і R7, R5 і R8 або R7 і R8 необов’язково утворюють -(СН2)і-U-(СН2)j, де і та j незалежно являють собою 1 або 2,

U являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок,

М являє собою -О-, -S-, -СН=СН-,

або

необов’язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси,

о, r та t незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4,

q та s незалежно являють собою 0 або 1,

і r+s+t становить 1, 2, 3 або 4,

Е являє собою водень,

або

де L - водень, -OR9, -CONR9R10, С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на гідрокси або С1-6-алкокси,

або L являє собою

або

де R9 і R10 незалежно являють собою водень, С1-6-алкіл або разом утворюють -(СH2)k-U’-(СН2)1-,

де k і l незалежно являють собою 1, 2 або 3, і k+l становить 3, 4, 5 або 6,

U’ являє собою -O-, -S- або валентний зв'язок,

Х являє собою -N(R11)-, -О- або -S-,

V являє собою –C(R12)= або -N=,

Y являє собою –C(R13)= або -N=,

Z являє собою –C(R14)= або -N=,

К являє собою водень або

де R18, R19, R20 і R21 незалежно являють собою водень, С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на галоген, аміно, С1-6-алкіламін, гідрокси або арил, R18 і R19, R19 і R20 або R20 і R21 необов’язково утворюють -(CH2)k’-Z-(CH2)l’ - де k’ і l’ незалежно являють собою 1, 2 або 3, і k’ + l’ являють собою 3, 4, 5 або 6,

Z являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок,

b становить 0 або 1,

a та d незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4,

і a+b становить від 1 до 4,

Q являє собою >CR22- або >N-,

де R22 являє собою водень або С1-6-алкіл,

F являє собою

або

де R23 являє собою водень або С1-6-алкіл,

W'' є =O або =S,

G являє собою водень

або

необов’язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси,

J являє собою

або

3. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з пп. 1 - 2, яке відрізняється тим, що m та р незалежно являють собою 1 або 2,

G являє собою

або

А, В, D, J, Е, F та n визначені у попередніх пунктах.

4. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що

А являє собою

або

де R1 - водень або С1-6-алкіл,

W являє собою =O або =S, і

В, D, G, J, Е, F, n, m та р визначені у попередніх пунктах.

5. Похідне пептиду загальної формули I за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що

D являє собою

необов’язково заміщене на галоген, аміно, гідрокси, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси,

о, r та t незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4,

q та s незалежно являють собою 0 або 1,

і r+s+t становить 1, 2, 3 або 4,

і А, В, G, J, Е, F, n, m та р визначені у попередніх пунктах.

6. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що

G і J незалежно являють собою

або

а A, В, D, Е, F, n, m та р визначені у попередніх пунктах.

7. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що

D являє собою

де R5, R6 , R7 і R8 незалежно являють собою водень або С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил,

R5 і R6, R6 і R7, R5 і R8 або R7 і R8 необов’язково утворюють -(CH2)i-U-(CH2)j, де i та j незалежно являють собою 1 або 2,

U являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок,

М являє собою -О-, -S-, -СН=СН- або

необов’язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси,

о, r та t незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4,

q та s незалежно являють собою 0 або 1,

і r+s+t становить 1, 2, 3 або 4,

а A, В, G, J, Е, F, n, m та р визначені у попередніх пунктах.

8. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що

D являє собою

R5 і R6, R6 і R7, R5 і R8 або R7 і R8 необов’язково утворюють -(CH2)i-U-(CH2)j, де i та j незалежно являють собою 1 або 2,

U являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок,

М являє собою -О-, -S-, -СН=СН- або

необов’язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси,

о, r та t незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4,

q являє собою 1,

s являє собою 0 або 1,

і r+s+t становить 1, 2, 3 або 4,

і А, В, G, J, Е, F, n, m та р визначені у попередніх пунктах.

9. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що

Е являє собою водень,

або

де L - водень, -OR9, -CONR9R10, С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на гідрокси або С1-6-алкокси,

або

де R9 і R10 незалежно являють собою водень, С1-6-алкіл або разом утворюють -(CH2)k-U’-(CH2)l,

де k і l незалежно являють собою 1, 2 або 3 і k+l - 3, 4, 5 або 6,

U’ являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок,

X являє собою -N(R11)-, -О- або -S-,

V являє собою -C(R12)= або -N=,

Y являє собою -C(R13)= або -N=,

Z являє собою -С(R14)= або -N=,

К являє собою

де R18, R19, R20 і R21 незалежно являють собою водень, С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на галоген, аміно, С1-6-алкіламіно, гідрокси або арил, R18 і R19, R19 і R20 або R20 і R21 необов’язково утворюють -(CH2)k’-Z-(CH2)l’, де k’ і l’ незалежно являють собою 1, 2 або 3, і k’ + l’ є 3, 4, 5 або 6,

Z являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок,

b становить 0 або 1,

a та d незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4,

і a+b становить від 1 до 4,

і А, В, D, G, J, F, n, m та р визначені у попередніх пунктах.

10. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що

Е являє собою

або

Х являє собою -N((R11)-, -О- або -S-,

V являє собою -C(R12)= або -N=,

Y являє собою -C(R13)= або -N=,

Z являє собою -C(R14)= або -N=,

R12, R13 і R14 незалежно являють собою водень, -COOR15, -CONR16R17, -(CH2)vNR16R17, -(CH2)vOR15, галоген, гідрокси, С1-6-алкіл, феніл, оксазол-5-іл, 5-метил[1, 2, 4]оксадіазол-3-іл,

i А, В, D, G, J, F, n, m та р визначені у попередніх пунктах.

11. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що

Е являє собою

або

де

X являє собою -N(R11)- або -О-,

V являє собою -С(R12)= або -N=,

Y являє собою -N=,

Z являє собою -C(R14)= або -N=,

R12 і R14 незалежно являють собою водень, -COOR15, -CONR16R17, -(CH2)vNR16R17, -(CH2)uOR15, галоген, гідрокси, С1-6-алкіл, феніл, оксазол-5-іл, 5-метил[1, 2, 4]оксадіазол-3-іл,

R11, R15, R16 і R17 незалежно являють собою водень або С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на арил, а u та v незалежно являють собою 0 або 1, 2, 3, 4, 5 або 6,

і А, В, D, G, J, F, n, m та р визначені у попередніх пунктах.

12. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що

Е являє собою

або

де

X являє собою -N(R11)- або -О-,

V являє собою -С(R12)=,

Y являє собою -N=,

Z являє собою -C(R14)= або -N=,

і A, В, D, G, J, F, n, m та р визначені у попередніх пунктах.

13. Похідне пептиду загальної формули І за пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12, яке відрізняється тим, що воно вибране з групи, яка включає:

((1R,2Е)-4-гідроксиметил-1-(2-нафтил)метил-5-фенілпент-2-етил)амід (3R)-піперидин-3-карбонової кислоти,

((1R,2Е)-4-гідроксиметил-1-(2-нафтил)метил-5-фенілпент-2-етил)бензамід 3-амінометил-3-карбонової кислоти,

(1-{[1-(3-карбамоїл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-2-(2-нафтил)етил]-N-метилкарбамоїл}-2-(2-нафтил)етил)амід піперидин-4-карбонової кислоти,

етиловий ефір 5-{(1R)-1-[(2R)-2-(піперидин-4-карбоніламіно)-3-(2-нафтил)пропіоніл-N-метиламіно]-2-(2-нафтил)етил}-[1,2,4]оксадіазол-3-карбонової кислоти,

етиловий ефір 5-{1-[2-(3-амінометилбензоїл)-3-(2-нафтил)пропіоніл-N-метиламіно]-2-(2-нафтил)етил}-[1,2,4]оксадіазол-3-карбонової кислоти,

етиловий ефір 5-{(1R)-1-[(2R)-2-(3-амінометилбензоїламіно)-3-(2-нафтил)пропіоніламіно]-2-фенілетил}-[1,2,4]оксадіазол-3-карбонової кислоти, або сіль трифтороцтової кислоти,

[(1R)-1-{(1R)-1-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-2-фенілетилкарбамоїл}-2-(2-нафтил)етил)амід піперидин-4-карбонової кислоти,

3-амінометил-N-[(1R)-1-{(1R)-1-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-2-фенілетилкарбамоїл}-2-(2-нафтил)етил]бензамід,

[(1R)-1-{(1R)-1-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-2-фенілетилкарбамоїл}-2-(2-нафтил)етил]амід 4-аміно-4-метилпент-2-енової кислоти,

[(1R)-1-((1R)-1-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-2-фенілетилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил]амід (3R)-піперидин-3-карбонової кислоти,

3-амінометил-N((1R,2E,4S)-4-карбамоїл-5-(2-нафтил)-1-(2-нафтил)метилпент-2-еніл)бензамід,

((1R,2Е,4S)-4-карбамоїл-5-(2-нафтил)-1-(2-нафтил)метилпент-2-еніл)амід піперидин-4-карбонової кислоти,

N-((1R)-1-(((1R)-1-(((1S)-5-аміно-1-(диметилкарбамоїл)пентилкарбамоїл)-2-фенілетокси)метил)-2-(2-нафтил)етил)-3-амінометилбензамід,

N-((1R,4S)-4-(((1S)-5-аміно-1-(диметилкарбамоїл)пентил)карбамоїл)-1-((2-нафтил)метил)-2-оксо-5-фенілпентил)-3-амінометилбензамід,

