Гранули, що містять гідрохлорид венлафаксину, та спосіб їх виготовлення

1. Гранули форми, близької до сферичної, що включають фармацевтично активний гідрохлорид венлафаксину, де зазначені гранули містять (щодо загальної маси) максимум 80 % по масі гідрохлориду венлафаксину, від 10 до 60 % по масі хлориду натрію і/або хлориду калію, від 10 до 60 % по масі мікрокристалічної целюлози і, необов’язково, інші фармацевтично прийнятні ексципієнти і/або добавки, що сприяють грануляції. 2. Гранули за п. 1, що мають розмір часток, який знаходиться в діапазоні від 0,2 мм до 2 мм, переважно від 0,5 мм до 1,6 мм. 3. Гранули за п. 2, що включають від 0,4 до 60% по масі активного інгредієнта, від 20 до 60 % по масі хлориду натрію і/або хлориду калію, від 20 до 60 % по масі мікрокристалічної целюлози, від 0,5 до 3,0 % по масі диметилполісилоксану і/або від 0,1 до 1,0 % по масі ксантанової камеді і, якщо бажано, від 0,1 до 0,6 % по масі колоїдного діоксиду кремнію. 4. Гранули за п. 3, де загальна кількість хлориду калію і хлориду натрію складає від 20 до 60 % по масі. 5. Гранули за п. 4, де масове відношення хлориду натрію до хлориду калію складає приблизно 20:1. 6. Гранули за будь-яким із пп. 1-5, що включають гідрохлорид венлафаксину в поліморфній формі І. 2 (19) 1 3 82268 Винахід відноситься до гранул, що містять гідрохлорид венлафаксину і способу їхнього виготовлення. Опис попереднього рівня техніки Венлафаксин(1-[2-(диметиламіно)-1-(4метоксифеніл)етил]циклогексанол) являє собою дуже важливий антидепресант, що відноситься до нейролептичних засобів, що володіють дією інгібування захоплення серотоніну/норадреналіну (SNRI). Недолік фармацевтичних препаратів, що забезпечують негайне вивільнення при терапевтичних застосуваннях, полягає в тому, що швидке вивільнення активного агента приводить у результаті до високої концентрації в плазмі крові, що викликає несприятливі побічні ефекти, такі як нудота або блювота у значної частини пацієнтів. Для того, щоб уникнути у випадку венлафаксину як активний інгредієнт високої концентрації в плазмі крові після введення, дуже сприятливим є введення фармацевтичних лікарських форм із тривалим вивільненням, оскільки повільне вивільнення активного інгредієнта приводить у результаті до меншого і рівномірного рівня в крові і, таким чином, побічні дії можуть бути зменшені. Найбільш сприятливі форми фармацевтичних лікарських форм із тривалим вивільненням являють собою фармацевтичні препарати, що містять гранули, заповнені ліками. Гранули являють собою сферичні агломерати, що мають діаметр 0,2-2 мм, що можуть бути покриті одним або великою кількістю шарів, що регулюють вивільнення активного агента, і заповнені у тверді желатинові капсули або таблетовані. При введенні цих композицій пацієнтам у шлунку ці капсули або таблетки руйнуються або розподіляються на індивідуальні гранули, що потім ретельно змішуються із вмістом шлунка, і вихід гранул зі шлунка стає більш одноманітним. Таким чином, при вивільненні активного інгредієнта із гранул концентрація високоактивного агента не може зростати, тому концентрація в плазмі крові стає більш рівномірною. Терапевтична активність композиції стає більш придатною і ймовірність виникнення побічних ефектів значно зменшується. Перші засновані на гранулах фармацевтичні композиції з'явилися у продажу на початку 1950-х. Проте, вони не могли поширитися в більшому ступені до 1970-х внаслідок трудомісткої технології їхнього виготовлення, що полягала в нашаровуванні активного інгредієнта і твердих додаткових агентів, таких як різні типи крохмалю, на кристали цукру в барабанах для готування препаратів у капсулах і, таким чином, готування гранули займало кілька днів. На початку 1970-х з'явилося спеціальне устаткування для виготовлення гранул. Це устаткування служить в основному для екструзіїсферонізації, способів відцентрової грануляції, роторної грануляції в киплячому шарі і високоефективному змішуванні. Застосовуючи зазначене устатк ування гранули можна