Моногідрат гідрохлориду венлафаксину і спосіб його одержання (варіанти)

1. Моногідрат гідрохлориду венлафаксину. 2. По суті чистий моногідрат гідрохлориду венлафаксину. 3. Гідрохлорид венлафаксину, що має порошкову рентгенограму по суті таку ж, як показана на фіг. 1. 4. Моногідрат гідрохлориду венлафаксину, що показує порошкову рентгенограму, що має характеристичні піки, виражені в градусах 2  , при близько 7,45, 8,60, 12,93, 14,95, 15,54, 15,84, 16,43, 17,53, 18,02, 18,58, 18,80, 19,54, 20,05, 20,51, 21,41, 22,46, 23,07, 23,52, 24,08, 24,70, 25,44, 26,54, 27,07, 28,29, 30,60, 31,37, 32,25, 32,74, 34,04 і 34,60. 5. Моногідрат гідрохлориду венлафаксину, що показує порошкову рентгенограму, що має характеристичні піки, виражені в градусах 2  , при близько 7,45, 8,60, 14,95, 18,02, 21,41, 27,07, 32,74 і 34,60. 6. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість моногідрату гідрохло 2 (19) 1 3 77234 4 ду венлафаксину, що має порошкову рентгеноггідрохлориду венлафаксину, що має порошкову раму по суті таку ж, як показано на фіг. 1. рентгенограму по суті таку ж, як показано на фіг. 1. 16. Спосіб лікування генералізованого тривожного 22. Спосіб лікування панічного розладу у ссавця, розладу у ссавця, потребуючого лікування, що потребуючого лікування, що включає введення включає введення ссавцеві ефективної кількості ссавцеві ефективної кількості моногідрату гідрохмоногідрату гідрохлориду венлафаксину. лориду венлафаксину. 17. Спосіб лікування генералізованого тривожного 23. Спосіб лікування панічного розладу у ссавця, розладу у ссавця, потребуючого лікування, що потребуючого лікування, що включає введення включає введення ссавцеві ефективної кількості ссавцеві ефективної кількості гідрохлориду венгідрохлориду венлафаксину, що має порошкову лафаксину, що має порошкову рентгенограму по рентгенограму по суті таку ж, як показано на фіг. 1. суті таку ж, як показано на фіг. 1. 18. Спосіб лікування розладу, пов'язаного з триво24. Спосіб профілактики рецидиву або повторення жністю в соціальній поведінці ссавця, потребуючодепресії у ссавця, потребуючого лікування, що го лікування, що включає введення ссавцеві ефеквключає введення ссавцеві ефективної кількості тивної кількості моногідрату гідрохлориду моногідрату гідрохлориду венлафаксину. венлафаксину. 25. Спосіб профілактики рецидиву або повторення 19. Спосіб лікування розладу, пов'язаного з триводепресії у ссавця, потребуючого лікування, що жністю в соціальній поведінці ссавця, потребуючовключає введення ссавцеві ефективної кількості го лікування, що включає введення ссавцеві ефекгідрохлориду венлафаксину, що має порошкову тивної кількості гідрохлориду венлафаксину, що рентгенограму по суті таку ж, як показано на фіг. 1. має порошкову рентгенограму по суті таку ж, як 26. Спосіб одержання моногідрату гідрохлориду показано на фіг. 1. венлафаксину, що включає перекристалізацію 20. Спосіб лікування розладів посттравматичного форми І або II гідрохлориду венлафаксину або їх стресу у ссавця, потребуючого лікування, що суміші з води або з суміші води і одного або більвключає введення ссавцеві ефективної кількості ше органічних розчинників. моногідрату гідрохлориду венлафаксину. 