Застосування хінолонових антибіотиків для лікування бактеріальних захворювань ротової порожнини

1. Застосування 8-ціанохінолонових антибіотиків для одержання лікарських засобів для систематичного лікування бактеріальних захворювань ротової порожнини. 2. Застосування за п. 1 8-ціанохінолонових антибіотиків формули (І): X O COOR2 F Y A N R1 , (І) в якій X означає водень, галоген, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, NH2, Y означає залишки структур R8 R7 N N R4 R6 R4 N N N N R4 N N R5 або H H N N H , в яких R4 означає, в разі необхідності, заміщені гідрокси або метокси лінійні або розгалужені С 1-С4-алкіл, циклопропіл, ацил, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю, R5 означає водень, метил, феніл, тієніл або піридил, R6 означає водень або С1-4-алкіл, R7 означає водень або С1-4-алкіл, R8 означає водень або С1-4-алкіл, 5 85685 6 а також R1 означає алкільний залишок, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, циклопропіл, 2-фторетил, метокси, 4-фторфеніл, 2,4-дифторфеніл або метиламіно, R2 означає водень або, в разі необхідності, заміщений метокси або 2-метоксіетоксі алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, а також циклогексил, бензил, 2-оксопропіл, фенацил, етоксикарбонілметил, півалоїлоксиметил, А означає =C(CN), та їх фармацевтично прийнятних солей та гідратів. 3. Застосування за п. 1, причому 8ціанохінолоновим антибіотиком є прадофлоксацин. 4. Застосування за п. 1 для лікування запалення ясен (гінгівіту), пародонтиту, стоматиту та/або абсцесів ротової порожнини. 5. Застосування за п. 1, причому захворювання в основному викликані бактеріями групи Porphyromonas spp., Prevotella spp., Bacteroides spp., Actinobacillus actinomycetemcomitans, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Eikenella corrodens, Capnocytophaga ochracea, Campylobacter rectus. Даний винахід стосується застосування певних хінолонових антибіотиків для боротьби із бактеріальними захворюваннями ротової порожнини, зокрема в області ветеринарії Для різних фторхінолонових антибіотиків була описана активність in vitro у боротьбі з анаеробними бактеріями, серед них також такі, що зазвичай зустрічаються у випадку інфекцій ротової порожнини [див/ Sobotka I et al.: In vitro activity of moxifloxacin against bacteria isolated from odontogenic abscesses. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46, 4019-4021, 2002; Muller HP et al.: In vitro antimicrobial susceptibility of oral strains of Actinobacillus actinomycetemcomitans to seven antibiotics. Journal of Clinical Periodontology 29, 736742, 2002; Pfister W et al.: Acti vity of quinolones against anaerobic and capnophilic bacteria in vitro. Deutsche Zahnarztliche Zeitschrift 56, 189-192, 2001; Goldstein EJC et al: In vitro activities of a new descbmopoquinolone, В MS 284756, and seven other antimicrobial agents against 151 isolates of Eikenella corrodens. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46, 1141-1143, 2002; Hecht DW, Osmolski JR (2003): Activities of garenoxacin (BMS-284756) and other agents against anaerobic clinical isolates. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47, 910916]. Крім того в [WO 01/45679] зазначено, що фторхінолонові антибіотики при локальному або місцевому застосуванні є особливо придатними для лікування бактеріальних захворювань, зокрема ротової порожнини, наприклад, для лікування коренів зубів в області стоматології Крім того ципрофлоксацин застосовують при лікуванні пародонтиту (= пародонтальних захворювань) Однак, рекомендують комбіноване лікування із застосуванням метронідазолу [див.: Mombelli AW, van Winkelhoff AJ: The systemic use of antibiotics in periodontal therapy. In: Proceedings of the 2nd European Workshop on Periodontology. Chemicals in Periodontics. Eds.: Lang NP, Karring T, Lindhe J. Thurgau, Switzerland, 1996. Quintessenz Books, Berlin, 38-77]. Для лікування пародонтиту у собак та котів була описана також комбінація