Метансульфонат етилового ефіру 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1н-бензимідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти та його застосування як лікарського засобу,

1. Метансульфонат етилового ефіру 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1H-бензимідазол-5карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти в кристалічній формі, який характеризується температурою плавлення Тпл, що дорівнює 180±3°С (форма І) (яка визначена за допомогою диференціальної сканувальної калориметрії на основі аналізу з використанням максимуму піка при швидкості нагрівання 10°С/хв). 2. Ме тансульфонат етилового е фіру 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1H-бензимідазол-5карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти в кристалічній формі, який характеризується темпе 2 (19) 1 3 85686 4 льно змішують з розчином взятої в невеликій недостачі метансульфонової кислоти в ацетоні, б) суміш перемішують при температурі приблизно 26-33°С протягом приблизно 1 години, в) суміш о холоджують до температури приблизно 17-23°С і перемішують при цій температурі ще протягом 40-80хв, г) кристали, що випали в осад, поліморфу І сполуки BIBR 1048 MS відокремлюють вакуумфільтрацією і д) одержаний таким шляхом продукт сушать у вакуумі принаймні протягом 4 годин при температурі максимум 50°С. 8. Спосіб одержання поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS, який відрізняється тим, що а) розчин сполуки BIBR 1048 у вигляді основи в ацетоні при температурі приблизно 40-46°С повільно змішують з розчином взятої в невеликій недостачі метансульфонової кислоти в ацетоні, б) необов'язково затравлюють кристалами поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS, в) суміш перемішують при температурі приблизно 40-46°С протягом приблизно 1 години, г) суміш охолоджують до температури приблизно 17-23°С і перемішують при цій температурі ще протягом 40-80 хв, д) кристали, що випали в осад, поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS відокремлюють вакуумфільтрацією та е) одержаний таким шляхом продукт сушать у вакуумі принаймні протягом 4 годин при температурі максимум 50°С. 9. Спосіб одержання поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS, який відрізняється тим, що а) суспензію поліморфу І сполуки BIBR 1048 MS в ацетоні при перемішуванні нагрівають до температури 45-50°С і витримують при цій температурі протягом приблизно 4 годин, б) необов'язково I) затравлюють кристалами поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS або II) затравлюють кристалами поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS і додатково додають невелику кількість сполуки BIBR 1048 у вигляді основи, в) потім охолоджують до температури приблизно 15°С, г) кристали, що випали в осад, поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS відокремлюють вакуумфільтрацією та д) одержаний таким шляхом продукт сушать у вакуумі принаймні протягом 4 годин при температурі максимум 50°С. 10. Спосіб одержання поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS, який відрізняється тим, що а) приготовляють розчин поліморфу І сполуки BIBR 1048 MS в ацетоні, б) необов'язково I) затравлюють невеликою кількістю кристалів поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS або II) затравлюють кристалами поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS і додатково додають невелику кількість сполуки BIBR 1048 у вигляді основи, в) одержану таким шляхом суміш при перемішуванні нагрівають до температури 40-46°С і витримують при цій температурі протягом принаймні однієї години, г) потім охолоджують до температури приблизно 17-23°С і перемішують при цій температурі ще протягом 40-80хв, д) відокремлюють кристали, що випали в осад, поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS і е) одержаний таким шляхом продукт сушать у вакуумі принаймні протягом 4 годин при температурі максимум 50°С. 11. Спосіб одержання напівгідрату сполуки BIBR 1048 MS, який відрізняється тим, що