27. Спосіб одержання моногідрату гідрохлориду 21. Спосіб лікування розладів посттравматичного венлафаксину, що включає вологе гранулювання стресу у ссавця, потребуючого лікування, що форми І або II гідрохлориду венлафаксину або їх включає введення ссавцеві ефективної кількості суміші. Даний винахід відноситься до нової кристалічної поліморфної модифікації гідрохлориду венлафаксину, яка існує в гідратованій формі (наприклад у вигляді моногідрату), способів її одержання і застосування. Венлафаксин (1 -[2-(диметиламіно)-1 -(4метоксифеніл)етил]циклогексанол) і його терапевтично прийнятні солі (всі разом згадуються тут як венлафаксин) є інгібіторами поглинання моноамінових нейромедіаторів, механізму, пов'язаного з клінічною антидепресантною активністю. Такий механізм також зв'язують з репродуктивною функцією за допомогою непрямого впливу на систему гіпоталамус-гіпофіз-яєчники. Вважається, що механізм дії венлафаксину пов'язаний з ефективним інгібуванням поглинання моноамінових нейромедіаторів серотоніну і норепінефрину. У меншій мірі венлафаксин також інгібує зворотне поглинання допаміну. Однак, він не володіє інгібуючою активністю по відношенню до моноаміноксидази. На відміну від класичних трициклічних антидепресантних лікарських засобів, венлафаксин фактично не володіє in vitro спорідненістю до мускаринових, гістамінергічних або адренергічних рецепторів. Фармакологічна активність на вказані рецептори пов'язана з різними антихолінергічними, седативними і серцево-судинними ефектами, що спостерігаються при використанні трициклічних антидепресантних лікарських засобів. Венлафаксином також можна лікувати гіпоталамічну аменорею у жінок при депресивних і недепресивних станах, як описано в [патенті США № 5506270]. У [патенті США №5530013] розкривається, що венлафаксин спричиняє посилення когнітивної (пізнавальної) здатності і лікує погіршення когнітивної діяльності у ссавців. У [патенті США № 5744474] розкривається, що венлафаксином можна лікувати нетримання сечі у людини. Як повідомляється в [патенті США №5916923], недавно було встановлено, що венлафаксин можна застосовувати для лікування, профілактики і контролю ожиріння, генералізованих тривожних розладів, розладів посттравматичного стресу, дисфоричного розладу пізньої фази лютеїнізації (передменструального синдрому), синдрому дефіциту уваги (з гіперактивністю і без гіперактивності), синдрому Жіля де ла Туретта, нейрогенної булімії і синдрому Шая Дрейджера (Shy Drager) у ссавців (наприклад у людини). Препарати з пролонгованим вивільненням венлафаксину описані в [патенті США №6274171] і в міжнародній патентній публікації [WO 94/27589]. Як описано в [патенті США №6274171], гідрохлорид венлафаксину, як відомо, існує в двох поліморфних формах, формах І і II. Характеристичні порошкові рентгенограми форм І і II приведені на фіг.8 і 9, відповідно. У даному винаході пропонується нова кристалічна поліморфна модифікація гідрохлориду венлафаксину, яка існує в гідратованій формі (наприклад у вигляді моногідрату) (далі згадується як «моногідратна форма» або «моногідрат гідрохло 5 77234 6 риду венлафаксину»). Моногідратна форма стабібудь-якого з вищезазначеного показання у тварильна у вологих середовищах (наприклад, в атмони, такої як ссавець (наприклад людина). Згідно з сфері з відносною вологістю, щонайменше, 20%), одним з переважних втілень, фармацевтична комтаких як середовища, з якими часто стикаються позиція містить, щонайменше, близько 20, 30, 40, під час обробки і зберігання. Крім того, моногідра50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,1, 99,2, 99,3, тна форма більш стабільна, ніж відомі форми гід99,4, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8 або 99,9мас.