(±)-цис-3-(2′-бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти гідрохлорид, який виявляє антигіпоксичну дію

Реферат: (±)-Цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти гідрохлорид, який виявляє антигіпоксичну дію. H N N COOH . HCl UA 69931 U (12) UA 69931 U UA 69931 U 5 10 15 20 25 30 Корисна модель належить до фармації та медицини, зокрема до нових біологічно активних речовин синтетичного походження з антигіпоксичною дією. Останнім часом зростає поширеність ішемічних уражень головного мозку та серця, які є однією з провідних причин смертності та часто призводять до тривалої непрацездатності з високим рівнем інвалідизації. Головний мозок відрізняється високим рівнем споживання кисню і великою чутливістю до його дефіциту [1]. Важливе значення в механізмах розвитку ішемічних уражень головного мозку належить надчутливості мозкової тканини до нестачі кисню та глюкози, що виникає після ішемії. Зниження рівня кисню в міокарді на 50 % є критичним, оскільки призводить до фібриляції шлуночків та зупинки серця [1]. Тому лікування ішемічних уражень головного мозку та серця поряд із засобами реперфузійної терапії потребує застосування антигіпоксантів. Проте при лікуванні препаратами антигіпоксичної дії часто виникають побічні ефекти. Таким препаратам також притаманна низка протипоказань та несприятлива взаємодія з іншими лікарськими засобами, що в цілому обмежує можливості антигіпоксичної терапії. Відомий препарат мексидол чинить антигіпоксичну дію, яка поєднується з антиоксидантною та мембранопротекторною активністю [2]. Мексидол підвищує стійкість до гіпоксії та ішемії, за якої викликає компенсаторну активацію гліколізу та зменшує пригнічення окислювальних процесів у мітохондріях. Проте мексидол протипоказаний при гострій нирковій та печінковій недостатності, у дитячому віці, при вагітності та лактації тощо. Він може викликати побічні ефекти, як-от нудота, сухість слизових оболонок, алергічні реакції. Необхідна обережність при призначенні мексидолу особам, які виконують роботу, що потребує високої швидкості психомоторних реакцій. У зв'язку з вищенаведеним доцільним є пошук нових біологічно активних речовин із метою створення на їх основі більш ефективних та безпечних лікарських засобів антигіпоксичної дії. Найбільш близьким аналогом за структурою до заявленої сполуки є (±)-цис-3-(2'бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонова кислота, яка виявляє цукрознижувальну та антидіабетогенну дію [3]. Задачею корисної моделі є синтез нової біологічно активної речовини, яка виявляє антигіпоксичну дію та може бути використана як лікарська субстанція у складі засобів для корекції патологічних станів, що ґрунтуються на гіпоксії або ішемії. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонової кислоти гідрохлориду формули H N N 35 40 45 50 COOH . HCl , (I), який виявляє антигіпоксичну дію (далі сполука формули І). Заявлена сполука невідома з джерел інформації. Сполуку формули І одержують шляхом солеутворення при взаємодії (±)-цис-3-(2'бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти з кислотою хлоридною, використаних в еквімолекулярних кількостях. Сполука формули І є білим кристалічним порошком з температурою плавлення 266-268 °С; брутто-формули C16H21N2O2Cl; N % розраховано - 4,53; знайдено - 4,5. 1 ЯМР Н (DMCO - d6)  12,34 (уш.с, 1 Н, НСl); 7,84 (м., 2 Н, о-Аr); 7,53 (м., 2Н, м-Аr); 3,69 (тр., 1Н, 3-СН); 2,60 (м., 1Н, СН); 2,42 (м., 1Н, СН); 2,19 (м., 1H, СН); 1,57 (м., 1Н, СН); 1,24 (с, 3Н, Me); 1,15 (с, 3Н, Me); 0,69 (с, 3Н, Me). Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1. Отримання (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти гідрохлориду формули І. У круглодонну колбу об'ємом 100 мл відважують 13,6 г (0,05 моль) (±)-цис-3-(2'бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти, додають 20 мл ацетону і 1,9 мл (0,053 моль) кислоти хлоридної концентрованої. Отриману суміш нагрівають на водяній бані при перемішуванні під зворотним холодильником протягом 20 хв. і охолоджують до кімнатної 1 UA 69931 U 5 10 15 температури. Осад, що утворився, відфільтровують, на фільтрі двічі промивають ацетоном і висушують. Вихід 75 %. Приклад 2. Вивчення антигіпоксичної активності заявленої сполуки проводили на моделі гострої нормобаричної гіпоксичної гіпоксії з гіперкапнією (ГНГГГ) на щурах [4]. Дана модель дозволяє виявити перш за все стан чутливості головного мозку до гіпоксії. 3 ГНГГГ моделювали шляхом розміщення щурів в ізольовані гермооб'єми (V=0,001 м ). Спостереження тривало до моменту загибелі тварин. Антигіпоксичний ефект (%) оцінювали за динамікою показника тривалості життя (у хв.) відносно контролю, прийнятого за 100 %. Як препарат порівняння вибрано мексидол. Дослідних тварин розподілили на 3 групи, які отримували 1) 0,9 % розчин NaCl у дозі 2 мл/кг внутрішньовенно за 1 год. до ГНГГГ - 10 щурів (контроль); 2) сполука формули І у дозі 10 мг/кг внутрішньовенно за 1 год. до ГНГГГ - 10 щурів; 3) мексидол у дозі 100 мг/кг внутрішньовенно за 1 год. до ГНГГГ - 10 щурів. Кількісні дані аналізували статистично з використанням критерію Стьюдента. Результати наведено в табл. 1. Таблиця 1 Вивчення антигіпоксичної дії заявленої сполуки у порівнянні з мексидолом та контролем за тривалістю життя щурів на моделі гострої нормобаричної гіпоксичної гіпоксії з гіперкапнією (М±m; n=10) Речовини Контроль (0,9 % р-н NaCl) Спол. формули І Мексидол Доза Тривалість життя, хв. Динаміка, % 2 мл/кг 33,93±3,12 10 мг/кг 100 мг/кг 54,00±2,59* 53,87±5,24* +59,15 +58,76 Примітка. * - статистично значуща різниця з контролем (р