Рідкі полімерні композиція та комбінація для попередження та лікування захворювань ротової порожнини

Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування захворювань рота, зокрема, періодонтальних захворювань. Періодонтальне захворювання викликається патогенною мікробною екологією, що встановилася в ясенній борозні, яка поглиблюється, стаючи періодонтальною кишенею. Ця мікробна екологія, розташована глибоко у періодонтальні кишені, значною мірою відрізняється від екології поверхневого середовища ротової порожнини тим, що вона є більш анаеробною, маючи більшу кількість грам-негативних організмів і маючи більшу частку рухомих видів. Деякі чинники перешкоджають дифузії лікарських засобів при їх застосуванні у поверхневих періодонтальних тканинах. Анатомічно тканина ясен щільно прилягає до шийки зуба, механічно обмежуючи дифузійний шлях. Крім того, рідина, яку називають рідиною ясенної тріщини і яка має приблизно такий самий склад, що й плазма, проникає у періодонтальне середовище і безперервно виробляється хворими періодонтальними тканинами зі швидкістю від 10 до 100 мікролітрів на годину. Ця рідина, яка походить із оболонки хворої кишені, створює суто зовнішній потік, який також перешкоджає введенню ліків за допомогою засобів доставления ліків поверхневої дії. Ці перешкоди є достатньо ефективними для ізоляції середовища кишені настільки, щоб не проникала слина, і лікарські засоби місцевого застосування значною мірою виявляються неефективними для лікування застарілого періодонтиту. Хоча засоби для промивання рота можуть бути ефективними для зменшення поверхневого запалення слизової оболонки ясен, яке виникає через погане дотримання особистої гігієни, ефективний радіус дії ци х засобів не поширюється на періодонтальну кишеню. Введення протибактеріальних засобів у формі розчинів у періодонтальну кишеню також є неефективним через їх швидке виведення, і, таким чином, тривалість контакту в зоні дії є мінімальною. Традиційна терапія при періодонтальному захворюванні, вперше запроваджена П'єром Фошаром (Pierre Fauchard) у 1746р. у його книзі під назвою ["The Surgeon Dentist, a Treatise on Teeth"], пов'язана з механічним видаленням бактеріальних бляшок та накопичень із періодонтальної кишені з періодичними інтервалами. Вона може включати періодонтальну хірургію для досягнення доступу до ушкоджених тканин і відновлення їх структури. Ці процедури вимагають високого рівня технічної підготовки від практикуючого лікаря, великих матеріальних витрат і часто завдають болю, широкої кровотечі та загального місцевого дискомфорту. Оскільки ці процедури в найкращому разі забезпечують лише тимчасове зниження популяції бактерій, їх необхідно повторювати з регулярними інтервалами для того, щоб вони були е фективними. Як обговорювалося Lindhe та співробітниками в [роботі "Healing Following Surgical/Non-Surgical Treatment of Periodontal Disease, a clinical study" у журналі з клінічної періодонтології "Journal of Clinical Periodontology", том 9, стор. 115-128, (1982)], частота повторень, необхідна для досягнення оптимальних результатів, може становити раз на два тижні. Способи введення ліків для періодонтальної терапії, таким чином, великою мірою пов'язані з поверхневим застосуванням. Наприклад: _ - капсули або таблетки тривалої дії, які тримаються в роті [US 3,911,099]; - букальні імплантати для вивільнення медикаменту в слину [US 4,020,558]; - гелі для місцевого нанесення [US 3,679,360]; - бинти місцевого застосування, що містять медикамент [US 3,339,546]; - пластична затверджувана маса з вмістом медикаменту [US 3,964,164]; - лікарська