а) розчин сполуки BIBR 1048 у вигляді основи в суміші з 90%-им водним етанолом і етилацетатом, які взяті в об'ємному співвідношенні приблизно 2:5, при температурі приблизно 35-40°С повільно змішують з розчином одного еквівалента метансульфонової кислоти в етилацетаті, б) на початку викристалізовування продукту для розведення необов'язково додають додаткову кількість етилацетату, в) перемішують ще протягом приблизно 30 хвилин при температурі приблизно 35-40°С, г) потім перемішують ще протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, д) напівгідрат, який випав в осад, сполуки BIBR 1048 MS відокремлюють вакуум-фільтрацією і д) суша ть при температурі приблизно 40°С у сушильній шафі з циркуляцією повітря. 12. Поліморф І сполуки BIBR 1048 MS, одержуваний способом за п. 7. 13. Поліморф II сполуки BIBR 1048 MS, одержуваний способом за пп. 8, 9 або 10. 14. Напівгідрат сполуки BIBR 1048 MS, одержуваний способом за п. 11. Даний винахід стосується сполуки - метансульфонату етилового е фіру 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1Н-бензимідазол-5 карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти формули А та його застосування як лікарський засіб: 5 85686 Сполука формули А у вигляді вільної основи вже відома під назвою N-(2-піридил)-N-(2етоксикарбонілетил)амід 1-метил-2-[N-[4-(N-нгексилоксикарбоніламідино)феніл]аміномтил]бензимідазол-5-ілкарбонової кислоти з публікації WO 98/37075, у якій описані сполуки, які інгібують тромбін та збільшують тромбіновий час. Сполука формули А являє собою подвійну пролікарську речовину, яка є попередником сполуки формули тобто сполука формули А (яка умовно позначається як BIBR 1048 MS) лише в організмі перетворюється у власне біологічно активну речовину, а саме: у сполуку формули В. Основними показаннями до застосування сполуки формули А є післяопераційна профілактика глибоких тромбозів вен і профілактика інсультів. Наявність у відомих з рівня техніки і згаданих вище двозаміщених біциклічних гетероциклів фармакологічно цінних властивостей є основною передумовою ефективного застосування таких сполук як діючих речовин у складі фармацевтичних композицій. Однак діюча речовина для можливості її застосування як схваленого лікарського засобу за багатьма критеріями повинна відповідати й іншим вимогам. Подібні критерії здебільшого пов'язані з фізико-хімічними властивостями діючої речовини. Як не обмежуючі приклади подібних критеріїв можна назвати стабільне збереження вихідною речовиною своєї дії в різних навколишніх умовах, у процесі приготування фармацевтичного препарату та у складі кінцевих лікарських засобів. Тому лікарська діюча речовина, використовувана для приготування лікарських композицій, повинна мати високу стабільність, яка зберігається навіть у різних навколишніх умовах. Обов'язкове додержання цієї вимоги обумовлено необхідністю виключити застосування лікарських композицій, у яких поряд із власне діючою речовиною присутні, наприклад, і 6 продукти її розкладу. У подібному випадку вміст діючої речовини у фармацевтичних препаратах може бути менше зазначеного виробником. У результаті абсорбції вологи вміст лікарського діючої речовини зменшується через обумовлене поглинанням води збільшення маси. Тому лікарські засоби, які виявляють схильність до поглинання вологи, необхідно на час зберігання захищати від вологи, наприклад, за рахунок додавання прийнятних осушувачів або зберігання лікарського засобу в умовах, у яких він захи щений від контакту з вологою. Крім цього поглинання вологи може призвести до зменшення вмісту лікарської діючої речовини в процесі виготовлення фармацевтичного препарату, якщо лікарська діюча речовина не захищена від контакту з вологою і безпосередньо піддається впливу факторів навколишнього середовища. З цієї причини лікарська діюча речовина бажано повинна мати лише мінімально можливу гігроскопічність. Оскільки для одержання лікарської форми з постійно відтворюваним вмістом у ній діючої речовини важливе значення має її кристалічна модифікація, з