енрофлоксацину та метронідазолу [див.: Nielsen D: Clinical Experience with an Enrofloxacin-Metronidazole Combination in the Treatment of Periodontal Disease in Dogs and Cats. In: Proceedings of the Third International Veterinary Symposium on Baytril. Ed. Ford RB. Seville, Spain, 1999, 88-94]. Прадофлоксацин та його антибіотична активність описані в WO 97/31001]. Однак, до теперішнього часу існує потреба у активних речовинах, які при систематичному застосуванні окремо або у комбінації з іншими антибіотиками або хіміотерапевтичними засобами є придатними для лікування бактеріальних захворювань ротової порожнини. При цьому бажаними є якомога вища активність та якомога більш широкий спектр дії проти анаеробних бактерій, типових у випадку захворювань ротової порожнини. Як правило, в такому випадку можна відмовитись від звичайного і комбінованого лікування, достатнім є монотерапія із використанням лише однієї активної речовини. Таким чином винахід стосується застосування: a) 8-ціанохінолонвих антибіотиків або b) хінолонових антибіотиків на основі із групи, яка включає: гареноксацин, марбофлоксацин, ібафлоксацин, данофлоксацин, дифлоксацин та орбіфлоксацин для одержання лікарських засобів для систематичного лікування бактеріальних захворювань ротової порожнини. 8-ціанохінолонами є зокрема сполуки формули (І): в якій X означає водень, галоген, С1-4-алкіл, С1-4алкокси, NH2, Υ означає залишки структур в яких R4 означає, в разі необхідності, заміщені гідрокси або метокси лінійні або розгалужені С гС4-алкіл, 7 85685 циклопропіл, ацил, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю, R5 означає водень, метил, феніл, тієніл або піридил, R6 означає водень або С1-4-алкіл, R7 означає водень або С1-4-алкіл, R8 означає водень або С1-4-алкіл, а також R1 означає алкільний залишок, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, циклопропіл, 2-фторетил, метокси, 4-фторфеніл, 2,4-дифторфеніл або метиламіно, R2 означає водень або, в разі необхідності, заміщений метокси або 2-метоксиетокси алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, а також циклогексил, бензил, 2-оксопропіл, фенацил, етоксикарбонілметил, півалоїлоксиметил, А означає =C(CN), та їх фармацевтично прийнятні солі та гідрати. Перевагу надають сполукам формули (І), в якій А означає =C-CN, R1 означає, в разі необхідності, заміщений галогеном С1-3-алкіл або циклопропіл, R2 означає водень або С1-4-алкіл, Υ означає залишки структур в яких R4 означає, в разі необхідності, заміщений гідроксильною групою лінійний або розгалужений С 13-алкіл, оксалкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, R5 означає водень, метил або феніл, R7 означає водень або метил, -τ R6 та R8 означають водень, та їх фармацевтично прийнятним гідратам та солям. Особливу перевагу надають сполукам формули (І), в якій А означає =C-CN, R1 означає циклопропіл, R2 означає водень, метил або етил, Υ означає залишки структур в яких R4 означає метил, в разі необхідності, заміщений гідрокси етил, R5 означає водень або метил, R7 означає водень або метил, R6 та R8 означають водень, та їх фармацевтично прийнятним солям та гідратам. Як особливо переважний 8-ціанохінолон слід назвати прадофлоксацин, який має систематичну назву 8-ціано-1-циклопропіл-7-((18,68)-2,8діазабіцикло[4.3.0]нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро4-оксо-3-хінолінкарбонова кислота та характеризується формулою 8 В рамках даного винаходу прадофлоксацин може бути застосований у формі його фармачевтично прийнятного пролікарського засобу та солей. Сюди також включені гідрати та інші сольвати цих сполук. Придатні пролікарські засоби та солі описані, наприклад, в [WO 97/31001], причому на цей документ існують численні посилання. З'ясували, що прадофлоксацин має широкий антибактеріальний спектр дії, зокрема проти мікроорганізмів, які відіграють головну роль у випадку інфекцій ротової порожнини Таким чином, прадофлоксацин є особливо придатним для монотерапії бактеріальних