приготувати безпосередньо протягом всього декількох годин із придатної порошкоподібної суміші. Зовсім недавно застосування роторних грануляторів із киплячим шаром і грануляторів із 4 високоефективним змішуванням, комбінованих з вакуумним або мікрохвильовим сушінням, стало звичайним, оскільки використання такого устаткування дозволяє одержувати гранули в одному апараті [Isaac Ghebre-Sellassie: Pharmaceutical Pelletization Technology, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1989]. Гранули можуть бути виготовлені відповідно до безлічі способів, усі з яких можна описати наступними трьома принципами: 1. нашаровування 2. екструзія-сферонізація 3. наростаюча грануляція При способі нашаровування суміш часток активного інгредієнта і/або додаткових агентів, що мають невеликий розмір часток, наносять шарами на майже ізодіаметричну затравочну речовину, що має більший розмір часток у порівнянні з розміром часток зазначеного активного агента і/або додаткових агентів. Застосування може бути здійснено в звичайному барабані для готування препаратів у капсулах, в уста ткуванні для відцентрової грануляції або в апараті для розпилення в киплячому шарі. У деяких випадках в апаратах із киплячим шаром активний інгредієнт може бути розпилений на поверхню інертних гранул з розчину. Проте, відповідно до [угорської заявки на патент No. 199,677] висока розчинність активного інгредієнта (що перевищує 600мг/м) є небажаною з погляду пошарової грануляції. У випадку способу екструзії-сферонізації активний інгредієнт змішують з додатковими агентами і рідиною, вологу масу завантажують у екструдер, що має отвір діаметром приблизно 1мм, і екструдат формується в однорідні частки форми, близької до сферичної, у роторному апараті для сферонізації. У відповідності зі способом наростаючої грануляції суміш активного інгредієнта і додаткових агентів змішують у змішувачі або у відцентровому грануляторі або грануляторі з киплячим шаром у той час, коли рідина подається в апарат. Протягом цього процесу частки порошкоподібної суміші зліпаються один з одним і здобувають сферичну форму під дією зусиль зрушення й абразивних сил. Остання стадія всіх способів грануляції являє собою сушіння часток і відділення фракції, що має розмір часток, що робить їх придатними для подальшої обробки. Якість способу грануляції може бути охарактеризована фракцією продукту, тобто відношенням маси гранул, що мають бажаний розмір часток, до загальної маси гранул. Гранули невідповідного розміру повертаються в процес виробництва, що приводить у результаті до збільшення часу виробництва, вартості матеріалу й енергії та інтенсивності трудових ресурсів, залучених у цей спосіб. У випадку гранул, вкладених у капсули, кращий розмір часток варіює від 0,5мм до 1,0мм, у випадку гранул, пресованих у таблетки від 0,3 мм до 0,6 мм. У випадку активних інгредієнтів, легко розчинних у воді доцільно застосовувати гранули, що мають більший розмір часток, такий як 0,81,6мм або 1,0-2,0мм, для зменшення кількості 5 82268 6 покриваючого матеріалу, необхідного для для готування активних інгредієнтів, чуттєвих до оболонки, що модифікує вивільнення активного кислот. інгредієнту. Відповідно до публікації G. A. Hileman et al. На додаток до активного інгредієнта для [Drug Dev. and Ind. Pharmacy, 19 (4), 483-491,1993] грануляції також застосовують фармацевтично у випадку готування гранул з високим вмістом прийнятні ексципієнти, що сприяють утворенню активного агента, застосування мікрокристалічної гранул, що мають придатну форму і поверхню. целюлози, що містить незначну кількість натрієвої Такі ексципієнти можуть являти собою карбоксиметилцелюлози, сприяє утворенню наповнювачі, що змащують речовини, високоякісних гранул. антиадгезійні агенти, розпушувачі або добавки, що У способі, описаному в Міжнародній заявці на сприяють вивільненню ліків, буфери, сурфактанти, [патент No. WO 94/08567], застосовують 0,03% по поверхнево-активні речовини, добавки, що масі полісорбата для збільшення