самого початку необхідно отримувати максимально повну інформацію про будь-який можливий поліморфізм діючої речовини, представленої в кристалічній формі. Якщо діюча речовина може існувати в різних поліморфних модифікаціях, то необхідно упевнитися в тому, що певна кристалічна модифікація діючої речовини не зазнає ніяких змін у виготовленому пізніше на її основі лікарському препараті. У іншому випадку подібні поліморфні перетворення можуть негативно позначитися на ефективності медикаменту та її відтворюваності. З урахуванням сказаного вище кращими є ті діючі речовини, які характеризуються лише мінімальною схильністю до поліморфних перетворень. Іншим критерієм, який за певних умов може мати особливо важливе значення в залежності від вибраної лікарської форми або вибраної технології її приготування, є розчинність діючої речовини. Так, наприклад, при приготуванні лікарських форм у вигляді розчинів (наприклад, для інфузії) обов'язковою умовою є наявність у діючої речовини достатньої розчинності у фізіологічно придатних розчинниках. Особливо важливе значення має і достатня розчинність діючої речовини, яка включається до складу лікарських засобів, що вводяться в організм перорально. 7 85686 В основу даного винаходу була покладена задача запропонувати лікарську діючу речовину, яка не тільки мала б високу фармакологічну ефективність, але й у максимально можливому ступені задовольняла б за своїми фізико-хімічними властивостям розглянутим вище вимогам. Докладний опис винаходу При створенні винаходу несподівано було встановлено, що зазначену вище задачу дозволяє вирішити сіль метансульфонат етилового ефіру 3[(2-{[4-(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1H-бензимідазол-5карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти формули А. При створенні винаходу несподівано було встановлено, зокрема, що описаний у прикладі 1 спосіб дозволяє селективно та індивідуально одержувати кристалічну модифікацію І цієї солі, а описаний у прикладах 2-4 - її кристалічну модифікацію II. Крім цього за певних умов синтезу, описаних, наприклад, у прикладі 5, можливо також одержання гідратної форми, вологовміст якої дозволяє зробити висновок про те, що мова при цьому йде про напівгідрат. Для застосування лікарського засобу діюча речовина, що міститься в ньому, для забезпечення надійної її біодоступності повинна бути присутньою в однаковій кристалічній модифікації. Пропонований у винаході метансульфонат у всіх трьох його кристалічних модифікаціях відрізняється високим ступенем кристалічності і малою схильністю до переходу в аморфний стан у процесі розмелювання і пресування. Крім цього метансульфонат у всіх трьох його кристалічних модифікаціях не гігроскопічний і дуже добре розчинний у фізіологічно придатних водних середовищах з кислою реакцією. Кристалічні форми пропонованого у винаході метансульфонату етилового ефіру 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1Н-бензимідазол-5карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти характеризуються температурою плавлення Тпл, що дорівнює 180±3°С (форма І), 190±3°С (форма II), відповідно 120±5°С (напівгідрат) (яка визначена за допомогою диференціальної сканувальної калориметрії (ДСК) на основі аналізу з використанням максимуму піка при швидкості нагрівання 10°С/хв). Зазначені значення визначали за допомогою приладу DSC 821е фірми Mettler Toledo. Відповідно до цього першим об'єктом даного винаходу є три вищевказані поліморфні модифікації солі, що являє собою метансульфонат етилового ефіру 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1Нбензимідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти, які переважно представлені в кристалічній формі та які характеризуються температурою плавлення Тпл, що дорівнює 180±3°С, 190±3°С, відповідно 120±5°С (яка визначена за допомогою ДСК на основі аналізу з використанням максимуму піка при швидкості нагрівання 10°С/хв). Кращий при цьому поліморф І з температурою плавлення Тпл, що дорівнює 180±3°С. 8 Ще одним об'єктом даного