захворювань ротової порожнини. Поряд із 8-ціанохінолонами для застосування згідно з винаходом придатними є також інші вибрані хінолони, а саме марбофлоксацин [див., наприклад, ЕР-А-259 804], ібафлоксацин [див., наприклад, ЕР-А-109 284), данофлоксацин [див., наприклад, ЕР-А-215 650], дифлоксацин [див., наприклад, ЕР-А-131 839] та орбіфлоксацин [див., наприклад, ЕР-А-242 789]. Крім того слід назвати також гареноксацин (BMS-284756), 6дезфторохінолон. Ці сполуки в рамках даного винаходу також можуть бути застосовані у формі їх солей, гідратів та пролікарських засобів. Як солі застосовують фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні та основні солі. Фармацевтично прийнятними солями є, наприклад, солі соляної, сірчаної, оцтової, гліколевої, молочної, бурштинової, лимонної, винної, метансульфонової, 4-толуолсульфонової, галактуронової, глюконової, ембонової, глютамінової або аспарагінової кислоти. Крім того сполуки згідно з винаходом можуть бути приєднані до кислотних або основних іонообмінників. Фармацевтично прийнятними основними солями є солі лужних металів, наприклад, солі натрію або калію, солі лужноземельних металів, наприклад, солі магнію або кальцію; солі цинку, срібла та солі гуанідинію. Під гідратами розуміють як гідрати самого фтор хінолону, так і гідрати його солей. Згідно з винаходом можуть бути застосовані як енантіомери, так і суміші енантіомерів зазначених ви ще хінолонів. Спосіб одержання хінолонів є відомим [див., наприклад, WO 97/31001], де описане одержання прадофлоксацину), або їх можна одержувати аналогічно відомим способам. Захворюваннями ротової порожнини, які спричинені бактеріями, є зокрема: запалення ясен (гінгівіт), пародонтит, стоматит та оральні абсцеси. У випадку цих захворювань головну роль відіграють передусім анаеробні бактерії, зокрема: Porphyromonas spp., Prevotella spp., Bacteroides spp., Actinobacillus actinomycetemcomitans, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Eikenella corrodens, Capnocytophaga ochracea та Campylobacter rectus. Згідно з винаходом вдається 9 85685 досягти високої ефективності у боротьбі з відповідними анаеробними бактеріями. За допомогою зазначених вище хінолонів шляхом систематичного застосування можна лікувати бактеріальні захворювання ротової порожнини людей та тварин (корисні тварини, тварини із зоопарків, лабораторні, піддослідні та хатні тварини). До корисних тварин належать ссавці, такі як велика рогата худоба, коні, вівці, свині, кози, верблюди, індійські буйволи водяні, віслюки, кролики, лані, північні олені, хутрові звірі, такі як норка, шиншила, єнот, птахи, такі як, наприклад, кури, гуси, індички, качки, голуби, страуси , птахи для дому та зоопарку Крім того сюди належать також корисна та декоративна риба. До лабораторних та піддослідних тварин належать миші, криси, морські свинки, ховрашки, собаки та коти. До хатніх тварин належать собаки та коти. Переважно обробляють ссавців, зокрема собак та котів. Застосування можна здійснювати для профілактики або в терапевтичних цілях. На основі широкого спектру дії зазначених вище хінолонів також у боротьбі з анаеробними бактеріями - вони є зокрема придатними для монотерапії. Застосування активних речовин можна здійснювати безпосередньо або у формі придатних композицій ентерально або парентерально. Ентеральне застосування активних речовин здійснюють, наприклад, перорально у формі порошків, свічей, таблеток, капсул, паст, просочувальних розчинів, гранулятів, дренажів, болідів, корму або питної води, що містить лікарський засіб. Парентеральне застосування здійснюють, наприклад, у формі ін'єкцій (внутрішньо м'язовим способом, під шкіру, внутрівенно, внутрібрюшинно) або імплантатів. Придатними композиціями є: - розчини, такі як розчини для ін'єкцій, пероральні розчини, концентрати для перорального застосування після розрідження; - емульсії та суспензії для перорального застосування, а також для ін'єкцій; напівтверді композиції; - композиції, в