періодонтальна пов'язка [US 3,219,527]; - місцева пов'язка, яка складається з тонко диспергованого сипкого носія та суспендованих лікарських засобів [US 3,698,392]; - бинт для вкривання вологих слизових поверхонь [US 3,339,546]; - мікроінкапсульована рідка крапельна композиція для місцевого застосування на яснах собак та інших тварин [US 4,329,333]; - і пінна плівка, що містить медикамент [US 3,844,286]. Крім того, було описано кілька волокнистих форм для поверхневого застосування, включаючи: - просочені або вивільнюючі медикамент форми зубної нитки [Патенти США №№3,417,179, 2,667,443, 2,748,781, 3,942,539]; - тверді розсмоктувані волокна полігліколевої кислоти з включеними до їх складу ліками [US 3,991,766]; - і ацетатцелюлозні порожні волокна [US 4,175,326]. При періодонтальних інфекціях також застосовують системну антибіотикотерапію. У цьому разі мета полягає в усуненні або пригніченні будь-якого розвитку конкретних патогенних видів. Системне введення антибіотиків розпочинають з вибору антибіотика з відповідним антибактеріальним спектром. Таким чином, наприклад, можна вводити пеніцилін для усунення грам-позитивних анаеробних інфекцій, метранідазол для усунення грам-негативних анаеробних інфекцій, і тетрациклін для усунення актинобацильних інфекцій. Дійсно, окремі організми, чутливі до відносно низьких концентрацій антибіотика, які досягають шляхом цієї терапії (приблизно 2-10 мкг/мл), вибірково знищуються. Через низькі концентрації антибіотика при системному введенні та відносно високий рівень бактеріальної резистентності, пов'язаної з періодонтальними патогенами, клінічний успіх цієї терапії є низьким, як сказано в [роботі Genco "Antibiotics in the Treatment of Human Periodontal Diseases", in G. Periodontology, том 52, стор. 545-558 (1981)]. Таким чином, виявляється, що жодна з описаних раніше процедур не забезпечує прийнятної системи для доставления оптимально ефективного рівня антибактеріальних речовин до осередку періодонтального захворювання. У [заявці ЕР0404558] описано застосування засобу для доставления терапевтичного засобу в періодонтальну кишеню таким чином, щоб хворі ділянки кишені ввійшли у близький контакт із ним. Активний агент, таким чином, вивільнюється у місці захворювання, дозволяючи уникнути мінливості, характерної для довгих ди фузійних шляхів, пов'язаних із поверхневим або системним лікуванням. Композиція містить рідкий метакриловий полімер, терапевтичний засіб та агент, що регулює вивільнення. Полімер утримує терапевтичний засіб, а агент, що регулює вивільнення, поступово розчиняє полімер таким чином, щоб терапевтичний засіб повільно вивільнювався. Однак через присутність агента, що регулює вивільнення, може знижуватися біосумісність, зокрема, при присутності на пошкодженнях кісток, а також можуть виникати алергічні проблеми. Крім того, рекомендується додавання адгезивного засобу, оскільки полімерна плівка не може прилипати до поверхні, яку піддають лікуванню. Поліетиленгліколі або дибутилфталат є оптимальними пластифікаторами; такі засоби відіграють свою роль у збільшенні швидкості руйнування плівки та поліпшенні її прилипання. Ще одне обмеження полягає в тому, що вивільнення терапевтичного засобу може тривати не більше кількох годин. Крім того, виявляється, що не було приділено уваги доставлению оптимальних концентрацій будь-якого лікарського засобу до місць захворювання в періодонтальній кишені. Запропонованим рідким метакриловим полімером є спиртові розчини Eudragit RL з Eudispert як агентом, що регулює вивільнення; Eudragit RS+RL у співвідношенні 1/1 з Eudispert як агентом, що регулює