Фармацевтична композиція для лікування ендо- і ектопаразитозів

Реферат: Фармацевтична композиція для лікування ендо- і ектопаразитозів містить щонайменше один авермектин, співрозчинник, міцелоутворюючий агент, допоміжні речовини і дистильовану воду як розчинник. Додатково містить стеричний стабілізатор. UA 86132 U (54) ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЕНДО- І ЕКТОПАРАЗИТОЗІВ UA 86132 U UA 86132 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Корисна модель належить до галузі ветеринарії і медицини і може бути використана для лікування ендо- і ектопаразитозів тварин. Існує широкий вибір препаратів для профілактики і лікування ендо- і екзопаразитозів тварин. На сьогодні найбільш широко застосовуються препарати, які містять у своєму складі сполуки, що належать до класу авермектинів, які мають високу протипаразитну активність. Авермектини - макроциклічні лактони, що є продуктами ферментації ґрунтових стрептоміцетів - Streptomyces avermitilis. Культура Streptomyces avermitilis продукує чотири основні форми авермектинів - А1, А2, B1, B2, при цьому кожен компонент має ізомери двох форм: А і В. Протипаразитна активність сильніше за все виражена в авермектину В1. Природний авермектин B1, ізольований з комплексу, одержав назву Абамектин. В результаті його хімічної модифікації отриманий Івермектин - напівсинтетичний авермектин, який відрізняється меншою токсичністю для теплокровних, кращою розчинністю і більшою стабільністю при тій же широті спектра й інтенсивності протипаразитної дії. Також відомі хімічно модифіковані дорамектин, еприномектин, селамектин, моксидектин. Препарати на основі модифікованих авермектинів менш токсичні для тварин, мають краще очищення і легше переносяться живими організмами. Відомі безводні ін'єкційні лікарські форми авермектинів (Ivermectin& Abamectm.WC Campbell eds. Springer Verlag., 1989), які містять допоміжні компоненти, такі речовини як гліцеролформаль, пропіленгліколь і полівінілпіролідон, при наступному співвідношенні компонентів, ваг. %: авермектин 0,1-7,5 пропіленгліколь 50-90 гліцеролформаль 10-50 полівінілпіролідон 0-5. Основним недоліком описаної лікарської форми є висока в'язкість, яка ускладнює ін'єкцію і може приводити до виникнення подразнення та/або пухлини в місці ін'єкції лікарської форми. Також наявність неводних розчинників приводить до підвищення токсичності зазначеної лікарської форми. Оскільки курс лікування/профілактики включає не менше двох ін'єкцій, токсикологічний ефект може накопичуватися в тканинах організму, що може привести до отруєння. Найближчим аналогом корисної моделі, що заявляється, є фармацевтична композиція для лікування ендо- і ектопаразитозів, яка описана в патенті Російської Федерації № 2162699 (опубл. 10.02.2001). Зазначена композиція включає активно діючу речовину, співрозчинник, міцелоутворюючий агент, консервант, фосфатно-цитратний буфер і дистильовану воду як розчинник, при цьому вона додатково містить вітамін Е при наступному співвідношенні компонентів, ваг. %: івермектин або авермектин 0,1-7,5 співрозчинник 10–60 міцелоутворюючий агент 4–20 консервант 0,5-2,0 фосфатно-цитратний буфер pH до 0,9 вітамін Е 0,7-7,0 вода дистильована решта. До недоліків описаної фармацевтичної композиції варто віднести низьку стабільність емульсії описаної композиції, що у свою чергу приводить до зниження протипаразитної активності, тим самим знижуючи ефективність застосування композиції в цілому. Також в одному з переважних варіантів виконання зазначеної композиції як співрозчинник використано диметилацетамід, який являє собою агресивний компонент і може викликати подразнення очей і шкіри, при цьому він може впливати на нирки, печінку та ЦНС тварин та/або людей. В основу корисної моделі поставлена задача створення фармацевтичної композиції для лікування/профілактики ендо- і ектопаразитозів, кількісний і якісний склад якої забезпечить стабільність її лікарської форми, ефективну терапевтичну дію і при цьому дозволить знизити токсикологічний вплив на організм тварин. Поставлена задача вирішується тим, що розроблено фармацевтичну композицію для лікування ендо- і ектопаразитозів, яка містить щонайменше один авермектин, співрозчинник, міцелоутворюючий агент (ПАР), допоміжні речовини і дистильовану воду як розчинник, при цьому композиція включає стеричний стабілізатор при наступному співвідношенні компонентів, ваг. %: авермектин 0,1-5,0 співрозчинник 1-30 1 UA 86132 U 5 10 15 20 25 30 35 40 міцелоутворюючий агент 1-20 допоміжні речовини 0,05-3,0 стеричний стабілізатор 0,1-0,7 дистильована вод