частки фракції сприяють грануляції, або речовини для продукту. поліпшення ковзання [Isaac Ghebre-Sellassie: У відповідності зі способом, розкритим в Pharmaceutical Pelletization Technology, Marcel [угорській заявці на патент No. 198,396], під час Dekker, Inc., New York, Basel, 1989]. грануляції застосовують покриваючий порошок, У якості наповнювачів, що можуть бути що містить від 5 до 98% по масі низькозаміщеної використані для грануляції, згадані, наприклад, гідроксипропілцелюлози (що містить від 4 до 20% сульфат кальцію, гідрофосфат кальцію, лактоза, гідроксипропільних груп). маніт, сахароза, крохмаль і мікрокристалічна На основі вищевикладених фактів можна целюлоза. Придатні єднальні речовини являють стверджувати, що грануляція являє собою складну собою, наприклад желатин, фармацевтичну операцію, що вимагає гідроксипропілцелюлозу, спеціального устаткування і серйозних гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, трудозатрат. пол івініл пірол ідон, сахарозу і крохмаль. Як Фахівцям в області приготування змащуючу речовину можна використовувати фармацевтичних композицій відомо, що стеарат кальцію, гідровану рослинну олію, стеарат використовуючи ексципієнти, відомі із магнію, мінеральну олію, поліетиленгліколь, попереднього рівня техніки, складно, а в деяких гліцерин і пропіленгліколь. випадках неможливо приготувати гранули Гранули також можуть містити антиадгезійні придатної якості (які приблизно сферичні за агенти, такі як каолін, тальк або діоксид кремнію, а формою) і високий вихід (з високою часткою також розпушувачі або агенти, що сприяють фракції продукту), особливо у випадку активних вивільненню ліків, наприклад альгінати, натрієва інгредієнтів, розчинних або легко розчинних у воді. карбоксиметилцелюлоза, кросповідон, крохмаль, Гідрохлорид венлафаксину відноситься до попередньо желатинізований крохмаль, натрієвий групи активних інгредієнтів, легко розчинних у воді карбоксиметилкрохмаль або, наприклад, (0,57г/мл). етилцелюлоза, карнаубський віск, щелак. Також Відповідно до угорської заявки на [патент No. для гранул можна використовувати буфери (такі як 196,677] гранули не можуть бути виготовлені із солі цитрат, фосфат, карбонат і гідрокарбонатні солей метопрололу, легко розчинних у воді, тобто солі), поверхнево-активні добавки (такі як із солей, що мають розчинність у воді більше полісорбат, лаурилсульфат натрію) і агенти, що 600мг/мл. Більш того, навіть у випадку солей сприяють сферонізації (наприклад, метопрололу, що мають розчинність у воді менше мікрокристалічна целюлоза або суміш 600мг/мл, необхідним є застосування спеціальної мікрокристалічної целюлози і натрієвої технології. За цією те хнологією активний інгредієнт карбоксиметилцелюлози). Речовини для наносять на нерозчинні у воді кварцові або скляні поліпшення ковзання, застосовувані при гранули з розчину фумарата метопрололу або грануляції, включають наприклад колоїдний сукцінату в е танолі-дихлорметані за допомогою діоксид кремнію, стеарат магнію, тальк і крохмаль. способу нашаровування. Для цього способу У звичайних способах грануляції частка потрібне дороге устаткування з погляду фракції продукту складає приблизно 60% по масі. відшкодування і регенерації розчинника, його От чому будь-яке технічне рішення, що приводить продуктивність погана, і він має несприятливі до збільшення фракції продукту на додаток до характеристики з погляду навколишнього підтримки інших важливих характеристик гранул, середовища, охорони здоров'я і протипожежного таких як майже сферична форма і придатна якість захисту. поверхні - має велике значення. Угорська заявка на [патент No. P9700589] Було опубліковано кілька способів, що служать вказує на те, що у випадку гідрохлориду збільшенню фракції продукту. Відповідно до венлафаксину, що має розчинність більше ніж 500 заявки на [Європейський патент No. 288,732] у мг/мл, грануляція може бути здійснена тільки процесі екструзії-сферонізації органічні кислоти шляхом застосування мікрокристалічної