Спосіб прогнозування ефективності інтерферонотерапії і рефрактерності до неї у хворих на хронічні гепатити в і с за вмістом в крові цитокінів, продукованих т-хелперами 1 і 2 типу

Спосіб прогнозування ефективності інтерферонотерапм і рефрактерності до неї у хворих на хронічні гепатити В і С за вмістом в крові ЦИТОКІНІВ, продукованих Т-хелперами 1 і 2 типу, який включає оцінку віку, статі, ваги тіла, сексуальної орієнтованості, вживання алкоголю і наркотиків, активності аланшамшотрансферази, аспар татамшотрансферази і гамаглютамілтранспептидази, вмісту ДНК HBV і РНК HCV в крові, генотипів HCV, наявності кошфекцм, ВІЛ-інфекцм, автоімунних захворювань, титрів ANA, AM А та інших автоімунних маркерів, ГІСТОЛОГІЧНИХ проявів запалення і фіброзу в печінці, тривалості захворювання, внутрішньопечінкового холестазу, вмісту заліза, трансферину в крові, який відрізняється тим, що додатково визначають вміст в крові штерферону-гама, продукованого Т-хелперами 1 типу, й інтерлейкшу-10, продукованого Т-хелперами 2 типу, і співвідношення штерферон-гама/інтерлейкін-10 Винахід відноситься до медицини, зокрема до розділу гепатологм, а саме до способу прогнозування ефективності інтерферонотерапм і рефрактерності до неї у хворих на хронічні гепатити В (ХГВ) і С (ХГС) Відомо, ЩО ПО Україні за 5 років захворюваність на хронічні гепатити зросла на 76,6%, на цироз печінки (ЦП) - на 75,6%, поширеність хронічних гепатитів за цей період збільшилась в 2,2 рази, ЦП - на 59,6% [4, 7, 16] При гепатиті В хронічний процес формується в 10-15% випадків, а при гепатиті С - в 70-80% випадків Щорічно внаслідок ХГВ в СВІТІ помирає біля 2 млн чоловік, з них 700 тисяч внаслідок ЦП і 300 тисяч внаслідок гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) В індустріальне розвинутих країнах 40% ЦП в термінальній стадії та 60% ГЦК є наслідком ХГС [2, 5,10, 15] Відомо, ЩО лікування ХГВ і ХГС було й залишається однією з найактуальніших проблем Серед противірусних препаратів провідне місце займають препарати штерферону-альфа, який володіє антипроліферативною, противірусною та імуномодулюючою активністю, що сприяє зменшенню темпу прогресування патології і розвитку ЦП [19,20, 31] Вітчизняний препарат штерферону-альфа лаферон випускається по новій технології і є високоочищеним Він ПО ВСІХ біологічних ефектах не від стає від інтерферонів, що випускаються в усьому СВІТІ, але викликає менше побічних ефектів [11] Відомо, ЩО результати застосування препаратів штерферону-альфа у хворих на ХГС і ХГВ не завжди задовільняють лікувальну мету, їх ефективність виявилась недостатньо високою - 25-50% [5,14,27,36] Крім того, лікування препаратами штерферону-альфа є дороговартісним і нерідко супроводжується розвитком досить тяжких побічних реакцій [5,9] Тому важливим є прогнозування ефективності інтерферонотерапм при ХГВ і ХГС з метою визначення ДОЦІЛЬНОСТІ М застосування чи комбінації препаратів штерферону-альфа з іншими лікувальними засобами Прототипом прогнозування ефективності інтерферонотерапм при ХГВ і ХГС є спосіб, описаний Н Б Губергріц [9] Спільними З ознаками рішення, що заявляється, є прогнозування ефективності інтерферонотерапм при ХГВ і ХГС за оцінкою віку, статі, ваги тіла, сексуальної орієнтованості, вживання алкоголю і наркотиків, активності аланін амінотрансферази (АлАТ), АсАТ (аспартатамшотрасферази) і (ГГТП) гамаглютамілтранспептидази, вмісту ДНК HBV і РНК HCV в крові, генотипів HCV, наявності кошфекцм, ВІЛ-шфекцм, автоімунних захворювань, титрів