(±)-цис-3-(2′-бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти гідрохлорид, який виявляє актопротекторну дію

Реферат: (±)-Цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової формули COOH NH N . HCl , який виявляє актопротекторну дію. кислоти гідрохлорид UA 70732 U (12) UA 70732 U UA 70732 U 5 10 15 20 25 30 35 Корисна модель належить до фармації та медицини, зокрема до біологічно активних речовин синтетичного походження з актопротекторною дією, які збільшують фізичну витривалість в ускладнених умовах, покращують відновлення після граничних навантажень та підвищують адаптаційні можливості організму. Покращення адаптаційних можливостей організму є актуальною задачею, оскільки вплив несприятливих умов навколишнього середовища на людину зростає [1]. Особливого значення ця проблема набуває у хворих на цукровий діабет (ЦД), у яких зазвичай спостерігаються характерні порушення фізичної та психічної діяльності - астенізація, підвищена втомлюваність, зниження життєвого потенціалу, що заважає їм вести повноцінний спосіб життя [2]. Це зумовлює поряд із призначенням стандартної цукрознижувальної терапії застосування актопротекторів. Арсенал сучасних актопротекторів досить обмежений і представлений похідними імідазолу (бемітилом, томерзолом, етомерзолом, метапротом) та похідними адамантанів (бромантан) [3,4]. В клінічній практиці з даної групи препаратів застосовується практично лише бемітил, який активує фізичну працездатність без ознак виснаження, виявляє психостимулювальні, відновлювані, анксіолітичні, стрес-протективні та адаптогенні властивості, входить до переліку засобів спортивної та космічної медицини [5-7]. Проте побічні ефекти, як-от головний біль, диспепсичні розлади, гастралгії, гіперемія обличчя, а також афективна лабільність, роздратованість, зменшення глибини та тривалості нічного сну обмежують застосування бемітилу в клінічній медицині [3,7]. Дані стосовно ефективного використання бемітилу для підвищення фізичної витривалості у хворих на ЦД відсутні. У зв'язку з вищенаведеним доцільним є пошук нових біологічно активних речовин із метою створення на їх основі більш ефективних та безпечних лікарських засобів актопротекторної дії. Найбільш близьким аналогом за структурою до речовини, яка заявляється, є (±)-цис-3-(2'бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонова кислота, яка виявляє цукрознижувальну, антидіабетогенну, антиатерогенну, нефропротекторну, церебропротекторну, ноотропну, антидепресивну та репаративну дію, а також підвищує чутливість тканин до інсуліну [8, 9]. Найбільш близьким аналогом за фармакологічною дією до речовини, яка заявляється, є актопротекторний засіб бемітил [5, 6]. Задачею корисної моделі є синтез нової біологічно активної речовини, яка виявляє актопротекторну дію та може бути використана як лікарська субстанція у складі засобів, що підвищують фізичну витривалість. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонової кислоти гідрохлориду формули COOH NH N 40 45 50 . HCl ,І який виявляє актопротекторну дію (далі сполука формули І). Сполуку формули І одержують шляхом солеутворення при взаємодії (±)-цис-3-(2'бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти з кислотою хлоридною, використаних в еквімолекулярних кількостях. Сполука формули І є білим кристалічним порошком з температурою плавлення 266-268 °C; брутто-формули C16H21N2O2Cl; N % розраховано -4,53; знайдено - 4,5. 1 ЯМР Н (DMCO-d6)  12,34 (уш.с, 1 Н, НСl); 7,84 (м, 2 Н, o-Аr); 7,53 (м, 2Н, м-Аr); 3,69 (т, 1Н, 3-СН); 2,60 (м, 1Н, СН); 2,42 (м, 1Н, СН); 2,19 (м, 1Н, СН); 1,57 (м, 1H, СН); 1,24 (с, 3Н, Me); 1,15 (с, 3Н, Me); 0,69 (с, 3Н, Me). Корисна модель ілюструється нижченаведеними прикладами. Приклад 1. Одержання (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2-триметил-циклопентанкарбонової кислоти гідрохлориду формули І. У круглодонну колбу об'ємом 100 мл відважують 13,6 г (0,05 моль) (±)-цис-3-(2'бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти, додають 20 мл ацетону і 1,9 мл (0,053 моль) кислоти хлоридної концентрованої. Отриману суміш нагрівають на водяній бані при 1 UA 70732 U 5 10 15 20 25 перемішуванні під зворотним холодильником протягом 20 хв. і охолоджують до кімнатної температури. Осад, що утворився, відфільтровують, на фільтрі двічі промивають ацетоном і висушують. Вихід 75 %. Приклад 2. Дослідження актопротекторних властивостей сполуки формули І в умовах нормоглікемії. Актопротекторні властивості сполуки формули І у нормоглікемічних щурів досліджували за допомогою комплексу тестів - примусового плавання, стрижня, що обертається, і бігу на тредбані [10]. При проведенні плавального тесту щури з додатковим навантаженням (10 % від маси тіла на корені хвоста) перебували у басейні з температурою води 24-27 °C; 10-12 °C та 38-40 °C. Визначали тривалість плавання до повного стомлення, критерієм якого було занурення під воду на 10 с. Здатність досліджуваних речовин підвищувати фізичну витривалість щурів оцінювали також за тестами стрижня, що обертається зі швидкістю 15 об/хв., і бігу в тредбані зі швидкістю руху стрічки 42 м/хв. при куті нахилу 10°. Як референс-препарат використовували бемітил. Розподіл тварин на групи: 1) контроль: 0,9 % розчин NaCl у дозі 0,5 мл/кг внутрішньоочеревинно (в/о) один раз на добу три дні поспіль - 7 щурів; 2) курсове профілактичне введення бемітилу у дозі 50 мг/кг в/о один раз на добу три дні поспіль - 7 щурів; 3) курсове профілактичне введення сполуки формули І у дозі 25 мг/кг в/о один раз на добу три дні поспіль - 7 щурів. В усіх групах останнє введення речовин здійснювали за 30 хв. до початку тестування. Кількісні дані аналізували статистично з використанням критерію Ст'юдента. Результати досліджень наведено в табл.1. Таблиця 1 Фізична витривалість нормоглікемічних щурів при профілактичному курсовому введенні 0,9 % NaCl, бемітилу та сполуки формули І Умови досліду Контроль -0,9 % 1 NaCl (0,5 мл/кг в/о), n=7 Бемітил (50 мг/кг 2 в/о), n=7 Сполука формули І 3 (25 мг/кг в/о), n=7 Час плавання з навантаженням до виснаження у воді різної температури, с 24-26 °C 10-12 °C 38-40 °C Час утримання Час бігу на на стрижні, що тредбані до обертається, с виснаження, с 218±2,87 156±3,62 377±3,93 374±3,02 324±3,62 428±2,41* (+96 %) 415±4,08* (+90 %) 348±3,17* (+123 %) 331±3,78* (+112 %) 804±1,96* (+113 %) 783±3,47* (+108 %) 813±2,11* (+117 %) 797±2,87* (+113 %) 706±1,81* (+118 %) 683±2,87* (+110 %) Примітки: 1. * - статистично значуща різниця з контролем (р