N-((1R,2R,4S)-4-(((1S)-5-аміно-1-(диметилкарбамоїл)пентил)карбамоїл)-2-гідрокси-1-(2-нафтил)метил)-5-фенілпентил)-3-амінометилбензамід,

((1R,2R,4S)-4-(((1S)-5-аміно-1-(диметилкарбамоїл)-2-гідрокси-1-(2-нафтил)метил)-5-фенілпентил)амід піперидин-3-карбонової кислоти,

етиловий ефір 5-((1R)-1-(N-метил-N-((2R)-3-(2-нафтил)-2-(піперидин-4-ілкарбоніламіно)пропіоніл)аміно)-2-(2-нафтил)етил)-[1,2,4]оксадіазол-3-карбонової кислоти,

етиловий ефір 5-((1R)-1-(N-((2R)-2-(3-амінометилбензоїламіно)-3-(2-нафтил)пропіоніл)-N-метиламіно)-2-(2-нафтил)етил)-[1,2,4]оксадіазол-3-карбонової кислоти,

амід 5-((1R)-1-(N-((2R)-2-(3-амінометилбензоїламіно)-3-(2-нафтил)пропіоніл)-N-метиламіно)-2-(2-фенілетил)-[1,2,4]оксадіазол-2-карбонової кислоти,

{(1R)-1-[N-метил-N-((1R)-1-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-2-(2-нафтил)етил)карбамоїл]-2-(2-нафтил)етил}амід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти,

N-[(1R)-1-[N-метил-N-[(1R)-1-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-2-(2-нафтил)-етил]-N-метиламід 4-аміно-4-метилпент-2-енової кислоти,

[(1R)-1-{N-метил-N-[(1R)-1-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-2-(2-нафтил)етил]карбамоїл}-2-(2-нафтил)етил]амід 4-аміно-4-метилпент-2-енової кислоти,

3-амінометил-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(((диметилкарбамоїл)метокси)метил)-2-фенілетил]-N-метилкарбамоїл}-2-(2-нафтил)-N-метилбензамід,

амід 5-((1R)-1-(((2R)-2-(((4E)-4-аміно-4-метилпент-2-еноїл)метиламіно-3-(2-нафтил)пропіоніл)метиламіно)-2-фенілетил)-[1,3,4]оксадіазол-2-карбонової кислоти,

N-метил-N-{-1([метил-1-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-2-(2-нафтил)етилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил}амід піперидин-4-карбонової кислоти,

N-{-1([метил-1-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-2-(2-нафтил)етилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил}амід піперидин-4-карбонової кислоти,

2-пропіловий ефір 5-{1-[2-піперидин-4-карбоніламіно)-3-(2-нафтил)пропіоніл-N-метиламіно]-2-(2-нафтил)етил}-[1,2,4]оксадіазол-3-карбонової кислоти,

трифторацетат 5-{1-[2-піперидин-4-карбоніламіно)-3-(2-нафтил)пропіоніл-N-метиламіно]-2-(2-нафтил)етил}-[1,2,4] оксадіазол-3-карбонової кислоти,

(1-{[1-(3-метилкарбамоїл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-2-(2-нафтил)-етил]-N-метилкарбамоїл}-2-(2-нафтил)етил)амід піперидин-4-карбонової кислоти,

{1-[N(1-(3-бензилкарбамоїл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-2-фенілетил)-N-метилкарбамоїл]-2-(2-нафтил)етил}амід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти,

N-{(1R)-1-[((1R)-1-бензил-2,5-дигідроксипентил)-N-метилкарбамоїл]-2-(2-нафтил)етил}-N-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти,

3-амінометил-N-((1R)-1-{N-[(1R)-(2-гідроксиетоксиметил)-2-фенілетил]-N-метил-карбамоїл}-2-(2-нафтил)етил)-N-метилбензамід,

((1R,2Е)-4-гідроксиметил-5-(2-нафтил)-1-((2-нафтил)-1-((2-нафтил)метил)пент-2-еніл)амід піперидин-4-карбонової кислоти,

((1R)-2-(2-нафтил)-1-((1R)-2-(2-нафтил)-1-(1-фенетил-1Н-тетразол-5-іл)етил)карбамоїл)етил)амід піперидин-4-карбонової кислоти,

N-метил-N-((1R)-2-(2-нафтил)-1-((1R)-2-(2-нафтил)-1-тіокарбамоїлетилкарбамоїл)етил)амід піперидин-4-карбонової кислоти,

((1R)-1-((1R)-1-(4-карбамоїл-5-феніл-1,3-тіазол-2-іл)-2-(2-нафтил)етилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)амід піперидин-4-карбонової кислоти,

{1-[N(1-(3-диметилкарбамоїл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-2-фенілетил)-N-метилкарбамоїл]-2-(2-нафтил)етил}амід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти,

амід (2Е)-5-аміно-5-метил-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(2-гідроксіетоксиметил)-2-фенілетил)-N-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-N-метилгекс-2-енової кислоти,

(2Е)-5-аміно-5-метил-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(2-гідрокси-2-метилпропоксиметил)-2-фенілетил)-N-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-N-метилгекс-2-енова кислота,

або фармацевтично прийнятна сіль всіх можливих оптичних ізомерів, розділених,

чистих або частково очищених ізомерів або їх рацемічні суміші.