целюлози, (такі як лимонна, винна, малеїнова, фумарова, комбінованої з гідроксипропілметилцелюлозою. бурштинова кислота), застосовуються в композиції Відповідно до угорської заявки на [патент No. в кількості від 5 до 50% по масі, поліпшують P0004287] гранули, що містять венлафаксин, пластичність вологої маси і, таким чином, дають також можуть бути приготовлені без застосування можливість для готування більш твердих гранул, гідроксипропілметилцелюлози, якщо частка маси що мають частки в діапазоні менших розмірів. У венлафаксину в гранулах зменшена. Проте, це той же час, цей спосіб не може бути використаний рішення є несприятливим, оскільки у випадку 7 82268 8 ідентичних доз зменшення масової частки рідині. Таким чином, розмір часток виготовлених венлафаксину приводить до більшої маси гранули таким способом гранул може контролюватися і, отже, до лікарського засобу, що має більший краще, розмір гранул є більш однорідним, і розмір. Таким чином, ковтати таку композицію фракція продукту може перевищува ти навіть 90%. важче, і виробництво є більш дорогим. Схожих результатів досягають, коли ксантанова Дані в технічній літературі демонструють, що у камедь розчинена в гранулюючій рідині, або коли випадку легко розчинного у воді гідрохлориду гранулююча рідина містить як венлафаксину фахівцям дотепер не вдалося диметилполісилоксан, так і ксантанову камедь. розробити композицію ексципієнтів, що дає Точний механізм дії хлориду натрію і/або хлориду можливість виготовлення гранул з високим калію, диметилполісилоксану і ксантанової камеді вмістом активного інгредієнта і придатною якістю не відомий до даного часу, але можна припустити, (приблизно сферичних за формою) і забезпечуючу що утворення часток, що мають більш однорідний придатну фракцію продукту. розмір, може бути результатом зменшення Задача винаходу полягала в розробці розчинності активного інгредієнта під дією іонних композиції і способу, що підходить для готування наповнювачів, збільшення пластичності гранул у наявних у даний час грануляторах із порошкоподібної суміші, що повинна бути киплячим шаром і роторними грануляторами, що гранульована, і деяких сприятливих змін когезії забезпечує готування фракції продукту (тобто між частками. частки гранул, використовуваних для подальшої Фармацевтичні композиції, що містять обробки) з високим виходом, тобто виходом, що гранульований активний інгредієнт, звичайно складає, щонайменше 75%, переважно більше ніж готують у лікарських формах. Під час процесу 80%, і з придатною якістю. грануляції концентрацію Винахід заснований на несподіваному активного інгредієнта визначають за виявленні, що якщо від 10 до 60% по масі хлорида допомогою разової дози активного агента, натрію і/або хлорида калію додають до остатньо одержуваного в стандартній дозі так, порошкоподібної суміші, що повинна бути щоб маса гранул, що містять разову дозу гранульована, на додаток до максимум 80% по активного інгредієнта варіювала від 50 до 1500 мг, масі активного агента і від 10 до 60% по масі переважно від 100 до 700мг. мікрокристалічної целюлози, гранули з високим Знаючи масу гранул, що містять разову дозу вмістом активного інгредієнта і дуже придатні за активного інгредієнта, можна визначити вміст формою (приблизно сферичні) можна одержати, хлориду натрію і/або хлориду калію і також як і з інших, не гранульованих активних мікрокристалічної целюлози в гранулі. Попередня агентів. Крім того, розмір часток зазначених гранул суміш, використовувана для готування гранул украй підходить для фармацевтичних цілей, і ви хід відповідно до винаходу, що володіють фракції продукту перевищує 75%. сприятливими властивостями, повинна містити Відповідно до аспекту даного винаходу загальну кількість обох ексципієнтів, щонайменше, запропоновані майже сферичні гранули, що 10% по масі. Якщо вміст активного інгредієнта в містять фармацевтичний інгредієнт гідрохлорид гранулах менше 80% по масі внаслідок меншої венлафаксину в суміші з від 10 до 60% по масі