вивільнення. Іншими агентами, що регулюють вивільнення, є зшиваючі агенти (такі як глутаральдегід, лимонна кислота, лізин, аспарагінова кислота, глутарова кислота), полісахариди (такі як декстран), ліпіди (такі як докузат натрію), полігідроксисполука (така як PEG, гліцерин, пропіленгліколь), білок (такий як Вусо Е або Вусо С). Подібний підхід описано в [заявці DE4125048], згідно з якою застосовують Eudragit E, який утворює полімерну плівку, розчинну в воді. Таким чином досягають регульованого вивільнення терапевтичного засобу шляхом розчинення плівки у слині. Однак цей механізм забезпечує вивільнення терапевтичного засобу протягом коротких періодів, наприклад, у кілька годин. Інші подібні підходи до цієї проблеми описано в заявках: - [ЕР 140766], згідно з якою застосовують полімерний в'яжучий матеріал, такий як етилен-вінілацетатний співполімер, та інші співполімери або волокна, які є напівпроникними для терапевтичного засобу. Співполімер вводять у періодонтальну кишеню, а потім видаляють через певний час, протягом якого терапевтичний засіб вивільнюється. Ця система має недолік, який полягає в тому, що полімерний в'яжучий матеріал є напівпроникним, а не повністю проникним. Тому він не прилипає до поверхні кишені у вигляді плівки і застосовується лише як біосумісний фізичний носій для терапевтичного засобу. Крім того, полімерний в'яжучий матеріал має вивільнюватися через певний час, а це вимагає подальшої хір ургічної операції; - У [заявці US A 3925895] описано метакрилатний полімер, який застосовують для заповнення коренів каналів, по яких вводять медикамент; - У [заявці US A 3956480] описано лікування зубів шляхом сорбування на поверхню зубів комбінації катіонного бактерициду та аніонного полімеру; - [Заявка US A 3846542] стосується акрилової композиції для пломбування зубів, яка містить сполуку, що вивільнює борну кислоту; - У заявці [ЕР А2 0264660] описано застосування стоматологічного матеріалу для боротьби з карієсом та періодонтозом. Таким чином, мета даного винаходу полягає в забезпеченні нової композиції для лікування періодонтальних захворювань за допомогою засобу для доставления терапевтичного засобу в періодонтальну кишеню, завдяки якому вивільнення терапевтичних засобів відбувається в безпосередній близькості до процесу захворювання без присутності агента, що регулює вивільнення, або адгезивного засобу, що дозволяє виключити проблеми біосумісності або алергії. Інша мета даного винаходу полягає в забезпеченні нової композиції для лікування періодонтального захворювання за допомогою засобу для доставления терапевтичного засобу, завдяки якому досягається повільне вивільнення терапевтичного засобу, яке триває довше, ніж в існуючому рівні техніки, тобто, до 7-10 днів. Інша мета даного винаходу полягає в забезпеченні нової композиції для захисту від розвитку бактерій поблизу від щічних уражень, а також усередині порожнини після хірургічного втр учання, наприклад, у заглибленні після видалення зуба, після імплантації, кісти, абсцесу ясен, апікотомії, гранульоми і т. ін., завдяки якій одночасно забезпечується механічний захист у місцях ураження, а також бар'єр для розвитку бактерій. Зазначених цілей досягають завдяки композиції згідно з винаходом для попередження та лікування захворювань ротової порожнини, що включає терапевтичний засіб у біосумісному полімерному матеріалі, яка характеризується тим, що вищезгаданий терапевтичний засіб є розчинним як у воді, так і у спирті, і тим, що вищезгаданий біосумісний полімерний матеріал є рідким метакрилатним співполімером, який вибирають зпоміж: EUDRAGIT RL, EUDRAGIT