N-(1,1-діоксотетрагідротіофен-3-іл)біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-ендо,ендо-2,3-дикарбоксімід та n-(1,1-діоксотетрагідротіофен-3-іл)-екзо-5,6-епоксибіцикло[2.2.1]гептан-ендо,ендо-2,3-дикарбоксімід, які виявляють аналь

N-(1,1-діоксотетрагідротіофен-3іл)біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-ендо,ендо-2,3 дикарбоксімід формули C13H15NO4S (I) та N-(1,1діоксотетрагідротіофен-3-іл)-екзо-5,6епоксибіцикло[2.2.1]гептан-ендо,ендо-2,3дикарбоксімід формули C13H15NO5S (II), які виявляють анальгетичну та протисудомну дію. Корисна модель відноситься до двох нових хімічних сполук - похідних ангідриду біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-ендо,енедо-2,3-дикарбонової кислоти (І, ендикового ангідриду) [1], які містять сульфолановий (тіоландіоксидний) фрагмент. Заявляємі сполуки (II, III) виявляють анальгетичну та протисудомну дію, що передбачає можливість застосування їх в медичній практиці як лікарських препаратів. Шляхи пошуку ефективних засобів боротьби з болем залишаються важливим напрямком сучасної медицини. Біль, що є сигналом загрози, при тривалому впливі перетворюється в небезпечний патологічний фактор. Анальгетики є активними захисними засобами від больового стресу, але сучасним болезаспокійливим препаратам притаманні численні побічні ефекти. Наркотичні анальгетики, поряд з гальмуванням ноцицептивних реакцій, підвищують судомну активність [2]. Тому набуває суттєвого значення пошук біологічно ак тивних сполук, які мають як анальгетичні, так і протисудомні якості. Ефект заявляємих сполук (II, III) порівнювали з широко відомим класичним анальгетиком помірної болезаспокійливої дії - анальгіном (аналог) у загальноприйнятому дозуванні 100 мг/кг. Як найближчий аналог, обрано N-(n-толуолсульфоніл)-N'-(3,5діоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02'6-ендо]дец-8-ен-4іл)карбамід (IV) [3], який також виявляє анальгетичну та протисудомну активність і має близьку за хімічною природою структуру. Задачею корисної моделі є розробка нових біологічно активних засобів, що мають виражену болезаспокійливу дію разом із протисудомним ефектом. O O O N N O O O O S O II (19) UA (11) 43867 (13) U I S O 3 43867 4 O O O O N O O N S O I O S O O O II O III O N NH CH3 NHSO2 O O IV Ця задача вирішується синтезом оригінальних, не описаних в літературі імідів (II, III). Речовина (II) N-(1,1-діоксотетрагідротіофен-3-іл)біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-ендо,ендо-2,3-дикарбоксімід, формули C13H15NO4S) і його епоксидне похідне (III) - N(1,1-дюксотетрапдротюфен-3-іл)-екзо-5,6епоксибіцикло[2.2.1]гептан-ендо,ендо-2,3дикарбоксімід, C13H15NO5S). Іміди на основі ангідриду (І), ендо- та екзостереоізомери та їх похідні мають досить широкий спектр застосування. їм притаманна фармакологі чна активність: психотропна [4], антидепресантна дія [5], вони використовуються для лікування центральної нервової системи [6], системи кровооббігу [7], зокрема як протиаритмічні препарати [8], як засоби, що мають жарознижуючу та анальгетичну активність [9], седативні засоби [10], протизапальні засоби [11]. Для синтезу сполуки (II) запропоновано спосіб, що полягає у взаємодії промислово доступного ангідриду (І) [1] з 3-аміно-1,1діоксотетрагідротіофеном. 7 1 2 6 5 3 4 O O 1 H2N + 5 S O O 2 6 конц. СН3СООН 3 O N 4 кипіння 12 годин, 67,6 % , O S O O I O II Приклад 1. До 3.28 г (0.02 моль) ендикового ангідриду (І) в 50 мл льодяної оцтової кислоти додали 2.70 г (0.02 моль) 3-аміно-1,1діоксотетрагідротіофену і кип'ятили отриману суміш на протязі 12 годин (дані тонкошарової хроматографії). Оцтову кислоту випарували у вакуумі, до залишку додали 50 мл води. Кристали відфільтрували, промивали на фільтрі водою до нейтральної реакції на лакмус і висушили на повітрі. Продукт додатково очистили перекристалізацією із суміші ізопропілового спирту з водою (5:1 за об'ємом). Вихід іміду (II) 3.80 г (67.6%), т.пл. 180.5182°С, Rf0 (діетиловий етер, Silufol UV-254), 0 (2пропанол, Silufol UV-254). Сполука (II) синтезована вперше, раніше не описана. Склад та структура заявляємо!' речовини доведена елементним аналізом, а також даними ІЧ-спектра та спектрів ЯМР 1Ні13С. Знайдено, %: С 55.48; Н 5.39; N 5.01. C13H15NO4S. Обчислено, %: С 55.52; Н 5.34; N 4.98. ІЧ-спектр (КВr), см-1: 3070, 3010, 1758, 1685, 1380, 1315, 1218, 1150, 1055, 732. 