дози, вміст хлориду натрію і/або хлориду калію і хлориду натрію і/чи хлориду калію і від 10 до 60% мікрокристалічної целюлози може бути збільшено. по масі мікрокристалічної целюлози і можливо Два типи ексципієнтів можуть бути використані в інших фармацевтично прийнятних ексципієнтів майже ідентичних кількостях. і/або добавок, що сприяють грануляції. Щодо якості мікрокристалічної целюлози, яку Відповідно до ще одного аспекту даного використовують для приготування гранул винаходу, запропонований спосіб виготовлення відповідно до винаходу, обмежень не існує. Вільно майже сферичних гранул, що містять можуть використовуватися різні типи фармацевтичний інгредієнт венлафаксин, при мікрокристалічної целюлози, що мають різний якому змішують максимум 80% по масі активного розмір часток і різну щільність. Не потрібно навіть інгредієнта з від 10 до 60% по масі застосування мікрокристалічної целюлози з мікрокристалічної целюлози, з від 10 до 60% по меншим вмістом вологи, оскільки при грануляції масі хлориду натрію і/або хлориду калію і можливо суміш речовин зволожується водою або контактує іншими фармацевтично прийнятними з водяним розчином або дисперсією. Додатково до інгредієнтами і/або добавками, що сприяє так називаної чистої монокомпонентної або грануляції, з перетворенням отриманої в такий мікрокристалічної целюлози також можуть спосіб суміші в гранули при допомозі використовува тися різноманітні суміші різних типів високоефективного змішування, способу мікрокристалічної целюлози, змішані з колоїдним роторного псевдоожиження або екструзіїдіоксидом кремнію, що містять приблизно 98% по сферонізації, переважно за допомогою роторного масі мікрокристалічної целюлози і приблизно 2% псевдоожиження шляхом розпилення води або по масі колоїдного діоксиду кремнію. переважно водяної емульсії З погляду грануляції добре можуть диметилполісилоксану і/або водяного розчину використовува тися і хлорид натрію і хлорид калію, ксантанової камеді, сушінням гранул, виділенням але через розходження їхніх фізіологічних дій бажаної фракції продукту і можливе покривання переважно вибирати їхню концентрацію на основі гранул шаром, що модифікує ви вільнення ліків. позаклітинної фізіологічної концентрації. Ці Для поліпшення ефективності грануляції концентрації складають масове відношення диметилполісилоксан емульгують у гранулюючій хлориду натрію до хлориду калію приблизно 20:1. 9 82268 10 Таким чином, вибираючи, наприклад, 10% сферичну форму гранул і збільшує частку фракції концентрацію по масі суміші хлориду продукту. натрію/хлориду калію, переважно можна Гранули відповідно до винаходу можуть бути використовува ти 9,5% по масі хлориду натрію і приготовлені шляхом нашаровування 0,5% по масі хлориду калію. (високоефективне змішування або роторне Крім того, застосовуючи ексципієнти в псевдоожиження) або з використанням способів композиціях гранул відповідно до винаходу, можна екструзії-сферонізації, відомих з літератури. У поліпшити якість гранул і кількість гранул, що процесі грануляції гідрохлорид венлафаксину виявляються в змішують із хлоридом натрію і/або хлоридом калію кращому діапазоні розміру часток. У цих цілях і мікрокристалічною целюлозою. Суміш можна використовувати ксантанову камедь або гомогенізують і отриману в такий спосіб диметилполісилоксан. Ці додаткові агенти окремо порошкоподібну попередню суміш зволожують або разом розчинені або дисперговані у воді, що водою або водяним розчином єднальної речовини підлягає грануляції, і додані до попередньої (речовин) і/або інших фармацевтично прийнятних суміші, що повинна бути гранульована на початку ексципієнтів. Суміш перетворюють у гранули з процедури грануляції. бажаним розміром часток, використовуючи Ксантанова камедь, використовувана в придатне устатк ування (екструдер-сферонізаторкомпозиціях відповідно до винаходу, являє собою сушилка, гранулятор-сушилка з високоефективним природний полісахарид, що продукується змішуванням, роторний апарат з киплячим мікроорганізмом