решта. Композиція може містити як природні, так і напівсинтетичні авермектини, взяті окремо або в суміші. Наявність стабілізатора в складі фармацевтичної композиції забезпечує можливість виготовлення її в лікарській формі ін'єкції, наприклад, як емульсії, яка при цьому є стабільною і дозволяє забезпечити ефективну доставку активної речовини. Оптимальною є концентрація діючої речовини в композиції від 0,1 ваг. % до 5,0 ваг. %, оскільки при концентрації її в суміші менше 0,1 ваг. % для досягнення терапевтичного ефекту необхідне введення суміші в нераціонально великих дозуваннях, а при концентрації вище 5,0 ваг. % - у занадто малих дозуваннях. Як стеричний стабілізатор можуть бути використані речовини стероїдної структури (холестерин і його органічні солі, ліпофільні вітаміни), фосфоліпіди тощо. Зазначені речовини підвищують фізико-хімічну стабільність емульсії при збереженні, а також можуть мати інші властивості, наприклад можуть виступати як антиоксиданти та/або фотопротектори. Оптимальною є концентрація стабілізатора в суміші від 0,1 ваг. % до 0,7 ваг. %, оскільки при його вмісті в композиції менше 0,1 ваг. % він не чинить стабілізуючого впливу достатньою мірою, а введення стабілізатора в композицію у концентрації вище 0,7 ваг. % зменшує її фізичну стабільність і може викликати, наприклад, помутніння, розшарування, випадання осаду. Переважно допоміжні речовини вибрані з групи, яка включає консерванти, антиоксиданти, регулятори pH та комплексоутворювачі. Консерванти можуть бути вибрані з групи, яка включає парабени, бензойну кислоту, мурашину кислоту або їхні фармацевтично прийнятні солі, а також харчові добавки з групи Е200-Е299. Антиоксиданти можуть бути вибрані з групи, яка включає бутилгідрокситолуол, бутилгідроксіанізол, а також харчові добавки з групи Е300-Е399. Нижче наведені приклади приготування переважних варіантів композиції, яка заявляється, з оптимальним якісним та кількісним складом. Приклад 1 Фармацевтичну композицію готують відповідно до наступного способу. ПЕГ-400, авермектин і кремофор перемішують до повного розчинення при температурі 3050 °C і додають холестерин. Після цього до отриманого розчину додають воду і пропілпарабен. Далі отриманий розчин стерилізують мембранною фільтрацією. Після одержання позитивних результатів контролю фармацевтичну композицію направляють на лінію дозування й упакування. Композиція має наступний кількісний і якісний склад компонентів, ваг. %: авермектин 1,0 ПЕГ-400 24,0 кремофор 12,0 пропілпарабен 1,0 холестерин 0,5 вода решта. Приклад 2 Фармацевтичну композицію готують відповідно до наступного способу. Пропіленгліколь, авермектин і солютол перемішують до повного розчинення при температурі 30-50 °C і додають ретинолу ацетат. Після цього до отриманого розчину додають воду і пропілпарабен. Далі отриманий розчин стерилізують мембранною фільтрацією. Після одержання позитивних результатів контролю фармацевтичну композицію направляють на лінію дозування й упакування. Композиція має наступний кількісний і якісний склад компонентів, ваг. %: авермектин 1,0 пропіленгліколь 60,0 солютол 4,0 пропілпарабен 0,5 ретинолу ацетат 0,7 вода решта. Приклад 3 Фармацевтичну композицію готують відповідно до наступного способу. 2 UA 86132 U 5 10 15 ПЕГ-400, суміш авермектинів і кремофор перемішують до повного розчинення при температурі 30-50 °C і додають холестерин. Після цього до отриманого розчину додають воду і пропілпарабен. Далі отриманий розчин стерилізують мембранною фільтрацією. Після одержання позитивних результатів контролю фармацевтичну композицію направляють на лінію дозування й упакування. Композиція має наступний кількісний і якісний склад компонентів, ваг. %: івермектин 0,5 дорамектин 0,5 ПЕГ-400 24,0 кремофор 12,0 пропілпарабен 1,0 холестерин 0,5 вода решта. Нижче наведені приклади, які підтверджують терапевтичну ефективність фармацевтичної композиції, яка заявляється. Приклад 1 Для проведення досліджень терапевтичної ефективності ін'єкційної форми івермектину, приготовленої згідно зі способом за прикладом 1, були сформовані дві групи свиней контрольна і дослідна. Перед застосуванням препарату у тварин були відібрані проби калу, які досліджували копроовоскопічним методом Фюллерборна на наявність яєць легеневих і шлунково-кишкових нематод, інтенсивність інвазії визначали за методом Трача. Були виявлені Ascaris suum, Strongyloides ransomi, Metastrongylus spp., Oesophagostomum dentatum. Інтенсивність інвазії складала від 5 до 40 яєць у 1 г калу. Контрольній групі препарат не давали, дослідній групі давали препарат шляхом ін'єкцій в область шиї в дозуванні 1 мл на 33 кг маси тіла. Результати копроовоскопії представлені в таблицях 1 і 2. 