винаходу є способи вибіркового одержання трьох вищевказаних поліморфних модифікацій, а також одержувані цими способами поліморфні модифікації. Відповідно до винаходу спосіб одержання поліморфу І сполуки BIBR 1048 MS полягає в тому, що а) розчин сполуки BIBR 1048 у вигляді основи в ацетоні при температурі приблизно 30-36°С повільно змішують з розчином метансульфонової кислоти, яка взята в невеликій недостачі (наприклад, 0,98 еквівалента), в ацетоні, б) суміш перемішують при температурі приблизно 26-33°С протягом приблизно 1 години, в) суміш о холоджують до температури приблизно 17-23°С і перемішують при цій температурі ще протягом 40-80хв, г) кристали, що випали в осад, форми І сполуки BIBR 1048 MS відокремлюють вакуумфільтрацією і д) одержаний таким шляхом продукт сушать у вакуумі принаймні протягом 4 годин при температурі максимум 50°С. Відповідно до винаходу спосіб одержання поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS полягає в тому, що а) розчин сполуки BIBR 1048 у вигляді основи в ацетоні при температурі приблизно 40-46°С повільно змішують з розчином метансульфонової кислоти, яка взята в невеликій недостачі (наприклад, 0,98 еквівалента), в ацетоні, б) необов'язково затравлюють кристалами поліморфу II сполуки BIBR 1048, в) суміш перемішують при температурі приблизно 40-46°С протягом приблизно 1 години, г) суміш охолоджують до температури приблизно 17-23°С і перемішують при цій температурі ще протягом 40-80хв, д) кристали, що випали в осад, форми II сполуки BIBR 1048 MS відокремлюють вакуумфільтрацією і е) одержаний таким шляхом продукт сушать у вакуумі принаймні протягом 4 годин при температурі максимум 50°С, або а) суспензію поліморфу І сполуки BIBR 1048 MS в ацетоні при перемішуванні нагрівають до температури 45-50°С і витримують при цій температурі протягом приблизно 4 годин, б) необов'язково I) затравлюють кристалами поліморфу II сполуки BIBR 1048 або II) затравлюють кристалами поліморфу II сполуки BIBR 1048 і додатково додають невелику кількість сполуки BIBR 1048 у вигляді основи, в) потім охолоджують до температури приблизно 15°С, г) кристали, що випали в осад, форми II сполуки BIBR 1048 MS відокремлюють вакуумфільтрацією і д) одержаний такимшляхом продукт сушать у вакуумі принаймні протягом 4 годин при температурі максимум 50°С, або а) приготовляють розчин поліморфу І сполуки BIBR 1048 MS в ацетоні, б) необов'язково І 9 85686 I) затравлюють невеликою кількістю кристалів поліморфу II сполуки BIBR 1048 або II) затравлюють кристалами поліморфу II сполуки BIBR 1048 і додатково додають невелику кількість сполуки BIBR 1048 у вигляді основи, в) одержану таким шляхом суміш при перемішуванні нагрівають до температури 40-46°С і витримують при цій температурі протягом принаймні однієї години, г) потім охолоджують до температури приблизно 17-23°С і перемішують при цій температурі ще протягом 40-80хв, д) відокремлюють кристали, що випали в осад, форми II сполуки BIBR 1048 MS і е) одержаний таким шляхом продукт сушать у вакуумі принаймні протягом 4 годин при температурі максимум 50°С. Відповідно до винаходу спосіб одержання напівгідрату сполуки BIBR 1048 MS полягає в тому, що а) розчин сполуки BIBR 1048 у вигляді основи в суміші з 90%-вого водного етанолу і етилацетату, які взяті в об'ємному співвідношенні приблизно 2:5, при температурі приблизно 35-40°С повільно змішують з розчином одного еквівалента метансульфонової кислоти в етилацетаті, б) на початку викристалізовування продукту для розведення необов'язково додають додаткову кількість етилацетату, в) перемішують ще протягом приблизно 30 хвилин при температурі приблизно 35-40°С, г) потім перемішують ще протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, д) напівгідрат, який випав в осад, сполуки BIBR 1048 MS відокремлюють вакуум-фільтрацією і е) сушать при температурі приблизно 40°С у сушильній шафі з циркуляцією повітря. Більш детально пропоновані у винаході кристалічні форми метансульфонату етилового ефіру 