% моногідрохлориду венлафаксину, в процесах з участю ратної форми кристалічної поліморфної модифіводи, таких як вологе гранулювання. Отже, монокації відповідно до даного винаходу з розрахунку гідрат гідрохлориду венлафаксину може піддавана 100% загальної маси гідрохлориду венлафактися процесам з участю води, не зазнаючи при сину в фармацевтичній композиції. цьому якого-небудь твердофазного переходу. Фармацевтичну композицію можна включити Моногідрат гідрохлориду венлафаксину має до складу лікарської форми, такої як таблетка або характеристичні піки порошкової рентгенограми капсула. Моногідратну форму можна одержати шляхом (виражені в градусах 2) при близько 7,45, 8,60, вологого гранулювання форм I або II гідрохлориду 12,93, 14,95, 15,54, 15,84, 16,43, 17,53, 18,02, венлафаксину або їх суміші. Моногідратну форму 18,58, 18,80, 19,54, 20,05, 20,51, 21,41, 22,46, можна також одержати шляхом перекристалізації 23,07, 23,52, 24,08, 24,70, 25,44, 26,54, 27,07, форм І або II гідрохлориду венлафаксину або їх 28,29, 30,60, 31,37, 32,25, 32,74, 34,04 і 34,60. суміші з води або з суміші води і органічного розКристалічну поліморфну модифікацію згідно з чинника. даним винаходом можна вводити ссавцеві для У кожному з вищезазначених способів одерлікування депресії (включаючи, але цим не обмежання кристалічної поліморфної модифікації віджуючись, великий депресивний розлад, біполярповідно до даного винаходу кристали, що утвориний розлад і дистимію), фіброміалгії, тривоги, палися, можна виділити будь-яким способом, нічного розладу, агорафобії, розладів відомим в даній області. посттравматичного стресу, передменструального На фіг.1 представлена характеристична подисфоричного розладу (передменструального рошкова рентгенограма (XRPD) моногідрату гідросиндрому), синдрому дефіциту уваги (з гіперактивхлориду венлафаксину. ністю і без гіперактивності), обсесивноНа фіг.2 представлений результат аналізу мокомпульсивного розладу (включаючи трихотилоногідрату гідрохлориду венлафаксину методом манію), розладу, пов'язаного з тривожністю в соцідиференціальної скануючої калориметрії (DSC), альній поведінці, генералізованого тривожного що здійснюється в герметичній кюветі з швидкістю розладу, аутизму, шизофренії, ожиріння, нейросканування 10°С/хв. в інтервалі від 25 °С до 240°С генної анорексії, нейрогенної булімії, синдрому при продуванні азотом. Жіля де ла Туретта, вазомоторного приливу крові, На фіг.З представлений результат аналізу мохронічного алкоголізму і звикання до кокаїну, станогідрату гідрохлориду венлафаксину методом тевої дисфункції (включаючи передчасну еякуляDSC, що здійснюється у вентильованій кюветі (кюцію), погранично!" зміни особистості, синдрому веті з отвором) з швидкістю сканування 10°С/хв. в хронічної втоми, нетримання сечі, болю (включаюінтервалі від 25°С до 240°С при продуванні азочи, але цим не обмежуючись, мігрень, хронічний том. біль в спині, фантомний біль, центральний біль, На фіг.4 представлені результати термогравіневропатичний біль, такий як діабетична невропаметричного аналізу (ТГА) моногідрату гідрохлоритія і постгерпетична невропатія), синдрому Шая ду венлафаксину, нагрітого від 25 до 230°С з швиДрейджера або синдрому Рейно. Кристалічну подкістю сканування 10°С/хв. при продуванні азотом. ліморфну модифікацію можна також вводити для На фіг.5 представлений графік двох циклів сопрофілактики рецидиву або повторення депресії, рбції води моногідрату гідрохлориду венлафаксищоб спричинити посилення когнітивної здатності, ну, що здійснюється при 25°С. для лікування зниження когнітивної діяльності і в На фіг.6 представлені порошкові рентгенограсхемах боротьби з курінням або іншими застосуми (XRPD) нової кристалічної поліморфної модиваннями тютюну. Крім того, кристалічні поліморфні фікації гідрохлориду венлафаксину