RS або їх суміші. В оптимальному варіанті вищезгаданий рідкий метакрилатний співполімер є сумішшю EUDRAGIT RS 100 та EUDRAGIT RL 100. В оптимальному варіанті полімер(и) передбачено у формі рідини у спиртовому розчині, в оптимальному варіанті - приблизно 96°. Коли полімер поширюють по поверхні, наприклад, за допомогою невеличкого пензлика, спирт випарюється, і полімер утворює на цій поверхні полімерну плівку. В альтернативному варіанті полімер(и) передбачено у водно-спиртовому розчині. У цьому разі суміш етанолу та води містить 1-20% (маса/маса) води. Присутність цієї невеликої кількості води є сприятливою для підвищення солюбілізації терапевтичного засобу, якщо останній має невисоку розчинність у спирті, а з іншого боку має добру розчинність у воді. Таким чином досягають прискорення приготування композиції шляхом змішування полімерного розчину та терапевтичного засобу (тобто, порошку). До 20% води у полімерному розчині та кінцевій рідкій композиції залишаються у вигляді прозорого розчину, тобто, без осадження полімеру (ів). До того ж, рідкий полімер вводять шляхом ін'єкції прямо в періодонтальну кишеню, утворюючи на місці плівку та регульовано вивільнюючи активний агент згідно з винаходом протягом потрібного періоду часу. Хімічно EUDRAGIT RS та RL є співполімерами акрилової та метакрилової кислоти з низьким вмістом четвертинних амонієвих груп. Амонієві групи присутні у вигляді солей і роблять полімери проникними. Полімери описано в USP/NF як "співполімер метакрилату амонію, тип A" (EUDRAGIT RL) та "тип В" (EUDRAGIT RS). Першою перевагою композиції згідно з винаходом є те, що при застосуванні терапевтичного засобу, який є розчинним як у воді, так і у спирті, у біосумісному полімері, що містить EUDRAGIT RL або EUDRAGIT RS або їх суміш, полімерна плівка несподівано прилипає до поверхонь, і не вимагається ніяких адгезивних додатків. Це суттєво підвищує біосумісність порівняно з існуючим рівнем техніки, оскільки відпадає необхідність в адгезивному матеріалі, який вимагається в [ЕР0404558]. До того ж, таке прилипання не вимагає застосування великої кількості полімеру для заповнення періодонтальних кишень або інших порожнин, звільняючи від необхідності його видалення згодом. Завдяки цьому порожнина спонтанно руйнується, і плівка природним шляхом розчиняється у ротовому середовищі. Головна перевага даного винаходу, яка підвищує біосумісність, полягає в тому, що не вимагається агента, що регулює вивільнення, тобто, такого, як описано в [ЕР0404558]. Цього результату досягають завдяки синергічній комбінації біосумісного полімерного матеріалу, тобто, такого, що містить EUDRAGIT RL чи EUDRAGIT RS або їх суміш, та терапевтичного засобу, який є розчинним як у воді, так і у спирті. Тобто, плівка з біосумісного полімерного матеріалу є нерозчинною в воді і тримається до її нормального поглинання в ротовому середовищі, від кількох днів до кількох тижнів, залежно від кількості. Якщо у плівці присутній терапевтичний засіб, який є розчинним у спирті, але не в воді, коли вода, присутня в ротових тканинах, проникає крізь плівку, терапевтичний засіб не вивільнюється. З іншого боку, якщо терапевтичний засіб є нерозчинним у спирті, він є неприйнятним у полімерному спиртовому розчині. Отже, згідно з винаходом, якщо у плівці біосумісного полімерного матеріалу присутній терапевтичний агент, який є розчинним як у спирті, так і в воді, коли вода, присутня в ротових тканинах, проникає крізь полімерний матеріал, терапевтичний засіб вивільнюється. Швидкість вивільнення залежить від проникності для води полімерного матеріалу. Одержують суміші, з яких