20 Таблиця 1 Результати копроовоскопії контрольної групи Кількість тварин Екстенсивність інвазії Інтенсивність інвазії. до лікування, % Кількість яєць в 1 г кала 90,8 10,03-40,1 90,6 5,0-15,5 21,8 5,0-10,03 Інвазія Ascaris suum Strongyloides ransomi 15 голів, вік 45 днів Metastrongylus spp. Oesophagostomum dentatum 43,7 10,0-20,07 Таблиця 2 Результати копроовоскопії дослідної групи Кількість тварин 30 голів 25 30 % інвазованості Інвазія Ascaris suum Strongyloides ransomi Metastrongylus spp. Oesophagostomum dentatum до лікування після лікування 100 100 20 0 0 0 Екстенсивна ефективність препарату, % 100 100 100 100 8 92 Приклад 2 Для проведення досліджень терапевтичної ефективності пероральної форми івермектину, приготовленої згідно зі способом за прикладом 2, були сформовані 2 групи свиней - контрольна і дослідна. Перед застосуванням препарату у тварин були відібрані проби калу, які досліджували копроовоскопічним методом Фюллерборна на наявність яєць легеневих і шлунково-кишкових нематод, інтенсивність інвазії визначали за методом Трача. Були виявлені Ascaris suum, Strongyloides ransomi, Metastrongylus spp., Oesophagostomum dentatum. Інтенсивність інвазії складала до 50 яєць у 1 г калу. 3 UA 86132 U Контрольній групі препарат не давали, дослідній групі давали препарат шляхом групового випоювання в дозі 3 мл на 100 кг маси тіла. Результати копроовоскопії представлені в таблиці 3. Таблиця 3 Результати копроовоскопії дослідної групи % інвазованості Кількість тварин 30 голів Інвазія до лікування після лікування 100 100 30 0 0 0 Екстенсивна ефективність препарату, % 90 100 10 100 8 100 Ascaris suum Strongyloides ransomi Metastrongylus spp. Oesophagostomum dentatum 5 10 15 Приклад 3 Для проведення досліджень терапевтичної ефективності ін'єкційної форми суміші авермектинів, приготовленої згідно зі способу за прикладом 3, були сформовані дві групи свиней - контрольна і дослідна. Перед застосуванням препарату у тварин були відібрані проби калу, які досліджували копроовоскопічним методом Фюллерборна на наявність яєць легеневих і шлунково-кишкових нематод, інтенсивність інвазії визначали за методом Трача. Були виявлені Ascaris suum, Strongyloides ransomi, Metastrongylus spp., Oesophagostomum dentatum. Інтенсивність інвазії складала від 5 до 40 яєць у 1 г калу. Контрольній групі препарат не давали, дослідній групі давали препарат шляхом ін'єкцій в область шиї в дозуванні 1 мл на 33 кг маси тіла. Результати копроовоскопії представлені в таблицях 4 і 5. Таблиця 4 Результати копроовоскопії контрольної групи Кількість тварин Екстенсивність інвазії Інтенсивність інвазії. до лікування, % Кількість яєць в 1 г калу 93,8 10,03-40,1 94,6 5,0-15,5 51,8 5,0-10,03 Інвазія Ascaris suum Strongyloides ransomi 15 голів, вік 45 днів Metastrongylus spp. Oesophagostomum dentatum 53,7 10,0-20,07 Таблиця 5 Результати копроовоскопії дослідної групи Кількість тварин 30 голів 20 % інвазованості Інвазія до лікування після лікування 100 100 50 0 0 0 Екстенсивна ефективність препарату, % 100 100 100 100 7 93 Ascaris suum Strongyloides ransomi Metastrongylus spp. Oesophagostomum dentatum Результати досліджень свідчать, що розроблена фармацевтична композиція виявляє високу терапевтичну ефективність при лікуванні ендо- і ектопаразитозів тварин. Таким чином, розроблено фармацевтичну композицію для лікування ендо- і ектопаразитозів, кількісний і якісний склад якої забезпечує стабільність її лікарської форми, ефективну терапевтичну дію і при цьому дозволяє знизити її токсикологічний вплив на організм тварин. 25 4 UA 86132 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 10 1. Фармацевтична композиція для лікування ендо- і ектопаразитозів, яка містить щонайменше один авермектин, співрозчинник, міцелоутворюючий агент, допоміжні речовини і дистильовану воду як розчинник, яка відрізняється тим, що включає стеричний стабілізатор при наступному співвідношенні компонентів, ваг. %: авермектин 0,1-5,0 співрозчинник 1-30 міцелоутворюючий агент 1-20 допоміжні речовини 0,05-3,0 стеричний стабілізатор 0,1-0,7 дистильована вода решта. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що стеричний стабілізатор вибраний із групи, яка включає речовини стероїдної структури і фосфоліпіди. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що допоміжні речовини вибрані з групи, яка включає консерванти, антиоксиданти, регулятори pH, комплексоутворювачі. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5