відповідно до модифікації можна вводити жінкам при депресивданого винаходу в його моногідратній формі і зраних і недепресивних станах для лікування гіпотазків після дегідратації і повторної гідратації. ламічної аменореї. Такі способи включають ввеНа фіг.7 представлені графіки істинного (харадення ссавцеві (наприклад людині), який потребує ктерного) розчинення форми лікування, ефективної кількості кристалічної поліII гідрохлориду венлафаксину і моногідрату гіморфної модифікації відповідно до даного винаходрохлориду венлафаксину з плином часу. ду або суміші поліморфних модифікацій венлафаНа фіг.8 представлена характеристична поксину, яка містить кристалічну поліморфну рошкова рентгенограма (XRPD) форми І гідрохломодифікацію відповідно до даного винаходу. Периду венлафаксину. реважно венлафаксин вводиться перорально. На фіг.9 представлена характеристична поІнше втілення являє собою фармацевтичну рошкова рентгенограма (XRPD) форми II гідрохлокомпозицію, що містить кристалічну поліморфну риду венлафаксину. модифікацію відповідно до даного винаходу і неТермін «близько» в загальному випадку ознаобов'язково фармацевтично прийнятний носій або чає в межах 10%, переважно в межах 5% і більш розріджувач. Як правило, фармацевтична компопереважно в межах 1% вказаного значення або зиція містить кількість кристалічної поліморфної діапазону. По відношенню до вказаного значення модифікації, ефективну для лікування депресії або 7 77234 8 або діапазону, вираженого в градусах 2 при 26,54 3,36 1896,47 XRPD-аналізі, термін «близько» в загальному ви27,07 3,29 390,38 падку означає в межах 0,2° 2 і переважно в ме28,29 3,15 482,86 жах 0,1°, 0,05° або 0,01° 2 вказаного значення 30,60 2,92 542,31 або діапазону. Альтернативно, за розсудом фахів31,37 2,85 581,94 ця в даній області, термін «близько» означає в 32,25 2,77 284,69 межах прийнятної стандартної погрішності серед32,74 2,73 463,04 нього. 34,04 2,63 681,03 Термін «лікувати», як використано тут, відно34,60 2,59 403,59 ситься до профілактики, поліпшення, контролю або лікування необхідних симптомів або розладів. Зокрема піки (виражені в градусах 2) при Термін «гідрохлорид венлафаксину», як викоблизько 7,45, 8,60, 14,95, 18,02, 21,41, 27,07, 32,74 ристано тут, відноситься до сумішей, наприклад, і 34,60 є специфічними для моногідрату гідрохлорацемічних сумішей, R- і S-венлафаксину і до їх риду венлафаксину. Моногідрат гідрохлориду веноптично чистих енантіомерів. Кристалічна полілафаксину має молекулярну масу приблизно морфна модифікація відповідно до даного винахо331,88г/моль. Його дегідратація з поглинанням ду може являти собою R, S-енантіомери або сутепла, згідно з DSC, відбувається приблизно при міш, наприклад, рацемічну суміш, R- і S85°С, а плавлення з поглинанням тепла, згідно з гідрохлориду венлафаксину. DSC, при 219-22С. Термін «моногідрат», як використано тут, відУ загальному випадку моногідрат гідрохлориду носиться до гідрату, в якому з кожною молекулою венлафаксину при відносній вологості менше 10% гідрохлориду венлафаксину пов'язана одна молевтрачає гідратну воду з утворенням безводної фокула води. рми. Безводна форма кристалічної поліморфної Термін «моногідрат гідрохлориду венлафаксимодифікації в загальному випадку перетворюється ну», як використано тут,відноситься до моногідрав моногідрат при відносній вологості більше 10%. ту гідрохлориду венлафаксину Кристалічна поліморфна модифікація відпові(C17N27NO2HClH2O), що має порошкову рентгедно до даного винаходу корисна для лікування, нограму (XRPD), по суті ідентичну рентгенограмі, профілактики