терапевтичний засіб дифундує з регульованою швидкістю протягом визначеного періоду часу. Точніше, шляхом належного вибору двох полімерних матеріалів, EUDRAGIT RS та RL, досягають точної швидкості вивільнення. Фактично, зі зміною співвідношення RS/RL відповідно змінюються й гідрофільні властивості. Зокрема, якщо збільшити RL, швидкість вивільнення терапевтичного засобу підвищується. В оптимальному варіанті співвідношення RS/RL становить від 1,5/1 до 3/1, щоб вивільнення терапевтичного засобу тривало до 7-10 днів. Оптимальне співвідношення RS/RL становить 2/1. Терапевтичний засіб, який є розчинним як у воді, так і у спирті, в оптимальному варіанті вибирають зпоміж: Протибактеріальних засобів хлорексидинацетату, тимерозалу, цетилпіридинохлориду, бензалконійхлориду, цетриміду, бензетонійхлориду; Антибіотиків - піперацилін натрію, карбеніцилін натрію, кариндацилін натрію, хлорамфенікол натрій сукцинату, кліндаміцин пальмітат гідрохлориду, клоксацилін натрію, еритроміцин глуцептату та лактобіонату, флуклоксацилін натрію, лінкоміцин гідрохлориду, нафцилін натрію, тетрациклін гідрохлориду, міноцикліну; Засобів десенсибілізації дентину - хлориду стронцію, хлориду цинку, хлориду кальцію, хлориду магнію, дихлориду олова, сорбату калію; Антивір усних засобів - ацикловіру, йодоксоуридину, амантадину та їх сумішей. Корисною додатковою до хірургічного втручання процедурою для попередження або лікування інфекцій вищезгаданих захворювань є поміщення в порожнину губки з колагену, альгінату, гіалуронату з рідким полімером. Цей винахід не обмежується застосування лише вищезгаданих засобів. Згідно з винаходом можуть застосовуватися багато різних терапевтичних засобів, які можуть доставлятися таким чином і є потенційно ефективними для періодонтальної терапії. Вважається, що при певних формах терапії можуть бути корисними комбінації цих агентів в одній системі доставлення для досягнення оптимального ефекту. Таким чином, комбінують, наприклад, антибактеріальний та протизапальний засоби в єдиній системі доставлення для забезпечення поєднання ефективності. Ще однією перевагою застосування цієї нової композиції згідно з винаходом є така. Оскільки об'єм розподілу обмежується загальним об'ємом рідини ясенної щілини, що виробляється в періодонтальній кишені, у кишені виникає відносно висока концентрація терапевтичного засобу. Однак загальна кількість терапевтичного засобу, яка вимагається за цих умов, є низькою, зазвичай кілька міліграмів. Ця мала кількість значною мірою знижує вплив терапевтичного засобу також у віддалених ділянках організму, таким чином, значною мірою знижуючи можливість системних побічних ефектів. Шляхом визначення місцевих концентрацій антибактеріального засобу, достатніх для інгібування розвитку всіх бактерій у кишені, мінімізують розвиток резистентних до ліків штамів. Можливість стимуляції розвитку резистентних до ліків патогенів також мінімізують через відносно коротку тривалість для досягнення потрібного ефекту, як правило, приблизно від трьох до десяти днів. Завдяки цій процедурі доставления терапевтичного засобу згідно з винаходом, що відповідає кільком міліграмам терапевтичного засобу, забезпечує ефект, більший за той, який очікується при застосуванні того самого медикаменту, застосованого у значно більшій дозі через інші шляхи доставления. Цей принцип у результаті забезпечує несподівано високий ступінь ефективності відносно невеликої кількості застосованого медикаменту. Застосування періодонтального або іншого засобу механічного утримання та/або обмеження дифузії ще більше підвищує терапевтичну е фективність. Прикладами