яких активна речовина входить до складу емульсії масло у воді або води у маслі; - тверді композиції, такі як порошки, премікси або концентрати, грануляти, гранули, таблетки, боліди, капсули; аерозолі та інгаляти, формовані вироби, що містять активну речовину. Розчини для ін'єкцій застосовують внутрішньовенно, внутрішньом’язово або під шкіру. Розчини для ін'єкцій одержують шляхом розчинення активної речовини у придатному розчиннику та, в разі необхідності, додавання агентів, що сприяють розчиненню, кислот, основ, буферних солей, антиоксидантів, консервантів. Розчини фільтрують в стерильних умовах та доз ують. Як розчинники застосовують фізіологічно прийнятні розчинники, такі як вода; спирти, наприклад, етанол, бутанол, бензиловий спирт, гліцерин; вуглеводні, пропіленгліколь, поліетиленгліколі, N-метилпіролідон, а також їх суміші. 10 Активні речовини, в разі необхідності, можуть бути також розчинені в фізіологічних прийнятних рослинних оліях або синтетичних маслах, які є придатними для ін'єкції. Агентами, що сприяють розчиненню, є: розчинники, які сприяють розчиненню активної речовини в основному розчиннику або запобігають її осадженню. Прикладами є полівінілпіролідон, поліоксиетильована касторова олія, поліоксиетильований естер сорбіту. Консервантами є: бензиловий спирт, трихлорбутанол, естер п-гідроксибензойної кислоти, нбутанол. Пероральні розчини застосовують відразу. Концентрати застосовують перорально після попереднього розрідження до необхідної для застосування концентрації. Пероральні розчини та концентрати одержують способом, описаним вище у випадку розчинів для ін'єкцій, причому від роботи в стерильних умовах можна відмовитись. Вигідним може виявитися додавання згущувачів при одержанні. Згущувачами є: неорганічні згущувачі, такі як бентоніти, колоїдні кремнієві кислоти, моностеарат алюмінію, органічні згущувачі, такі як похідні целюлози, полівінілові спирти та їх співполімери, акрилати та метакрилати. Як розчинники слід назвати: воду, алканоли, гліколі, поліетиленгліколі, поліпропіленгліколі, гліцерин, ароматичні спирти, такі як бензиловий спирт, фенілетанол, феноксиетанол, естери, такі як етилацетат, бутилацетат, бензилбензоат, етери, такі як алкілові етери алкіленгліколю, наприклад, монометиловий етер дипропіленгліколю, монобутиловий етер діетиленгліколю, кетони, такі як ацетон, мети л етил кетон, ароматичні та/або аліфатичні вуглеводні, рослинні олії або синтетичні масла, ДМФА, диметилацетамід, Nметилпіролідон, 2-диметил-4-оксиметилен-1,3діоксолан. Барвниками є всі придатні для застосування на тваринах барвники, які можуть бути розчинені або суспендовані. Антиоксидантами є сульфіти або метабісульфіти, такі як метабісульфіт калію, аскорбінова кислота, бутилгідрокситолуол, бутилгідроксианізол, токоферол. Емульсії можуть бути застосовані перорально або у формі ін'єкцій. Емульсії можуть бути типу вода в маслі або масло у воді. Їх одержують шляхом розчинення активної речовини в гідрофобній або гідрофільній фазі та гомогенізації їх за допомогою придатних емульгаторів та, в разі необхідності, інших допоміжних речовин, таких як барвники, речовини, які сприяють резорбції, консерванти, антиоксиданти, світлостабілізатор, речовини, які підвищують в'язкість, з розчинником іншої фази. Гідрофобною фазою (маслами) є: парафінові масла, силіконові масла, природні олії рослинного походження, кунжутна, мигдалева, касторова олія, синтетичні тригліцериди, такі як бігліцерид каприл/капринової кислоти, суміш тригліцериду та кислот рослинних жирів із довжиною ланцюга С 8-12 або інших спеціально вибраних жирних кислот 11 85685 природного походження, часткові гліцеридні суміші насичених або ненасичених жирних кислот, які, в разі необхідності, містять гідроксильні групи, монота дигліцериди С8/С10-жирних кислот. Естерами жирних кислот є етилстеарат, ди-нбутириладипат, гексиловий естер лауринової кислоти, дипропіленгльїкольпеларгонат, естери розгалуженої жирної кислоти із середньою