або контролю депресії і при вищезаприведеній на фіг.1 або фіг.6, позначеному як значених показаннях. Дозування, відповідне для «моногідрат». Положення і інтенсивність піків на тварини, можна визначити за допомогою способів, порошковій рентгенограмі (XRPD) на фіг.1 предвідомих в даній області. У загальному випадку ставлені нижче в таблиці 1. вводять терапевтичну ефективну кількість для досягнення необхідної мети. Дозування кристалічТаблиця 1 ної поліморфної модифікації гідрохлориду венлафаксину, що описується тут, в загальному випадку Характеристичні XRPD-піки (виражені в градускладає від приблизно 15 до приблизно 300мг на сах 2), параметр D (міжплощинна відстань), видобу. ражений в ангстремах ( ), і інтенсивність дифракКристалічну поліморфну модифікацію можна ційних ліній в імп./сек (CPS) для моногідрату гідро приготувати у вигляді фармацевтичної композиції. хлориду венлафаксину Переважно, фармацевтична композиція містить кількість кристалічної поліморфної модифікації І (імпульсів на сегідрохлориду венлафаксину, ефективну для лікуd( ) Градуси 2 кунду) (CPS) вання необхідного показання у тварини, такої як 7,45 11,85 1468,03 людина. Згідно з одним з переважних втілень, фа8,60 10,27 421,81 рмацевтична композиція містить, щонайменше, 12,93 6,84 769,96 близько 20, ЗО, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 14,95 5,92 1801,74 98, 99, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8 15,54 5,70 336,53 або 99,9мас.% моногідрату гідрохлориду венла15,84 5,59 225,59 факсину з розрахунку на 100% загальної маси гідрохлориду венлафаксину в фармацевтичній ком16,43 5,39 1266,56 позиції. 17,53 4,92 169,81 Згідно з ще одним переважним втіленням, фа18,02 4,92 169,81 рмацевтична композиція містить, щонайменше, 18,58 4,77 1107,88 близько 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 18,80 4,72 673,85 99, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8 або 19,54 4,54 743,85 99,9мас.% моногідрату гідрохлориду венлафакси20,05 4,43 333,15 ну з розрахунку на 100% загальної маси кристалі20,51 4,33 1112,55 чного гідрохлориду венлафаксину в фармацевти21,41 4,15 1215,22 чній композиції. 22,46 3,96 258,48 Фармацевтична композиція також може бути 23,07 3,85 473,17 по суті вільною або повністю вільною від інших 23,52 3,78 174,48 кристалічних поліморфних модифікацій гідрохло24,08 3,69 249,15 риду венлафаксину, таких як форми І і II. Напри24,70 3,60 155,81 клад, фармацевтична композиція може містити моногідратну форму в по суті чистому вигляді. 25,44 3,50 552,51 9 77234 10 Терміни «по суті вільна» і «по суті чиста» включаво, ректально, вагінально або інтраназально. Пеють такі фармацевтичні композиції, які містять реважно композицію вводять перорально. менше ніж 0,01, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1 або 2мас.% Моногідрат гідрохлориду венлафаксину можна інших кристалічних поліморфних модифікацій, одержати за допомогою вологого гранулювання таких як форма І або II, або обох форм, з розрахуформи І або II гідрохлориду венлафаксину або їх нку на загальну масу фармацевтичної композиції суміші. Його також можна одержати перекристалі(або альтернативно з розрахунку на загальну масу зацією форми І або II гідрохлориду венлафаксину гідрохлориду венлафаксину в фармацевтичній або їх суміші з води або з суміші води і органічного композиції). розчинника. Не обмежуючим прикладом відповідЗгідно з одним з втілень, фармацевтична комного органічного розчинника є етанол. позиція містить від приблизно 25 до приблизно Гідрохлорид венлафаксину можна одержати 350мг кристалічної поліморфної модифікації гідро будь-яким способом, відомим в даній області, хлориду венлафаксину. Більш переважно, фармавключаючи, але цим не обмежуючись, способи, цевтичні композиції відповідно до даного винаходу описані в [патентах США №4535186 і 4761501] і в містять 75мг, 150мг або 225мг кристалічної поліміжнародних [патентних публікаціях №№ WO морфної модифікації гідрохлориду венлафаксину. 