даного винаходу, які не обмежують його обсягу, є такі: Приклад 1 Розчин Eudragit RL 100 4,5% (маса/маса) Eudragit RS 100 7,5% (маса/маса) Етанол 96%q.s. 100 г Порошок Піперацилін натрій 10%(маса/маса) Приклад 2 Розчин Eudragit RL 100 4,5% (маса/маса) Eudragit RS 100 7,5% (маса/маса) Очущена вода 18% (маса/маса) Етанол 96%q.s. 100г Порошок Піперацилін натрій 10% (маса/маса) Приклад 3 Розчин Eudragit RL 100 4,5% (маса/маса) Eudragit RS 100 7,5% (маса/маса) Етанол 96% q.s. 100г Порошок Хлорамфенікол натрій сукцинат 10%(маса/маса) Приклад 4 Розчин Eudragit RL 100 4,5% (маса/маса) Eudragit RS 100 7,5% (маса/маса) Етанол 96% q.s. 100г Порошок Кліндаміцин пальмітат 10%(маса/маса) Приклад 5 Eudragit RL100 4,5% (маса/маса) Eudragit RS100 7,5% (маса/маса) Цетримід 0,5%(маса/маса) Хлорексидинацетат 0,2% (маса/маса) Етанол 96% q.s. 100г Приклад 6 Розчин А Фто.рид калію 5% (маса/маса) Гідроортофосфат калію 10% (маса/маса) Очищена вода q.s. 100г Розчин В Хлорид кальцію 5% (маса/маса) Хлорид цинку 7,5% (маса/маса) Eudragit RS100 6% (маса/маса) Етанол 96° q.s. 100г Згідно з прикладом 6, зубну композицію для лікування від надчутливості зубів одержують як два окремі розчини у вигляді рідини або гелю, які змішують за місцем на відкритій поверхні дентину. Перший розчин (А) включає дві розчинні калієві солі, тоді як другий розчин (В) включає кальцієву сіль та розчин цинкової солі. Після змішування на поверхні зуба розчину А та В одержують розчинний хлорид калію, який має десенсибілізуючі властивості, а також нерозчинні солі цинку та кальцію. Нерозчинні солі перекривають дентинові канальці, закриваючи в них також хлорид калію. Спиртовий розчин В згідно з винаходом має такі переваги: розчин В може швидко наноситися завдяки швидкому випарюванню спирту; розчин В краще проникає у канальці; Eudragit RS100 виявляє несподівані адгезивні властивості завдяки присутності розчинних у воді терапевтичних засобів; у плівці відбувається реакція з наступною стабілізацією одержаних у результаті солей. Плівка утворює ще один механічний блокатор для дентинових канальців, і відбувається повільне вивільнення хлориду калію згідно з принципами винаходу. Застосування цинку забезпечує осадження білків у канальцях, таким чином, зменшуючи проникнення рідини в канальці, яке викликає надчутливість. Приклад 7 Розчин А Фторид калію 15% (маса/маса) Очищена вода q.s. 100мл Розчин В Хлорид цинку 3% (маса/маса) Хлорид стронцію 8% (маса/маса) Eudragit RS100 4% (маса/маса) Очищена вода 17% (маса/маса) Етанол 96% q.s. 100г Ця зубна композиція також схожа на композицію з прикладу 5 з тією різницею, що замість солей кальцію одержують нерозчинні солі стронцію. Відомо, що стронцій має десенсибілізуючі властивості. Приклад 8 Ацикловір 3% (маса/маса) Eudragit RL100 4,5% (маса/маса) Eudragit RS100 7,5% (маса/маса) Transcutol 10% (маса/маса) Етанол 96% q.s. 100г Цю композицію застосовують для лікування від захворювань, викликаних Herpes Labialis. Представлений вище опис у формі прикладів настільки повно розкриває винахід згідно з концептуальною точкою зору, що інші, через застосування наявних відомостей, зможуть змінити і/або пристосувати такі приклади для різних випадків без подальших досліджень і без відхилення від сутності винаходу, а отже, слід розуміти, що такі пристосування та зміни мають розглядатись як еквіваленти конкретних прикладів. Засоби та матеріали для реалізації різних описаних авторами функцій можуть мати різний характер без відхилення від галузі винаходу. Слід розуміти, що вжиті авторами формулювання та термінологія мають описову, але не обмежувальну функцію.