довжиною ланцюга та насичених жирних спиртів із довжиною ланцюга С12-С18, ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, естер каприл/капринової кислоти та насичених жирних спиртів із довжиною ланцюга С 12С18, ізопропілстеарат, олеїловий естер олеїнової кислоти, дециловий естер олеїнової кислоти, етилолеат, етиловий естер молочної кислоти, воскоподібні естери жирних кислот, такі як дибутилфталат, діізопропіловий естер адипінової кислоти, його споріднені естерні суміші, а саме жирні спирти, такі як ізотридециловий спирт, 2октилдодеканол, цетилстеариловий спирт, олеїновий спирт. Жирними кислотами є, наприклад, олеїнова кислота та її суміші. Як гідрофільну фазу слід назвати: - воду, спирти, такі як, наприклад, пропіленгліколь, гліцерин, сорбіт та їх суміші. Як емульгатори слід назвати: - неіоногенні поверхнево-активні речовини, наприклад, поліоксиетильована касторова олія, поліоксиетильований моноолеат сорбіту, моностеарат сорбіту, моностеарат гліцерину, поліоксиетилстеарат, алкілфенолполігліколевий етер; - амфолітні поверхнево-активні речовини, такі як ди-№-М-лаурил-Е-імінодипропіонат або лецитин; - аніоноактивні поверхнево-активні речовини, такі як Na-лаурилсульфат, сульфати етерів жирних спиртів, моноетаноламонієві солі моно/ді(алкілполігліколевих етерів) естерів ортофосфорної кислоти; - катіоноактивні поверхнево-активні речовини, такі як хлорид цетилтриметиламонію. Іншими допоміжними речовинами можуть бути: - речовини, які підвищують в'язкість та стабілізують емульсії, такі як карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза та інші похідні целюлози та крохмалю, полі акрилати, альгінати, желатин, гуміарабік, полівінілпіролідон, полі вініловий спирт, співполімери метилвінілового етеру та малеїнового ангідриду, поліетиленгліколі, віск, колоїдна кремнієва кислота або суміші зазначених вище речовин. Суспензії можна застосовувати перорально або як ін'єкції. їх одержують шляхом суспендування активної речовини в рідині-носії, в разі необхідності, при додаванні інших допоміжних речовини, таких як змочувальні агенти, барвники, консерванти, антиоксиданти, світлостабілізатори. Придатними є також суспензії іонообмінників, заряджені активною речовиною. Як рідини-носії слід назвати всі однорідні розчинники та суміші розчинників. Як змочувальні агенти (диспергатори) застосовують згадані вище поверхнево-активні речовини. Іншими допоміжними речовинами можуть бути зазначені вище речовини. 12 Напівтверді композиції можна застосовувати перорально. Вони відрізняються від описаних вище суспензій та емульсій лише їх високою в'язкістю. Для одержання твердих композицій активну речовину змішують з відповідними носіями, в разі необхідності, при додаванні допоміжних речовин, та надають їм бажану форму. Як носії слід назвати всі фізіологічно прийнятні тверді інертні речовини. Як такі застосовують неорганічні та органічні речовини. Неорганічними речовинами є, наприклад, хлористий натрій, карбонати, такі як карбонат кальцію, гідрокарбонати, оксиди алюмінію, кремнієві кислоти, глиноземи, осаджений або колоїдний діоксид кремнію, фосфати. Органічними речовинами є, наприклад, цукор, целюлоза, харчові та кормові продукти, такі як сухе молоко, тваринна мука, мука та шрот із зерен злаків, крохмаль. Допоміжними речовинами є консерванти, антиоксиданти, барвники, які вже були згадані вище. Іншими придатними допоміжними речовинами є змазки та "зовнішні" змазки, такі як, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота, тальк, бентоніт, речовини, які запобігають розпаду, такі як крохмаль або зшитий полівінілпіролідон, зв'язувальні агенти, такі як, наприклад, крохмаль, желатин або лінійний полівінілпіролідон, а також сухі зв'язувальні агенти, такі як мікрокристалічна целюлоза. Застосовувані згідно з винаходом хінолони можуть бути використані у комбінації з іншими активними речовинами та застосовані разом в одній композиції або в різних композиціях, в разі необхідності, також через певний