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1H-бензимідазол5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти аналізували за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії. Одержані дифрактограми представлені на Фіг.1. Результати цього аналізу приведені нижче в таблицях 1-3. Таблиця 1 Дифракційні максимуми (рефлекси) та їх інтенсивність (відносна), виявлені при аналізі метансульфонату етилового е фіру 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1H-бензимідазол-5карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти (форма І) рентгенівською порошковою дифрактометрією 2θ [°] 4,4 8,94 9,23 Значення dhkI [Å] 20,1 9,90 9,57 Інтенсивність [%] 100 5 4 10 9,55 10,55 10,95 12,73 13,46 13,95 14,26 15,17 15,93 16,46 17,66 18,07 18,60 19,89 20,28 20,54 21,12 22,06 22,85 24,12 25,10 25,99 26,52 26,83 27,16 27,64 28,09 29,08 29,26 29,94 31,88 34,37 36,21 38,26 39,47 39,98 9,26 8,38 8,08 6,95 6,57 6,34 6,21 5,84 5,56 5,38 5,02 4,91 4,77 4,46 4,38 4,32 4,20 4,03 3,89 3,69 3,54 3,43 3,36 3,32 3,28 3,22 3,17 3,07 3,05 2,98 2,80 2,61 2,48 2,35 2,28 2,25 4 2 11 1 7 3 2 1 1 1 8 13 2 6 2 2 4 8 6 1 3 1 2 2 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Таблиця 2 Дифракційні максимуми (рефлекси) та їх інтенсивність (відносна), виявлені при аналізі метансульфонату етилового е фіру 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1Hбензимідазол-5-карбоніл)піридин-2іламіно]пропіонової кислоти (форма II) рентгенівською порошковою дифрактометрією 2θ [°] 1 4,3 8,72 9,68 11,15 12,42 13,59 13,95 15,11 15,97 16,52 Значення dhkI [Å] 2 20,4 10,1 9,13 7,93 7,12 6,51 6,34 5,86 5,55 5,36 Інтенсивність [%] 3 100 3 1 1 2 1 1 1 1 1 11 85686 Продовження таблиці 2 1 17,45 17,86 18,45 19,22 19,89 21,46 21,98 22,48 23,75 25,29 28,17 28,59 2 5,08 4,96 4,81 4,61 4,46 4,14 4,04 3,95 3,74 3,52 3,17 3,12 3 1 2 1 2 2 2 1 1 1 1 1 1 Таблиця 3 Дифракційні максимуми (рефлекси) та їх інтенсивність (відносна), виявлені при аналізі метансульфонату етилового е фіру 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил- 1Hбензимідазол-5-карбоніл)піридин-2іламіно]пропіонової кислоти (напівгідрат) рентгенівською порошковою дифрактометрією 2θ [°] 3,9 4,4 5,64 7,57 8,25 8,77 9,34 10,69 11,33 11,66 11,96 13,04 14,54 15,16 16,56 17,27 17,78 18,75 19,41 19,95 20,38 20,84 21,21 22,22 22,46 23,05 23,40 23,85 24,44 25,30 25,63 26,22 Значення dhkI [Å] 22,8 20,1 15,7 11,8 10,7 10,1 9,46 8,27 7,80 7,58 7,39 6,78 6,09 5,84 5,35 5,13 4,98 4,73 4,57 4,45 4,35 4,26 4,19 4,00 3,96 3,85 3,80 3,73 3,64 3,52 3,47 3,40 Інтенсивність [%] 100 10 2 16 17 12 7 13 3 1 1 3 11 1 13 6 12 1 3 24 4 4 12 6 5 3 4 12 7 1 1 2 12 26,52 27,06 27,45 29,27 30,78 32,32 32,59 34,31 34,91 36,04 37,00 37,84 38,13 3,36 3,29 3,25 3,05 2,90 2,77 2,75 2,61 2,57 2,49 2,43 2,38 2,36 3 1 2 3 2 2 2 1 1 1 1 1 1 У приведених вище таблицях 1-3 величина "2θ [°]" означає кут дифракції в градусах, а величина " dhkI [Å]" означає визначені міжплощинні відстані в ангстремах (Å). Для одержання рентгенівських порошкових дифрактограм відповідно до винаходу використовували дифрактометр Bruker D8 Advanced, оснащений позиційно-чутливим детектором (детектором оптичного випромінювання) і мідним анодом як джерело рентгенівського випромінювання (Кaвипромінювання міді, l = 1,54056Å, 40кВ, 40мА). Пропонований у винаході гідрат метансульфонату етилового ефір у 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1H-бензимідазол-5карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти за нормальних умов представлений у формі напівгідрату, з якого при температурі приблизно 120°С одночасно з його розплавленням починає виділятися вода. Результати термоаналізу трьох вищевказаних форм у графічному вигляді представлені на Фіг.2. Експериментальний розділ Приклад 1 Форма І метансульфонату етилового ефіру 3[(2-{[4-(гексилоксикарбоніламіноімі-номе-тил)феніламіно]метил}-1-метил-1H-бензимідазол-5карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти (поліморф І сполуки BIBR 1048 MS) У продутий інертним газом апарат з мішалкою спочатку завантажують 