00/32555, WO 00/32556 і WO 01/07397], які вклюФармацевтична композиція може також містичені тут шляхом посилання. ти один або більше фармацевтично прийнятних Кристали, що утворилися, можна виділити носіїв або розріджувачів (наприклад, воду і органібудь-яким способом, відомим в даній області, тачні розчинники) і ексципієнтів. Термін «ексципієнт» ким як фільтрація, центрифугування або на лійці включає, але цим не обмежується, ті матеріали, Бюхнера, фільтрі Розенмунда або за допомогою які прийнятні для застосування в фармацевтичних рамного фільтрпреса. Як правило, кристали видіпрепаратах і додаються в препарат для промотуляють у вигляді твердої речовини. вання стабільності і життєздатності препарату, такі ПРИКЛАДИ як зв'язувальні компоненти, наповнювачі, освітлюНаступні приклади є ілюстрацією і не признавачі, буферні агенти, зволожувачі, лубриканти, чені для обмеження об'єму заявленого винаходу. підсолоджувачі і коригенти. Відповідні ексципієнти Гідрохлорид венлафаксину, який застосовують як включають, але цим не обмежуються, целюлозу, початковий матеріал в описаному нижче прикладі, етилцелюлозу, желатин, гідроксипропілметилцеможна одержати будь-яким способом, відомим в люлозу, оксид заліза, діоксид титану, лактозу, стеданій області. арат магнію і крохмальгліколят натрію. Відповідні Приклад 1 фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі і Одержання моногідрату гідрохлориду венлаексципієнти також включають ті речовини, які опифаксину сані в [публікації Remington's, The Science and Нагрівають в хімічній склянці близько 1,5мл Practice of Pharmacy (Gennaro A.R., ed., 19th edition, води до температури, близької до її точки кипіння, 1995, Mack Pub.Co.], яка включена тут шляхом і додають близько 3 г форми І або форми II гідрохпосилання. Фраза «фармацевтично прийнятний» лориду венлафаксину. Суспензію перемішують відноситься до домішок або композицій, які є фізіпри нагріванні, поки не розчиниться весь гідрохлоологічно переносимими і звичайно не викликають рид венлафаксину. Одержаний прозорий розчин алергічної або подібної несприятливої реакції, таповільно охолоджують до температури навколишкої як шлунковий розлад, запаморочення і т.п., при нього середовища. Розчин витримують при 5°С, введенні тварині, такій як ссавець (наприклад лющоб дати можливість моногідрату кристалізуватидина). ся. Кристали видаляють з склянки на фільтруваЗгідно з одним з переважних втілень, фармальний папір і залишають на повітрі протягом прибцевтична композиція являє собою препарат з пролизно 8 годин для висихання. Кінцевий продукт лонгованим вивільненням, такий як препарат, опиподрібнюють і зберігають в герметичних (запаясаний в [патенті США №6274171], який включений них) скляних пробірках. тут шляхом посилання. Наприклад, препарат з Продукт являє собою кристалічний порошок пролонгованим вивільненням може містити сферовід білого кольору до не зовсім білого, без запаху, їди, що містять кристалічну поліморфну модифіказ точкою плавлення, виміряною методом DSC, цію відповідно до даного винаходу, мікрокристалі~219°С. чну целюлозу і необов'язково Диференціальна скануюча калориметрія гідроксипропілметилцелюлозу. Сфероїди