14. Похідне пептиду загальної формули

де D,G і J визначені в п. 1,

або фармацевтично прийнятна сіль, причому похідне пептиду загальної формули I включає будь-які оптичні ізомери, у вигляді розділених, чистих або частково очищених ізомерів або їх рацемічних сумішей.

15. Похідне пептиду за п. 14, яке відрізняється тим, що

D являє собою

де R5, R6, R7 і R8 незалежно являють собою водень або С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил,

R5 і R6, R6 і R7, R5 і R8 або R7 і R8 необов’язково утворюють -(CH2)i-U-(CH2)j-, де i та j незалежно являють собою 1 або 2,

U являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок,

М являє собою -О-, -S-, -СН=СН-,

або

необов’язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси,

о, r та t незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4,

q та s незалежно являють собою 0 або 1,

i r+s+t становить 1, 2, 3 або 4.

16. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 14 - 15, яке відрізняється тим, що

J являє собою

або

17. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 14, 15 або 16, яке відрізняється тим, що

G являє собою

або

18. Похідне пептиду загальної формули

де D, G ,E, J, m та р визначені в п. 1,

або фармацевтично прийнятна сіль, причому похідне пептиду загальної формули І включає будь-які оптичні ізомери, у вигляді розділених, чистих або частково очищених ізомерів або їх рацемічних сумішей.

19. Похідне пептиду за п. 18, яке відрізняється тим, що

D являє собою

де R5, R6, R7 і R8 незалежно являють собою водень або С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил,

R5 і R6, R6 і R7, R5 і R8 або R7 і R8 необов’язково утворюють -(CH2)i-U-(CH2)j-, де i та j незалежно являють собою 1 або 2,

U являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок,

М являє собою -О-, -S-, -СН=СН-,

або

необов’язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси,

о, r та t незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4,

q та s незалежно являють собою 0 або 1,

і r+s+t становить 1, 2, 3 або 4.

20. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 18 або 19, яке відрізняється тим, що

J являє собою

або

21. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 18, 19 або 20, яке відрізняється тим, що

G являє собою

або

22. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 18, 19, 20 або 21, яке відрізняється тим, що

Е являє собою водень,

або

де L - водень, -OR9, -CONR9R10, С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на гідрокси або

С1-6-алкокси,

або

де R9 і R10 незалежно являють собою водень, С1-6-алкіл або разом утворюють -(CH2)k-U’-(CH2)l-,

де k і l незалежно являють собою 1, 2 або 3 і k+l = 3, 4, 5 або 6,

U’ являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок,

X являє собою -N(R11)-, -О- або -S-,

V являє собою -С(R12)= або -N=,

Y являє собою -С(R13)= або -N=,

Z являє собою -C(R14)= або -N=,

К являє собою

де R18, R19, R20 і R21 незалежно являють собою водень, С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на галоген, аміно, С1-6-алкіламіно, гідрокси або арил, R18 і R19, R18 і R21, R19 і R20 або R20 і R21 необов’язково утворюють -(CH2)k’-Z-(CH2)l’, де k’ і l’ незалежно являють собою 1, 2 або 3, і k’ + l’ є 3, 4, 5 або 6,

Z являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок,

b становить 0 або 1,

a та d незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4,

і а+b = від 1 до 4.

23. Похідні пептиду загальної формули

дe D, J, G ,E, m та р визначені в п. 1,

або фармацевтично прийнятна сіль, причому похідні пептиду загальної формули І включають будь-які оптичні ізомери, у вигляді розділених, чистих або частково очищених ізомерів або їх рацемічних сумішей.

24. Похідні пептиду за п. 23, які відрізняються тим, що

D являє собою

де R5, R6, R7 і R8 незалежно являють собою водень або С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил,

R5 і R6, R6 і R7, R5 і R8 або R7 і R8 необов’язково утворюють -(CH2)i-U-(CH2)j-, де i та j незалежно являють собою 1 або 2,

U являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок,

М являє собою -О-, -S-, -СН=СН-,

або

необов’язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси,

o, r та t незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4,

q та s незалежно являють собою 0 або 1,

і r+s+t становить 1, 2, 3 або 4,

25. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 23 або 24, яке відрізняється тим, що

J являє собою

або

26. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 23, 24, або 25, яке відрізняється тим, що

G являє собою

або.

27. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 23, 24, 25 або 26, яке відрізняється тим, що

Е являє собою водень,

або

де L - водень, -OR9, -CONR9R10, С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на гідрокси

або С1-6-алкокси,

або

де R9 і R10 незалежно являють собою водень, С1-6-алкіл або разом утворюють -(CH2)k-U’-(CH2)l,

де k і l незалежно являють собою 1, 2 або 3 і k+l = 3, 4, 5 або 6,

U’ є -О-, -S- або валентний зв'язок,

X являє собою -N(R11)-, -О- або -S-,

V являє собою -C(R12)= або -N=,

Y являє собою -C(R13)= або -N=,

Z являє собою -C(R14)= або -N=,

К являє собою

де R18, R19, R20 і R21 незалежно являють собою водень, С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на галоген, аміно, С1-6-алкіламіно, гідрокси або арил, R18 і R19, R18 і R21, R19 і R20 або R20 і R21 необов’язково утворюють -(CH2)k’-Z-(CH2)l’, k’ і l’ незалежно являють собою 1, 2 або 3, і k’ + l’ становить 3, 4, 5 або 6,

Z являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок,

b становить 0 або 1,

a та d незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4,

і a+b становить від 1 до 4.

28. Похідні пептиду загальної формули

де D, J, G ,E, m та р визначені в п. 1,

29. Похідні пептиду загальної формули

де D, J, R1, G і R12 визначені в п. 1,

30. Похідне пептиду за п. 29, яке відрізняється тим, що

D являє собою

де R5, R6, R7 і R8 незалежно являють собою водень або С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил,

R5 і R6, R6 і R7, R5 і R8 або R7 і R8 необов’язково утворюють -(CH2)i-U-(CH2)j, де i та j незалежно являють собою 1 або 2,

U являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок,

М являє собою -О-, -S-, -СН=СН-,

або

необов’язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси,

о, r та t незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4,

q та s незалежно являють собою 0 або 1,

і r+s+t становить 1, 2, 3 або 4.

31. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 29 або 30, яке відрізняється тим, що

J являє собою

або

32. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 29, 30 або 31, яке відрізняється тим, що

G являє собою

або

33. Похідні пептиду загальної формули

де D, J, R4 і m визначені в п. 1,

34. Похідне пептиду за п. 33, яке відрізняється тим, що

D являє собою

де R5, R6, R7 і R8 незалежно являють собою водень або С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил,

R5 і R6, R6 і R7, R5 і R8 або R7 і R8 необов’язково утворюють -(CH2)i-U-(CH2)j, де i та j незалежно являють собою 1 або 2,

U являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок,

М являє собою -О-, -S-, -СН=СН-,

або

необов’язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси,

о, r та t незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4,

q та s незалежно являють собою 0 або 1,

і r+s+t становить 1, 2, 3 або 4.

35. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 33 або 34, яке відрізняється тим, що

J являє собою

або

36. Похідне пептиду загальної формули

де D, R2, J, R1, G, R9, R10 і р визначені в п. 1,

або фармацевтично прийнятна сіль, причому похідні пептиду загальної формули І

включають будь-які оптичні ізомери, у вигляді розділених, чистих або частково

очищених ізомерів або їх рацемічних сумішей.

37. Похідне пептиду за п. 36, яке відрізняється тим, що

D являє собою

де R5, R6, R7 і R8 незалежно являють собою водень або С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил,

R5 і R6, R6 і R7, R5 і R8 або R7 і R8 необов’язково утворюють -(CH2)i-U-(CH2)j, де i та j незалежно являють собою 1 або 2,

U являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок,

М являє собою -О-, -S-, -СН=СН-,

або

необов’язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси,

о, r та t незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4,

q та s незалежно являють собою 0 або 1,

і r+s+t становить 1, 2, 3 або 4.

38. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 36 або 37, яке відрізняється тим, що

J являє собою

або

39. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 36, 37 або 38, яке відрізняється тим, що

G являє собою

або

40. Похідне пептиду загальної формули

де D, R2, J, R1, G і р визначені в п. 1,

41. Похідне пептиду за п. 40, яке відрізняється тим, що

D являє собою

де R5, R6, R7 і R8 незалежно являють собою водень або С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил,

R5 і R6, R6 і R7, R5 і R8 або R7 і R8 необов’язково утворюють -(CH2)i-U-(CH2)j, де i та j незалежно являють собою 1 або 2,

U являє собою -O-, -S- або валентний зв'язок,

М являє собою -О-, -S-, -СН=СН-,

або

необов’язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси,

о, r та t незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4,

q та s незалежно являють собою 0 або 1,

і r+s+t становить 1, 2, 3 або 4.

42. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 40 або 41, яке відрізняється тим, що

J являє собою

або

43. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 40, 41 або 42, яке відрізняється тим, що

G являє собою

або

44. Похідне пептиду загальної формули

де D, R2, J, R1, G і р визначені в п. 1,

45. Похідне пептиду за п. 44, яке відрізняється тим, що

D являє собою

де R5, R6, R7 і R8 незалежно являють собою водень або С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил,

R5 і R6, R6 і R7, R5 і R8 або R7 і R8 необов’язково утворюють -(CH2)i-U-(CH2)j, де i та j незалежно являють собою 1 або 2, і

U являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок,

М являє собою -О-, -S-, -СН=СН-,

або

необов’язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси,

о, r та t незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4,

q та s незалежно являють собою 0 або 1,

і r+s+t становить 1, 2, 3 або 4.

46. Похідне пептиду за будь-яким з 44 або 45, яке відрізняється тим, що

J являє собою

або

47. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 44, 45 або 46, яке відрізняється тим, що

G являє собою водень,

або

48. Похідне пептиду загальної формули

де D, R2, J, R1, G і р визначені в п. 1,

49. Похідне пептиду за п. 48, яке відрізняється тим, що

D являє собою

де R5, R6, R7 і R8 незалежно являють собою або С1-6-алкіл, необов’язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил,

R5 і R6, R6 і R7, R5 і R8 або R7 і R8 необов’язково утворюють -(CH2)i-U-(CH2)j-, де i та j незалежно являють собою 1 або 2, і

U являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок,

М являє собою -О-, -S-, -СН=СН-,

або

необов’язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси,

о, r та t незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4,

q та s незалежно являють собою 0 або 1,

і r+s+t становить 1, 2, 3 або 4.

50. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 48 або 49, яке відрізняється тим, що

J є

або

51. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 48, 49 або 50, яке відрізняється тим, що

G являє собою

або

52. Фармацевтична композиція, що міститьактивний інгредієнт разом з фармацевтично прийнятним носієм або розчинником, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт вона містить похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з пп. 1-51 або його фармацевтично прийнятну сіль.

53. Композиція за п. 52 у монодозовій формі, яка відрізняється тим, що містить від 10 до 200 мг похідного пептиду загальної формули І або його фармацевтично прийнятної солі.

54. Фармацевтична композиція для стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофізу, що містить активний інгредієнт разом з фармацевтично прийнятним носієм або розчинником, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт вона містить похідне пептиду загальної формули 1 за будь-яким з пп. 1-51 або його фармацевтично прийнятну сіль.

55. Спосіб стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофізу, який відрізняється тим, що він включає призначення суб'єкту в разі необхідності ефективної кількості похідного пептиду загальної формули І за будь-яким з пп. 1-51 або його фармацевтично прийнятної солі.

56. Спосіб за п. 55, який відрізняється тим, що ефективна кількість похідного пептиду загальної формули І або його фармацевтично прийнятної солі або ефіру знаходиться в межах від 0,0001 до 100 мг/кг ваги тіла на день, переважно від 0,001 до 50 мг/кг на вагу тіла в день.

57. Спосіб підвищення швидкості і темпу росту, який відрізняється тим, що він включає призначення суб'єкту в разі необхідності ефективної кількості похідного пептиду загальної формули І за будь-яким з пп. 1-51 або його фармацевтично прийнятної солі.

58. Спосіб за п. 57, який відрізняється тим, що ефективна кількість похідного пептиду загальної формули І або його фармацевтично прийнятної солі або ефіру знаходиться в межах від 0,0001 до 100 мг/кг ваги тіла на день, переважно від 0,001 до 50 мг/кг на вагу тіла в день.

59. Спосіб підвищення виробництва молока або вовни, який відрізняється тим, що спосіб включає призначення суб'єкту в разі необхідності ефективної кількості похідного пептиду загальної формули І за будь-яким з пп. 1-51 або його фармацевтично прийнятної солі.

60. Спосіб за п. 59, який відрізняється тим, що ефективна кількість похідного пептиду загальної формули 1 або його фармацевтично прийнятної солі або ефіру знаходиться в межах від 0,0001 до 100 мг/кг ваги тіла на день, переважно від 0,001 до 50 мг/кг на вагу тіла в день.

61. Спосіб лікування нездужань, пов'язаних з дефіцитом гормону росту, який відрізняється тим, що спосіб включає призначення суб'єкту в разі необхідності ефективної кількості похідного пептиду загальної формули І за будь-яким з пп. 1-51 або його фармацевтично прийнятної солі.

62. Спосіб за п. 61, який відрізняється тим, що ефективна кількість похідного пептиду загальної формули І або його фармацевтично прийнятної солі або ефіру знаходиться в межах від 0,0001 до 100 мг/кг ваги тіла на день, переважно від 0,001 до 50 мг/кг на вага тілу в день.

63. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з пп. 1-51 або його фармацевтично прийнятна сіль, яке відрізняється тим, що призначене для приготування лікарського засобу.

64. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з пп. 1-51 або його фармацевтично прийнятна сіль, яке відрізняється тим, що призначене для приготування лікарського засобу для стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофізу.

65. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з пп. 1-51 або його фармацевтично прийнятна сіль, яке відрізняється тим, що призначене для приготування лікарського засобу для введення тваринам для підвищенності швидкості і темпу росту, для підвищення виробництва молока або вовни, або для лікування нездужань, пов'язаних з дефіцитом гормону росту.

Текст

1 Похідне пептиду загальної формули І / W •сн=сн О або О де R1 - водень або Сі 4-алкіл, We=Oa6o=S, за умови, що коли п = 1 і А - вторинний або третинний амід, або вторинний або третинний амін, В або F не є амідом або аміном, В являє собою R' G .H О (СНг'т W () І Де п являє собою 0 або 1, m являє собою 1 або 2, р являє собою 0, 1 або 2, А являє собою •сн=сн або 00 со Ю ю 55381 V являє собою-C(R 13 )= або-N=, Y являє собою -C(R14)= або -N=, Z являє собою -C(R )= або -N=, 1213 1 4 4 R R , R і R незалежно являють собою водень COOR 1 5 , -CONR 1 6 R 1 7 , -(CH 2 ) V NR 1 6 R 1 7 , -(CH 2 ) u OR i 5 , галоген, гідрокси, Сі є-алкіл, феніл, оксазол-5-іл, 5R 16 і R1 незалежно метилИ, 2, 4]оксадіазол-3-іл, являють собою во1 U R\ F . '" '* день або Сі 6-алкіл, необов'язково заміщений на арил, a u та v незалежно являють собою 0 або 1, 2, 3, 4, 5 або 6, де R2 - водень або Сі є-алкіл, W являє собою = 0 або =S, D являє собою -N — (СНг) — (CR'RV (CH 2 ) К являє собою водень або R 18 {CR20R21)b ;О або CR 2 2 - або >N-, afte R 22 являє собою водень або Сі ч-алкіл, F являє соб)оге~\ необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі 6-алкіл або Сі є-алкокси, о, г та t - незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, q та s - незалежно являють 0 або 1, і r+s+t становить 1 , 2 , 3 або 4, Е являє собою водень, К О Y Y СН або де L - водень, -OR y , - C O N R y R , Сі ч-алкіл, необов'язково заміщений на гідрокси або Сі алкокси, або L являє собою W " •сн=сн R 23 або де R9 і R 10 незалежно являють собою водень, Сі єалкіл або разом утворюють -(CH 2 ) k -U'-(CH 2 ),-, де k і І незалежно являють собою 1, 2 або 3 і k+l являє собою 3, 4, 5 або 6, U' являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок, X являє собою -N(R 11 )-, -О- або -S-, де R являє собою водень або Сі є-алкіл, W" являє собою = 0 або =S, G являє собою водень, або 55381 R .N W R1 R1 О або необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі 6-алкіл або Сі є-алкокси, J являє собою або О •і де R являє собою водень або Сі є-алкіл, W являє собою =0 або =S, за умови, що коли А включає вторинний або третинний амід, або вторинний або третинний амін, ні В ані F не включають вторинний або третинний амід, або вторинний або третинний амін, В являє собою ,2 R' .R' О' ,N О -СН R2 або необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі 6-алкіл або Сі є-алкокси, або фармацевтично прийнятна сіль, причому ПОХІДНІ пептиду загальної формули І включають оптичні ізомери у вигляді окремих, чистих або частково очищених оптичних ізомерів або їх рацемічні суміші 2 Похідне пептиду загальної формули І D В / W :СН або де R - водень або Сі є-алкіл, W являє собою = 0 або =S, D являє собою G Off y*J*^ r\ j \\jii або (On -{CH^j— (CR 7 R 8 } S ^ {CH2)t (M)q (CH2) (І) Де п являє собою 0 або 1, m являє собою 1 або 2, р являє собою 0, 1 або 2, А являє собою де R , R , R , R6, R71 R8 незалежно являють собою водень або Ст 6-алкіл, необов'язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил, 55381 R5 і R6, R6 і R7, R5 і R або R7 і R8 необов'язково утворюють -(CbbyUh)], де і та j незалежно являють собою 1 або 2 8 і U являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок, М являє собою -О-, -S-, -СН=СН-, галоген аміно, Сі -алкіламш, гідрокси або арил, 1 8 р і Р R 19 і R 20 або R 20 і R21 необов'язково утво1І Г\ І г\ рюють -(CH2)k-Z-(CH2)i - де k і Г незалежно являють собою 1, 2 або 3, і к' + Г являють собою 3, 4, 5 або 6, Z являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок, b становить 0 або 1, а та d незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, і а+Ь становить від 1 до 4, Q являє собою >CR 2 - або >N-, де R являє собою водень або Сі є-алкіл, F являє собою R 23 або необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі 6-алкіл або Сі є-алкокси, о, г та t незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, q та s незалежно являють собою 0 або 1, і r+s+t становить 1 , 2 , 3 або 4, Е являє собою водень, О Y=V R 23 К .N СН L y _ v 2 , або то Y=V або де R і R незалежно являють собою водень, Сі єалкіл або разом утворюють -(CH2)k-U'-(CH2)i-, де k і І незалежно являють собою 1, 2 або 3, і k+l становить 3, 4, 5 або 6, U' являє собою -О-, -S- або валентний зв'язок, X являє собою - N ( R 1 V -О- або -S-, V являє собою -C(R 1 )= або -N=, Y являє собою -C(R 1 3 )= або -N=, Z являє собою -C(R 1 4 )= або -N=, R , R і R незалежно являють собою водень COOR 1 5 , -CONR 1 6 R 1 7 , -(CH 2 ) V NR 1 6 R 1 7 , -(CH 2 ) u OR i 5 , галоген, гідрокси, Сі є-алкіл, феніл, оксазол-5-іл, 5метилИ, 2, 4]оксадіазол-3-іл, \^і R 23 X // -V 11 •CH=zCH w" або де L - водень, -OR9, -CONR 9 R 1 0 , Сі є-алкіл, необов'язково заміщений на гідрокси або Сі єалкокси, або L являє собою \п де R являє собою водень або Сі є-алкіл, W " є =0 або =S, G являє собою водень 17 R , R , R і R незалежно являють собою водень або Сі 6-алкіл, необов'язково заміщений на арил, a u та v незалежно являють собою 0 або 1, 2, 3, 4, 5 або 6, К являє собою водень або R 18 (CH2)d. / R 19 Л Q Л Q Тр. ".Л де R , R , R і R незалежно являють собою водень, Сі 6-алкіл, необов'язково заміщений на або необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі 6-алкіл або Сі є-алкокси, J являє собою 55381 10 R W або де R1 - водень або Сі є-алкіл,W являє собою = 0 або =S, і В, D, G, J, Е, F, n, m та р визначені у попередніх пунктах 5 Похідне пептиду загальної формули І за будьяким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що D являє собою або необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі 6-алкіл або Сі є-алкокси, або фармацевтично прийнятна сіль, причому ПОХІДНІ пептиду загальної формули І включають оптичні ізомери у вигляді окремих, чистих або частково очищених оптичних ізомерів або їх рацемічні суміші З Похідне пептиду загальної формули І за будьяким з пп 1 - 2 , яке відрізняється тим, що m та р незалежно являють собою 1 або 2, G являє собою -