5 43867 Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6), d , м.ч.: 6.07 м (2Н, Н5'6), 4.62 м (1Н, Нцикл), 3.20-3.40 (4Н, Нцикл), 3.37 м (1Н, Н1), 3.34 м (1Н, Н4), 3.31 м (1Н, Н2), 3.24 м (1Н, Н3), 2.37 м (1Н, Нцикл), 2.16 м (1Н, Нцикл), 1.52 д (1Н, H7s, 2J7s,7a 7.2 Гц), 1.50 д (1Н,Н7а). Спектр ЯМР 13С (100.6 МГц, ДМСО-d6), d , м.ч.: 178.9 (С=О ), 178.8 (С=О ), 135.9 (С5'6), 52.9 (Сцикл), 52.4 (Сцикл), 51.4 (Сцикл), 51.4 (С7), 46.3 (С2'3), 46.0 (С4), 45.9 (С1), 26.9 (Сцикл). 1 6 Епоксиімід (III) одержували окисленням іміду (II) надлишком пероксимурашиної кислоти (ПМК) in situ. 7 7 1 2 6 5 3 O N 4 4доби, 94,6 % S O O 1 O ПМК, 40 0С 5 O 3 4 O II Приклад 2. До 5.62 г (0.02 моль) іміду (II) в 40 мл 98%-ної мурашиної кислоти додали по краплях при перемішуванні 0.05 моль 50%-ного розчину пероксиду водню і продовжували перемішувати при температурі 40°С до закінчення реакції, на що треба 4 доби. Мурашину кислоту випарували у вакуумі, до залишку додали 50 мл води. Кристали відфільтрували, промивали на фільтрі водою до нейтральної реакції на лакмус і висушили на повітрі. Продукт додатково очистили перекристалізацією із ізопропілового спирту. Вихід епоксиіміду (III) 5.62 г (94.6%), т.пл. 217-219°С, Rf 0 (діетиловий етер, Silufol UV-254), 0 (2-пропанол, Silufol UV254). Сполука (ІІІ) синтезована вперше, раніше не описана. Склад та структура заявляємої речовини доведена елементним аналізом, а також даними ІЧ-спектра та спектра ЯМР 1Н. Знайдено, %: С 52.44; Н 5.11; N 4.73. C13H15NO5S. Обчислено, %: С 52.53; Н 5.05; N 4.71. ІЧ-спектр (КВr), см-1: 3030, 1775, 1710, 1405, 1335, 1160, 860. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), d , м.ч.: 4.75 м (1Н, Нцикл), 3.37 м (4Н, Нцикл), 3.23 м (2Н, Н5,6), 3.16 м (2Н, Н2,3), 2.88 м (2Н, Н1,4), 2.30 м (2Н, Нцикл), 1.35 д (1Н, H7s, 2J7s,7a 10.2 Гц), 1.05 д (1Н, Н7а). 2 6 O N S O O III Біологічні властивості заявляємих речовин (II, III) вивчалися в експериментах на дорослих безпорідних білих мишах масою 20-30 г. У першій серії визначалася гостра токсичність нових сполук (II, III) за методом Litchfield, Wilcoxon (1949) в модифікації В.Б. Прозоровского (1962) [12]. Досліджувані речовини вводилися внутрішньоочеревинно в рідкій лікарській формі з застосуванням солюбілізатора ТВІН-40. Досліди показали, що середня смертельна доза для сполуки (II) становить 1282±28 мг/кг, а для сполуки (III) 1536±16 мг/кг, тобто вони належать до речовин IV класу небезпеки, до мало токсичних речовин [13]. В подальших серіях вивчаємі сполуки, як і прототип, вводилися в дозі 1/10 ЛД50, тобто 128.2 та 153.6 мг/кг відповідно. У другій серії експериментів вивчалася болезаспокійлива дія досліджуваних сполук (II, III) за методом термічного подразнення на гарячій пластинці (метод «hot plate») при температурі 55°С. Больовий поріг визначали по латентному періоду больової реакції, перші ознаки якої проявлялися вилизуванням задніх лапок. За 30 хвилин до тестування піддослідні миші отримували внутрішньоочеревинно досліджувані сполуки. Спостереження показали, що вже через півгодини після ін'єкції сполуки (II) відмічалося підвищення величини латентного періоду больової реакції на 128.18% по відношенню до вихідного стану (табл. 1). Таблиця 1 Анальгетична дія сульфоланвмісних похідних (II, III) ряду норборнену на моделі «hot plate» Статистичні показВихідний стан ники М±m Заявляєма речовина % від ВС 12.56±1.2 (II) % від контролю Контроль до речовиМ±m 10.66±0.6 ни (II) Препарат Час після введення препарату 30 хвилин 60 хвилин 90 хвилин 28.66*±3.6 33.15*±2.8 24.15*±2.4 +128.18 +163.93 +92.03 +120.12 +196.51 +90.90 13.02±0.7 11.18+ 1.09 12.64 ± 1.5 7 43867 8 Продовження таблиці 1 Заявляема речовина (III) Контроль до речовини (III) Прототип (IV) Анальгін М±m % від ВС % від контролю 10.06±0.46 18.18*±3.32 +10.84 +95.4* 39.06*±4.69 +288.65 +311.2* 32.86*±5.7 +226.96 +265.1* М±m 8.5±1.5 9.3 ±0.8 9.5 ± 0.4 9.0+0.9 5.7±0.6 13.3*±1.8 +132.90 18.4* ±4.2 +223.50 8.9±0.9 20.8*±1.8 +128.20 15.3*±0.7 +72.8 М±m % від ВС % від контролю М±m % від ВС % від контролю Примітки: знак * - відповідає вірогідній відмінності Р