52,6кг етилового ефіру 3[(2-{[4-(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1H-бензимідазол-5карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти у вигляді вільної основи (бажано попередньо очищеного шляхом перекристалізації з етилацетату), а потім подають 293кг ацетону. Вміст апарата при перемішуванні нагрівають до температури в інтервалі від 40 до 46°С. Після утворення прозорого розчину вміст апарата подають через сочевицеподібний фільтр у другий апарат з мішалкою і потім охолоджують до температури в інтервалі від 30 до 36°С. У | підвісний бак другого апарата послідовно подають 33кг попередньо охолодженого до 0-5°С ацетону, 7,9кг 99,5%-вої метансульфонової кислоти та для додаткового промивання ще 9кг ацетону. Вміст підвісного бака при температурі в інтервалі від 26 до 36°С протягом 15-40хв дозують у розчин етилового ефіру 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1H 13 85686 бензимідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти. Після цього перемішують протягом 40-60хв при температурі в інтервалі від 26 до 33°С. Потім охолоджують до температури в інтервалі від 17 до 23°С і перемішують ще протягом 4080хв. Суспензію кристалів відфільтровують через фільтр-вологовіддільник і додатково промивають загалом 270л ацетону. Продукт суша ть у вакуумі при температурі максимум 50°С протягом принаймні 4год. Вихід: 54,5-59,4кг; 90-98% від теорії у перерахунку на основу - етиловий ефір 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1Н-бензимідазол-5карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти. Приклад 2 Одержання поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS хімічним перетворенням з поліморфу І сполуки BIBR 1048 MS У скляну колбу з мішалкою і зворотним холодильником спочатку додають 4г поліморфу І сполуки BIBR 1048 MS і 35мл ацетону. Суспензію, що утворилася, при перемішуванні нагрівають до температури в інтервалі від 45 до 50°С і витримують при цій температурі протягом 4год. Потім охолоджують до 15°С і кристалізат відокремлюють вакуум-фільтрацією через лійку Бюхнера, після чого промивають 20мл ацетону і сушать у вакуумі при 45°С. Примітка: Синтез можна також проводити з введенням кристалів затравки поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS. При низькій швидкості перетворення її на додаток до введення кристалів затравки поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS можна підвищити додаванням невеликої кількості сполуки BIBR 1048 у вигляді вільної основи (наприклад, при проведенні процесу в промисловому масштабі в кількості приблизно 50г сполуки BIBR 1048 у вигляді вільної основи приблизно на 90кг поліморфу І сполуки BIBR 1048 MS). Приклад 3 Форма II метансульфонату етилового ефір у 3[(2-{[4-(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1H-бензимідазол-5карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти (поліморф II сполуки BIBR 1048 MS) У продутий інертним газом апарат з мішалкою спочатку завантажують 52,6кг етилового ефіру 3[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1Hбензимідазол-5-карбоніл)піридин-2іламіно]пропіонової кислоти у вигляді вільної основи (переважно попередньо очищеного шляхом перекристалізації з етилацетату), а потім подають 293кг ацетону. Вміст апарата при перемішуванні нагрівають до температури в інтервалі від 40 до 46°С. Після утворення прозорого розчину вміст апарата подають через сочевицеподібний фільтр у другий апарат з мішалкою. У підвісний бак другого апарата послідовно подають 33кг попередньо охолодженого до 0-5°С ацетону, 7,9кг 99,5%-вої метансульфонової кислоти і для додаткового промивання ще 9кг ацетону. Вміст підвісного бака при температурі в інтервалі від 40 до 46°С протягом 14 15-40хв дозують у розчин етилового ефіру 3-[(2{[4-(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1H-бензимідазол-5карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти і затравлюють 10г поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS (одержаного, наприклад, відповідно до приклада 