Xantomonas campestris. шаром). Потім фракцію продукту з бажаним Структура ксантанової камеді, така ж, як структура розміром часток, виділяють за розміром, целюлози, складається з мономерів 1,4наприклад, просіваючи. Гранульовану фракцію, глюкопіранози, тоді як бічний ланцюг містить що має небажаний розмір часток, повертають манозу, ацетат і глюкуронову кислоту. Середня назад у процес грануляції після здрібнювання. молекулярна маса складає кілька мільйонів Сприятлива дія хлориду натрію і хлориду калію на Дальтон. грануляцію виявляється в спрощенні технології У фармацевтичній індустрії ксантанову камедь виробництва, збільшенні його надійності і в основному застосовують для збільшення сприятливому утворенні фракції продукту. Ін ша стабільності суспензій, використовуваних для перевага застосування вищезгаданих солей покриття оболонкою лікарських засобів або плівок лужних металів полягає в тому, що їхня ціна є [наприклад, угорський патент No. 202120] або як досить низькою навіть для фармацевтичної якості, агента, що збільшує в'язкість [the United States таким чином, що їхнє застосування приводить у Pharmacopoeia, ed. 26., 2003, United States результаті до зменшення вартості виробництва. Pharmacopoeial Convention, Inc, Rockwille, USA] Гранули, що містять гідрохлорид або як речовину, що формує матрицю для венлафаксину відповідно до винаходу, особливо таблеток із тривалим вивільненням. При підходять для подальшого покриття оболонкою. У грануляції використовується ксантанова камедь процесі покриття оболонкою в однаковій мірі для збільшення стабільності гранул. Цей можуть використовуватися водорозчинні речовини сприятливий ефект ксантанової камеді дотепер не (наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, відзначався в літературі, і його неможливо було полівініловий спирт), нерозчинні у воді речовини передбачити. Ксантанова камедь може (наприклад етилцелюлоза, сополімер використовува тися в гранулюючій рідині, у етилакрилата-метилметакрилата, полівінілацетат) кількості, що не перевищує 2% по масі щодо або речовини, що утворюють плівкову оболонку, остаточної маси гранули. що володіють розчинністю, яка залежить від рН Диметилполісилоксан, використовуваний у водяного середовища (наприклад фталат ацетату композиціях відповідно до винаходу, являє собою целюлози, сукцинат ацетату рідку речовину, цілком метилірований полімерний гідроксипропілметилцелюлози, сополімер силоксан, що має в'язкість від 100 до 1000 етилакрилата-метакрилової кислоти). Покриття сантистокс. Водяні дисперсії оболонкою може проводитися з використанням диметилполісилоксану являють собою наявні в водяного або органічного розчину або водяної продажу розчини, що використовують для обробки дисперсії речовин, що утворюють плівкову поверхонь як зм'якшуючі шкіру добавки для оболонку. В залежності від характеристик фармацевтичних і косметичних композицій, як розчинності плівкової оболонки можуть бути антифрикційні агенти для таблетування або як приготовлені композиції для негайного антиадгезійні агенти для плівкової оболонки вивільнення (водорозчинна оболонка), тривалого [угорський патент No. 190,693]. Фармакопея США вивільнення (не розчинна у воді оболонка) або (The United States Pharmacopoeia) (USP 26) уповільненого вивільнення (розчинність оболонки класифікує диметилполісилоксан у груп у добавок, залежить від рН середовища, у якій здійснюється що антиспінюють. Несподівана і дотепер цілком вивільнення). Якість і кількість речовини, що невідома властивість диметилполісилоксану утворює оболонку, визначають на основі профілю полягає в тому, що в процесі грануляції, коли розчинення, тобто бажаної залежності диметилполісилоксан емульгований у кількості, що вивільнення від часу. не перевершує 5% по масі, у воді або водяному Гранули, що містять гідрохлорид колоїдному розчині ксантанової смоли, що венлафаксину відповідно до винаходу, і їхнє використовується для грануляції, він поліпшує готування проілюстровано наступними прикладами без обмеження об'єму винаходу. 