перева(DSC) жно покривають плівковим покриттям з композиції, Вимірювання DSC проводили в інтервалі темщо містить етилцелюлозу і гідроксипропілметилператур від 25°С до 240°С як в герметичній, так і у целюлозу. вентильованій кюветі (кюветі з отвором) при швидФармацевтична композиція може бути в дозокості сканування 10°С/хв. і продуванні азотом на ваній формі, такій як рідина (наприклад, еліксири і калориметрі Pyris I DSC, доступному від фірми суспензії), капсула, пілюля або таблетка. ФармаPerkin-Elmer of Shelton, Connecticut. Результати цевтичні композиції і кристалічні поліморфні москанування DSC, одержані для герметичної кюведифікації гідрохлориду венлафаксину можна ввоти і вентильованої кювети, приведені на фіг.2 і 3, дити тваринам, включаючи, але цим не відповідно. обмежуючись, ссавців (наприклад людину), пероНа фіг.2 видний невеликий ендотермічний пік рально, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, папри 82°С і великий ендотермічний пік при 93°С рентерально, інтраперитонеально, субдермально, (теплота плавлення 41дж/г), який відповідає плавтрансбукально, підшкірно, трансдермально, місцеленню моногідрату гідрохлориду венлафаксину. 11 77234 12 На фіг.3 видні три ендотермічні піки. Перший Розрізнення: 1600 являє собою широкий ендотермічний пік при Швидкість сканування: 0,04 106°С, який зумовлений дегідратацією і випаровуРежим сканування: кроковий ванням води із зразка. Другий являє собою невеДовжина хвилі: 1,540562 ликий ендотермічний пік при 196°С, відповідний Дифракційна оптика: твердофазному переходу. Третій являє собою Детектор: великий ендотермічний пік при 221°С, який відпоТип: фіксовані щілини відає плавленню безводного гідрохлориду венлаХ2-конфігурація: немає факсину. Температура початку плавлення гідрохТрубка: лориду венлафаксину становила 219°С (теплота Тип: фіксовані щілини плавлення 105дж/г). Х2-конфігурація: немає Термогравіметричний аналіз (ТГА) Результати приведені на фіг.6. При умовах Зразок моногідрату гідрохлориду венлафаксинавколишнього середовища профіль порошкової ну нагрівали в інтервалі від 25 до 230°С при швидрентгенограми (XRPD-профіль) моногідрату гідрокості сканування 10°С/хв. і продуванні азотом на хлориду венлафаксину показує присутність висообладнанні для ТГА Pyris І, доступному від фірми кокристалічної фази (на фіг.6 позначається як Perkin-Elmer of Shelton, Connecticut. Результати «моногідрат венлафаксину»). приведені на фіг.4. Потім зразок моногідрату гідрохлориду венПри 125°С зразок втрачає 5,37% своєї маси. лафаксину продували азотом (при відносній волоТеоретична кількість води в моногідраті гідрохлогості 0%) протягом приблизно 6 годин при кімнатриду венлафаксину становить приблизно ній температурі. Порошкова рентгенограма 5,4мас.%. Отже, такий результат ТГА-аналізу уз(XRPD) зразка, підданого продуванню азотом, відгоджується із вмістом води в моногідраті гідрохлорізняється від такої початкового зразка моногідрариду венлафаксину. ту гідрохлориду венлафаксину, що вказує на утвоСорбція/десорбція пар води рення дегідратованої (безводної) форми Вивчення сорбції/десорбції пар води моногідгідрохлориду венлафаксину. Див., наприклад, норатом гідрохлориду венлафаксину проводили на вий пік при 4,367° 20 і невеликі зсуви інших головприладі для вимірювання сорбції пари в динамічних піків. ному режимі, доступному як DVS-2 від Surface Істинна (характерна) швидкість розчинення Measurement Systems of London, Англія. ВипробуДосліджували істинну швидкість розчинення вання по програмі відносна вологість-час провопочаткового матеріалу гідрохлориду венлафаксидили при 25°С на зразку моногідрату гідрохлориду ну і моногідрату гідрохлориду венлафаксину. Табвенлафаксину масою близько ЗО мг. Знімали залетки гідрохлориду венлафаксину одержували лежність зміни маси зразка як функції часу і відношляхом пресування 150 мг кожного матеріалу в сної вологості. Для виявлення яких-небудь змін прес-формі при тиску 2000 фунт/кв.