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Derivatives of peptide (variants) able to release a growth hormone, a pharmaceutical composition (variants), a method for stimulating the release of growth hormone from hypophysis, methods for increasing speeds and rates of growth and milk and wool production, a method for treating malaises

Автори англійською

LAU JESPER, Pettersson Ingrid, JOHANSEN NILS LANGELAND

Назва патенту російською

Производные пептида (варианты), которые способны высвобождать гормон роста, фармацевтическая композиция (варианты), способ стимулирования высвобождения гормона роста из гипофиза, способы повышения скорости и темпа роста и производства молока или шерсти, способ лечения недомоганий

Автори російською

Лау Йеспер, Пешке Бернд, Йохансен Нильс Лангеланд

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/4427, C07D 413/12, C07C 233/38, A61K 31/4465, A61K 31/165, A61K 31/415, C07K 14/60, C07D 277/20, A61K 31/4245, A61K 31/27, C07D 401/12, A61K 31/41, A61P 43/00, A61K 38/00, C07D 271/06, C07D 417/12, A61K 31/445, C07D 271/10, C07C 237/32, C07K 5/065, C07D 211/62, C07D 211/60, A61K 31/426, A61K 31/425, C07D 277/56, C07C 237/22, A61K 31/42, C07D 257/00, C07C 237/36

Мітки: гормону, гіпофіза, темпу, способи, гормон, похідні, вивільнювати, композиція, варіанти, швидкості, вивільнення, пептиду, росту, стимулювання, виро, здатні, спосіб, підвищення, фармацевтична

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/66-55381-pokhidni-peptidu-varianti-shho-zdatni-vivilnyuvati-gormon-rostu-farmacevtichna-kompoziciya-varianti-sposib-stimulyuvannya-vivilnennya-gormonu-rostu-z-gipofiza-sposobi-pidvishhennya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні пептиду (варіанти), що здатні вивільнювати гормон росту, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофіза, способи підвищення швидкості і темпу росту та виро</a>

Подібні патенти