11 82268 12 Приклад 1 підтримували на рівні 25°С у першій стадії Готування гранул, що містять гідрохлорид грануляції і збільшували до 40°С при висушуванні. венлафаксину Висушені гранули пропускали через сита, з 450г Гідрохлориду венлафаксину, 396 г розміром комірки відповідно 1,6мм і 0,8мм і мікрокристалічної целюлози, 6 г колоїдного розділяли на 3 фракції. Фракція продукту, тобто діоксиду кремнію, 342г хлориду натрію і 18г кількість гранул, що знаходяться в діапазоні від хлориду калію змішували в кислотостійкому сосуді. 0,8мм до 1,6мм, складає до 90% по масі. Суміш переносили в роторний гранулятор з Приклад 3 киплячим шаром (Glatt GPCG1) і на неї Виготовлення гранул, що містять гідрохлорид розпорошували суміш 20г 35% емульсії венлафаксину 450г Пдрохлориду венлафаксину, диметилполісилоксану і 1000 мл деіонізованої 396г мікрокристалічної целюлози, 6 г колоїдного води. Швидкість розпилення гранулюючої рідини діоксиду кремнію, 342г хлориду натрію і 18г складала 50 мл/хв, тиск розпорошуючого повітря хлориду калію змішували в кислотостійкому сосуді. складав 35,71Па (2,5бар). Швидкість ротора Суміш переносили в роторний гранулятор з складала 450об./хв протягом перших 15 хвилин киплячим шаром (Glatt GPCG1) і на неї грануляції, а потім її підтримували на рівні розпорошували розчин 2г ксантанової смоли в 600об../хв. Швидкість за об'ємом 250мл деіонізованої води, і 50г 35% псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні диметилполісилоксану і суміші ще 60г 35% 60м 3/годину протягом перших 15 хвилин диметилполісилоксану і 1000 мл деіонізованої грануляції, а потім на рівні 90м 3/годину. води. Швидкість розпилення гранулюючої рідини Температуру псевдоожижаючого повітря складала 50 мл/хв, тиск розпорошуючого повітря підтримували на рівні 25°С у першому етапі складав 35,71Па (2,5бар). Швидкість ротора грануляції і збільшували до 40°С при процедурі складала 450об./хв протягом перших 15 хвилин сушіння. грануляції, а потім підтримувалася на рівні Висушені гранули пропускали через сита, що 600об./хв. Швидкість за об'ємом мають розмір комірки відповідно 0,8мм і 1,6мм і псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні розділяли на 3 фракції. Фракція продукту, тобто 60м 3/годину протягом перших 15 хвилин кількість гранул, що знаходяться в діапазоні від грануляції, а потім на рівні 90м 3/годину. 0,8мм до 1,6мм, складає до 96% по масі. Температуру псевдоожижаючого повітря Для готування композиції з тривалим підтримували на рівні 25°С у першій стадії вивільненням апарат з киплячим шаром типу Glatt грануляції і збільшували до 40°С при процедурі GPCG1, був обладнаний придонною сушіння. розпорошуючою вставкою Вурстера (Wurster), і Висушені гранули пропускали через сита з 500г фракції продукту завантажували в контейнер. розміром комірок відповідно 1,6мм і 0,8мм і Як покриваючу рідину застосовували 200,0г розділяли на 3 фракції. Фракція продукту, тобто водяної полімерної дисперсії, що містить 30% кількість гранул, що знаходяться в діапазоні від полівінілацетату (товарний знак: Kollicoat SR). До 0,8мм до 1,6мм, складає до 88,3% по масі. зазначеної дисперсії додавали 8,4г Для готування композиції з тривалим пропіленгликоля, розчиненого в 240 г води. вивільненням апарат з киплячим шаром типу Glatt Покриття оболонкою здійснювали в наступних GPCG1, був обладнаний придонною умовах: розпорошуючою вставкою Вурстера (Wurster), і - температура псевдоожижаючого повітря: 500г фракції продукту завантажували в контейнер. 60°С Як покриваючу рідину застосовували розчин 60,0г - швидкість завантаження: 8мл/хв етилцелюлози (в'язкість: 10 сантипуаз) і 6,0г - тиск, що розпорошує: 28,57Па (2бар) коповідону (сополімер вінілпіролідону/вінілацетату Приклад 2 (60/40)) у 550,0г 96% за об'ємом етанолу, у якому Виготовлення гранул, що містять гідрохлорид в якості антиадгезійного агента суспендували 18,0г венлафаксину тальку. 