дюйм протягом властивостей речовини в твердому стані було 1 хвилини на пресі Carver. Одержані таблетки проведено два ідентичних цикли експериментів по встановлювали в кільця з нержавіючої сталі, і одна програмі відносна вологість-час (при відносній сторона кільця була покрита парафіном для того, вологості від 0 до 90%). Результати приведені на щоб впливу зазнавала одна поверхня таблетки з фіг.5. площею поверхні 1,327 см2. Швидкість розчинення Як показано на фіг.5, моногідрат гідрохлориду в 900 мл води визначали за допомогою USPвенлафаксину стабільний при відносній вологості способу [USP 23 (1995), Section 711, Page 1791] в в діапазоні від 10 до 90% і втрачає свою гідратну апараті для розчинення (Vankel 7000), обладнаводу тільки при відносній вологості нижче 10%. ним спектрофотометром Сагу 300 для роботи в Сполука знову гідратується до моногідратної форультрафіолетовій/видимий області, з швидкістю ми, коли відносна вологість стає вищою за 10%. обертання 100 об./хв. при 37°С. Відстань між нижПри повторенні для сполуки одержано два нім кінцем мішалки і дном посудини для розчиненмайже ідентичних цикли сорбції/десорбції води. ня встановлювали рівною 2,5см. Таблетку центруОдержаний результат вказує, що твердофазний вали біля дна колби, і через мікрочарунку з 1,0см перехід моногідрату гідрохлориду венлафаксину отвором з швидкістю потоку -10мл/хв. пропускали під час процесів дегідратації/гідратації зворотний, розчинник. Коефіцієнт поглинання вимірювали при тобто не відбувається перекристалізації негідра226нм на спектрофотометрі Сагу 300. Результати тованої/гідратованої фази. приведені на фіг.7. Порошкова рентгенографія (XRPD) Уявні швидкості істинного розчинення для коXRPD-аналіз моногідрату гідрохлориду венжного зразка визначали за нахилом кривої часової лафаксину проводили як при умовах навколишзалежності коефіцієнта поглинання на фіг.7. Через нього середовища, так і при сухих умовах середовисоку розчинність гідрохлориду венлафаксину у вища з використанням Scintag X2 X-Ray Diffraction воді з одержаних даних тільки дві точки підходять System Model 00-A02, доступному від фірми Therдля розрахунку. Швидкість розчинення всіх зразків -4 2 mo ARL Ecublens, Швейцарія. У вимірювального при рН 7 становила 3,4x10 г/см -сек. приладу XRPD були наступні параметри: Даний винахід не повинен обмежуватися в Тип сканування: нормальний об'ємі описаними тут конкретними втіленнями. Початковий кут: 3 градуси Дійсно, для фахівців в даній області з попередньоКінцевий кут: 40 градусів го опису і супутніх фігур будуть очевидні різні моКількість точок: 1851 точка дифікації винаходу в доповнення до описаних тут Розмір кроку: 0,02 градуси втілень. Такі модифікації попадають в об'єм прик 13 77234 14 ладеної формули винаходу. си яких включені тут шляхом посилання в повному Також повинно бути зрозуміло, що значення об'ємі. У випадках, якщо існує різночитання між апроксимовані і призначені для опису. описом і посиланням, пріоритетом потрібно вваПротягом даної заявки цитувалися патенти, жати текст опису. заявки на патенти, публікації, методики і т.п., опи 15 Комп’ютерна верстка М. Клюкін 77234 Підписне 16 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601