2). Після цього перемішують протягом 4060хв при температурі в інтервалі від 40 до 46°С. Потім охолоджують до температури в інтервалі від 17 до 23°С і перемішують ще протягом 40-80хв. Суспензію кристалів відфільтровують через фільтр-вологовіддільник і додатково промивають загалом 270л ацетону. Продукт суша ть у вакуумі при температурі максимум 50°С протягом принаймні 4год. Вихід: 54,5-59,4кг; 90-98% від теорії у перерахунку на основу - етиловий ефір 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1H-бензимідазол-5карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти. Примітка: Синтез можна також проводити без введення кристалів затравки поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS. Краще, однак, проводити процес із введенням затравки. Приклад 4 Одержання поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS хімічним перетворенням з поліморфу І сполуки BIBR 1048 MS У продутий інертним газом апарат з мішалкою спочатку завантажують 30,7кг І поліморфу І сполуки BIBR 1048 MS, а потім подають 199кг ацетону. Вміст апарата затравлюють 10г кристалів поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS (одержаної, наприклад, відповідно до приклада 2), після чого при перемішуванні нагрівають до температури в інтервалі від 40 до 46°С і витримують при цій температурі принаймні протягом 1год. Потім охолоджують до температури в інтервалі від 17 до 23°С і перемішують ще протягом принаймні 40-80хв. С успензію кристалів відокремлюють у центрифузі і додатково промивають загалом 45кг ацетону. Продукт сушать при температурі максимум 50°С протягом принаймні 4год у вакуумній сушильній шафі. Вихід: 27,7-30,1кг; 90-98% від теорії. Примітка: Синтез можна також проводити без введення кристалів затравки поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS. Краще, однак, проводити процес із введенням затравки. При низькій швидкості перетворення її на додаток до введення кристалів затравки поліморфу II сполуки BIBR 1048 MS можна підвищити додаванням невеликої кількості сполуки BIBR 1048 у вигляді вільної основи (наприклад, у кількості приблизно 50г сполуки BIBR 1048 у вигляді вільної основи приблизно на 90кг поліморфу І сполуки BIBR 1048 MS). Приклад 5 Напівгідрат метансульфонату етилового ефіру 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніл-аміно]метил}-1-метил-1H-бензимідазол5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти До розчину 10,0г (15,93ммоль) етилового ефіру 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1H-бензимідазол5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти у вигляді вільної основи (одержаного описаним у 15 WO 98/37075 способом) в 16,5мл 90%-вого водного етанолу і 40мл етилацетату при перемішуванні і при температурі в інтервалі від 35 до 40°С по краплях додають розчин 1,53г (15,93ммоль) метансульфонової кислоти в 15мл етилацетату. Після закінчення декількох хвилин починає викристалізовуватися продукт, який розбавляють 30мл етилацетату. Далі перемішують ще протягом 30хв при температурі в інтервалі від 35 до 40°С, а потім протягом наступних 30хв при кімнатній температурі, після чого осад, що випав, відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають його приблизно 20мл етилацетату і сушать при 40°С у сушильній шафі з циркуляцією повітря. Вихід: 99% від теорії. 85686 16 Стислий опис креслень [ На Фіг.1 представлені рентгенівські порошкові дифрактограми, одержані для трьох кристалічних форм метансульфонату етилового ефір у 3-[(2-{[4(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1H-бензимідазол-5карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти. На Фіг.2 представлені діаграми, одержані при термоаналізі та визначенні температури плавлення (ДСК) трьох кристалічних форм метансульфонату етилового е фіру 3-[(2-{[4- гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1Hбензимідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти. 17 Комп’ютерна в ерстка Л.Литв иненко 85686 Підписне 18 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601