450г Пдрохлориду венлафаксину, 396г Покриття оболонкою проводили в наступних мікрокристалічної целюлози, 6г колоїдного умовах: діоксиду кремнію, 342г хлориду натрію і 18г - температура псевдоожижаючого повітря: хлориду калію змішували в кислотостійкому сосуді. 40°С Суміш переносили в роторний гранулятор з - швидкість завантаження: 8мл/хв киплячим шаром (Glatt GPCG1) і на неї - тиск, що розпорошує: 28,57Па (2бар) розпорошували розчин 2г ксантанової смоли в Приклад 4 300мл деіонізованої води, і ще 1080 мл Готування гранул, що містять гідрохлорид деіонізованої води. Швидкість розпилення венлафаксину 450г Гідрохлориду венлафаксину, гранулюючої рідини складала 50мл/хв, тиск 396г мікрокристалічної целюлози, 6г колоїдного розпорошуючого повітря складало 35,71 Па (2,5 діоксиду кремнію, 342г хлориду натрію і 18г бар). Швидкість ротора складала 450об../хв хлориду калію змішували в кислотостійкому сосуді. протягом перших 15 хвилин грануляції, а потім її Суміш переносили в роторний гранулятор з підтримували на рівні 600об./хв. Швидкість за киплячим шаром (Glatt GPCG1) і на неї об'ємом псевдоожижаючого повітря підтримували розпорошували 1500мл деіонізованої води. на рівні 60м 3/годину протягом перших 15 хвилин Швидкість розпилення гранулюючої рідини грануляції, а потім на рівні 90м 3/годину. складала 50мл/хв, тиск розпорошуючого повітря Температуру псевдоожижаючого повітря складав 35,71Па (2,5бар). Швидкість ротора 13 82268 складала 450 об./хв протягом перших 15 хвилин грануляції, а потім підтримувалася на рівні 600об./хв. Швидкість за об'ємом псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні 60м 3/годину протягом перших 15 хвилин грануляції, а потім на рівні 90м 3/годину. Температуру псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні 25°С у першій частині грануляції і збільшували до 40°С при процедурі сушіння. Висушені гранули пропускали через сита, з розміром комірки відповідно 1,6мм і 0,8мм і розділяли на 3 фракції. Фракція продукту, тобто кількість гранул, що знаходяться в діапазоні від 0,8мм до 1,6мм, складає до 75,3% по масі. Приклад 5 Готування гранул, що містять гідрохлорид венлафаксину 11,0кг гідрохлориду венлафаксину, 7,26кг мікрокристалічної целюлози, 0,13кг колоїдного діоксиду кремнію, 5,97 кг хлориду натрію і 0,32 кг хлориду калію гомогенізували у високоефективному грануляторі типу Diosna V100. Гомогенізуему суміш зволожували сумішшю розчину 0,04кг ксантанової камеді в 6,5кг деіонізованої води, і 1,0кг 39% диметилполісилоксані. Вологу речовину просівали за допомогою осцилятора типу Diaf GS-140, з використанням сита, що має діаметр комірки 1,0мм. Просіяну речовину переносили в роторний гранулятор з киплячим шаром типу Glatt GPCG15, на цю речовину розпорошували приблизно 20 кг деіонізованої води, і його перетворювали в гранули з розміром часток, що знаходиться в діапазоні в основному від 0,8мм до 1,6мм. Швидкість розпилення гранулюючої рідини складала 250мл/хв, тиск розпорошуючого повітря складав 49,99Па (3,5бар). Швидкість ротора підтримували на рівні 300об./хв у процесі грануляції і на рівні 500об./хв у процесі сушіння гранул. Швидкість за об'ємом псевдоожижаючого повітря варіювала від 350 до 750м 3/годину в залежності від поводження матеріалу. Температуру псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні 25°С у першій стадії грануляції і збільшували до 40°С при процедурі сушіння. Для готування композиції з тривалим вивільненням апарат з киплячим шаром типу Glatt GPCG1, був обладнаний придонною розпорошуючою вставкою Вурстера (Wurster), і 20кг вищевказаної фракції продукту завантажували в контейнер. Як покриваючу рідину застосовували розчин 3,30 кг етилцелюлози (в'язкість: 10 сантипуаз) і 0,33кг коповідону (сополімер вінілпіролідону/вінілацетату (60/40)) у 30кг 96% за об'ємом етанола, у якому як антиадгезійнийо агент суспендували 0,99 кг тальку, і як барвник 0,02кг пігменту оксиду заліза. Покриття оболонкою проводили в наступних умовах: - температура псевдоожижаючого повітря: 60°С - швидкість завантаження: 90мл/хв - розпорошуючий тиск: 49,99Па (3,5бар). 14