ANA, AMA та інших автоімунних маркерів, ГІСТОЛОГІЧНИХ проявів запалення і фіброзу в печінці, тривалості захворювання, внут О ^ о (О 60490 ГІЧНИХ проявів запалення і фіброзу в печінці, трирішньопечінкового холестазу, вмісту заліза, валості захворювання, внутрішньопечінкового хотрансферину в крові лестазу, вмісту заліза, трансферину в крові, додаПроте, вказаний спосіб прогнозування ефектково визначати вміст в крові штерферону-гама, тивності інтерферонотерапм при ХГВ і ХГС не врапродукованого Т-хелперами 1 типу, й інтерлейкінуховує стану імунологічної реактивності організму 10, продукованого Т-хелперами 2 типу, і співвідВ ході багаточисленних експериментальних та ношення штерферон-гама/штерлейкш-10 клініко-морфолопчних досліджень отримано підтвердження визначаючої ролі активності СО4+(ТВ основу винаходу поставлено задачу підвихелперів) щодо впливу на характер перебігу хроніщення ефективності лікування ХГВ і ХГС шляхом чних вірусних гепатитів [30,39,34,37,40,41] Імуновибору раціональної терапії на ранніх стадіях лікусупресія із зниженням КІЛЬКОСТІ СО4+-лімфоцитів вання на основі прогнозування ефективності інсупроводжується менш ефективною штерферонотерферонотерапм і рефрактерності до неї терапією хворих на ХГВ і ХГС Проте доказано, що Длядослідження було відібрано 75 хворих на характер перебігу хронічних вірусних гепатитів хронічні вірусні гепатити у фазу реплікації, серед залежить не стільки від КІЛЬКОСТІ СВ4+-лімфоцитів, яких було 40 хворих на ХГВ і 35 хворих на ХГС як від їх функціональної активності ЧОЛОВІКІВ було 84 (62,7%), жінок - 50 (37,3%) Вік хворих коливався від 20 до 52 років, середній вік Відомо, ЩО характер імунної ВІДПОВІДІ зале(36,7±6,2)років Тривалість захворювання складажить від домінуючої участі клонів СО4+Тла в середньому (3,12±1,05) років лімфоцитів-хелперів 1-го (Тп1) або 2-го (Тп2) типу, які відрізняються за продукованими ними цитокі43-хворих на хронічні вірусні гепатити (22 нами і ролі в стимуляції розвитку імунної ВІДПОВІДІ ХГВ, 21 - ХГС) у фазу реплікації, яким проводипо клітинному або ж гуморальному типу Активалось лікування препаратом штерферону-альфа ция Th1, що продукують штерферон-гама (IFN-y), лафероном ("Бюфарма", Київ) в дозі 5 000 000 - З штерлейкін(ІІ_)-2, веде до стимуляції функцій Т000 ОООМО/добу дом'язово тричі на тиждень впролімфоцитів і макрофагів та развитку імунної ВІДПОдовж 6-12 МІСЯЦІВ згідно загальноприйнятих метоВІДІ по клітинному типу, який відіграє вирішальну дик та тлі базової терапії Критеріями відбору хвофоль в захисті від внутрішньоклітинних збудників, рих на ХГВ і ХГС до інтерферонотерапм були включаючи віруси Тп2 секретують IL-4, IL-5, IL-6, ознаки реплікації вірусів з наявністю в крові DNAIL-9, IL-10 та IL-13, які стимулюють переважно гуHBV або RNA-HCV в поєднанні з серологічними моральну ланку імунітету Нормальне функціонумаркерами НВеАд, антиНВс ІдМ, антиНСУ ІдМ вання імунної системи базується на балансі Тп1 і ВІДПОВІДНО, біохімічні ознаки запального процесу в Тп2, основаному на рівноцінній продукції їх регупечінці, зокрема підвищення активності АлАТ, ляторних ЦИТОКІНІВ [6,12,22,35] АсАТ, ГГТП більш як втри рази, молодий, зрілий і середній вік хворих, відсутність надмірної ваги Відомо, ЩО IFN-y володіє прозапальними, a ILтіла, гетеросексуальність, ГІСТОЛОГІЧНІ ознаки акти10 - протизапальними властивостями [3,8] На вавного запалення, але без проявів цирозу в бюптажливе значення вивчення участі ЦИТОКІНІВ В патотах печінки, мінімальна тривалість хвороби (до 3-4 генезі хронічних гепатитів вказує численна КІЛЬроків) КІСТЬ публікацій за останні 5 років, присвячених цій проблемі [21,23,24,26,29] Проте більшість з них є Критеріями, за якими хворим на ХГВ і ХГС у результатами експериментальних досліджень, фазу реплікації не призначали штерферонотерачасто зустрічаються протилежні результати досліпію, були відсутність біохімічних ознак запального джень процесу в печінці з нормальною активністю АлАТ, АсАТ, ГГТП, похилий вік (> 60 років), клшікоСпіввідношення прозапального цитокшу IFN-y, пстолопчні прояви ЦП, розвиток продукованого Тх1 -клітинами та протизапального автоімунних реакцій з наявністю в крові автоцитокшу IL-10, продукованого Тх2-клітинами, при антитіл ANA, SMA, LKM-1 та АМА в титрі 1 80 і ХГВ і ХГС залишається невивченим Немає повідвище, наявність кошфекцм, зловживання алкогоомлень про можливість прогнозувати ефективність лем, наркотиками, наявність ВІЛ-шфекцм, тромбоінтерферонотерапм і рефрактерності до неї у хвоцитопенія, лейкопенія, виражені ознаки внутрішрих на ХГВ і ХГС за співвідношенням IPN-y/IL-10 ньопечінкового холестазу, наявність шкірних дерОтже, недоліком прототипу - способу прогноматозів, алергічних реакцій, виражені депресивні зування ефективності інтерферонотерапм і рефрастани, прийом глюко-кортикостероідів, цитостатиктерності до неї у хворих на ХГВ і ХГС є відсутків ність оцінки цитокінового профілю крові за вмістом Групу порівняння склали 32 хворих (18 - ХГВ, прозапального цитокшу IFN-y, продукованого Тх114 - ХГС) у фазу реплікації, які з різних причин не клітинами ЦИТОКІНІВ, і протизапального цитокшу ILприймали штерферонотерапію і отримували тільки 10, продукованого Тх2-клітинами та співвідношенбазову терапію ня між ними Діагноз встановлювали на основі КЛІНІЧНИХ, Суть винаходу пропонується всім хворим на ультразвукових (УЗД), біохімічних та імунологічних ХГВ і ХГС перед призначенням інтерферонотерадосліджень згідно алгоритмів діагностики ХГВ і пм препаратом інтерферону-альфа лафероном ХГС [1] Маркери вірусів HBsAg, HBeAg, поряд з оцінкою віку, статі, ваги тіла, сексуальної антиНВеАд, антиНВсогАд ІдМ, антиНСУ і антиНОУ орієнтованості, вживання алкоголю і наркотиків, визначали в сироватці крові за допомогою комерактивності АлАТ, АсАТ і ГГТП, вмісту ДНК HBV і ційних наборів Diagnosticum Pasteur (Франція) на РНК HCV в крові, генотипів HCV, наявності коїнфеапараті фірми Sanofi імуноферментним методом кцм, ВІЛ-шфекцм, автоімунних захворювань, титрів (ELISA), HBV-ДНК та HCV-PHK - методом полімеANA, AMA та інших автоімунних маркерів, ГІСТОЛО 60490 на ХГВ була ефективною (елімінація віруса) в 10 разної ланцюгової реакції (45,5%) з 22 випадків Частота ефективності інДослідження проводили за розробленою протерферонотерапії у хворих на ХГС була меншою грамою з ретельною оцінкою загальноклінічних, в 6 (28,6%) з 21 випадку Хворі, в яких інтерферолабораторних показників, результатів інструменнотерапія була ефективною включені в групу рестальних методів обстеження пондентів, а в яких неефективною - в групу нересНаявність LKM-1, ANA та АМА в крові визнапондентів чали імуноферментним, SMA - імунофлюоресцентним методами за методиками фірм-виробників Встановлено, що вік хворих (35,84±3,31років), Для визначення LKM-1 використовували комерційв яких інтерферонотерапія сприяла елімінації віні набори фірми "ІММСО Diagnostics" (США), ANA русної інфекції, в середньому був меншим, ніж вік "Clark Laboratories" (США), АМА - "Immunodiagnos(47,88±3,72років) (р