проміжок часу. Найбільшу перевагу надають комбінаціям: - інших антибіотиків/хіміотерапевтичних засобів, таких як беталактами (наприклад, амоксицилін, в разі необхідності, у комбінації з клавулановою кислотою), цефалоспорини (наприклад, цефаперазон); макроліди (наприклад, еритроміцин); аміноглікозиди (наприклад, гентаміцин); тетрацикліни (наприклад, доксициклін) та сульфонаміди; - пероральні антисептики (наприклад, хлоргексидин); - кортикоїди (SAIDs = steroidal antiinflammatory drugs), наприклад, преднісолон, метилпреднісолон, тріамцинолон, дексаметазон, бетаметазон, флуметазон; - нестероїдні протизапальні агенти (NSAIDs), наприклад, фенілбутазон, напроксен, кетопрофен, карпрофен, ведапрофен, меклофенамінова кислота, флуніксин, толфенамінова кислота, мелоксікам. Інші зазначені вище антибіотики/хіміотерапевтичні засоби є зокрема придатними також для застосування у композиціях через певний проміжок часу при послідовній терапії. Готові до застосування композиції містять активні речовини у комбінації від 10м.ч. до 20ваг.%, переважно від 0,1 до 10ваг.%. Комбінації, які перед застосуванням розріджують, містять активні речовини у концентрації від 0,5 до 90 ваг. %, переважно від 1 до 50ваг.%. 13 85685 Загалом вигідним виявилося для досягнення ефективних результатів застосовувати приблизно від 0,5 до 50мг, переважно від 1 до 20мг активної речовини на 1кг ваги тіла на день. До складу суміші з іншими активними речовинами застосовувані згідно з винаходом хінолонові антибіотики входять у співвідношенні від 1 : 0,1-10 до 1 : 1-10. Переважне таке співвідношення становить 1:5. Активні речовини можуть також бути застосовані разом із кормом або питною водою для тварин. Кормові та харчові продукти містять від 0,01 до 250м.д., переважно від 0,5 до 100м.д. активної речовини у комбінації з придатною їстівною речовиною. Такі кормові та харчові продукти можна застосовува ти як у лікувальних, так і у профілактичних цілях. Такі кормові або харчові продукти одержують шляхом змішування концентрату або попередньо Рід бактерій Bacteroides Fusobacterium Peptostreptococcus Porphyromonas Prevotella N 37 11 4 8 25 Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін одержаної суміші, яка містить від 0,5 до 30, переважно від 1 до 20ваг.% активної речовини у суміші із їстівним органічним або неорганічним носієм, та звичайних кормів. їстівними носіями є, наприклад, кукурудзяна мука або мука кукурудзи та сої, або мінеральні солі, які переважно містять незначну кількість їстівної олії, які попереджує пилоутворення, наприклад, кукурудзяної або соєвої олії. Одержану таким чином попередню суміш перед згодовуванням тваринам можна додавати до готового корму. Приклади Приклад А: Результати досліджень in vitro Геометричне значення МНК (Minimale Hemmstoff-Konzentration = мінімальна концентрація інгібіторів) (середнє геометричне (інгібувальна концентрація) МІС; GMIC) анаеробних бактерій, виділених із собак та котів, у порівнянні з еталонним метронідазолом (в мкг/мл). Результати двох досліджень in vitro: GMIC прадофлоксацин 0.4 0.5 0.4 0.1 0.2 Приклад В: Клінічне дослідження у випадку пародонтиту Дослідження було проведене на 16 собаках породи бігль жіночої статі. Один раз на день протягом 7 днів їх давали прадофлоксацин у дозуванні 3мг/кг. Лікування прадофлоксацином сприяло значному зменшенню (р=0,02) глибини карману між яснами та коренями зубів (periodontal pocket depth, loss of attachment). Наприкінці лікування прадофлоксацином загальна кількість анаеробних бактерій в зубоясневих карманах значно зменшилася (р < 0,0001), так було навіть через три тижні після лікування на 28 день (р=0,0007). Приклад С: Дослідження in vitro Для проведення цього дослідження ізолюють по два штами бактерій, які є причиною виникнення пародонтиту, та in vitro визначають їх чутливість 14 GMIC метронідазол 0.7 1 0.8 0.3 0.4 по відношенню до прадофлоксацину (МІС в мкг/мл). Одержують такі результати: Actmobacillus actinomycetemcomitans: MIC