Спосіб синтезу n-заміщених екзо-2-ендо-3-діацетилоксибіцикло[2.2.1]гептан-ендо,ендо-5,6-дикарбоксімідів

Спосіб синтезу N-заміщених екзо-2-ендо-3діацетилоксибіцикло[2.2.1]гептан-ендо,ендо-5,6дикарбоксімідів, який включає ацилювання вихідної речовини в умовах кип'ятіння в льодяній оцтовій кислоті під контролем тонкошарової хроматографії, який відрізняється тим, що реакцію проводять протягом 40-48 годин в присутності оцтової кислоти при її температурі кипіння 120°С, потім продукти піддають очищенню перекристалізацією з використанням 2-пропанолу. (19) (21) u200900956 (22) 09.02.2009 (24) 10.09.2009 (46) 10.09.2009, Бюл.№ 17, 2009 р. (72) КАС'ЯН ЛІЛІЯ ІВАНІВНА, ПАЛЬЧИКОВ ВІТАЛІЙ ОЛЕКСАНДРОВИЧ, ТАРАБАРА ІГОР МИКОЛАЙОВИЧ, САДКОВА ІРИНА ВІКТОРІВНА (73) ДНІПРОПЕТРОВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ ОЛЕСЯ ГОНЧАРА 3 43865 4 O N N-(CH2)4 N O R1 N N N O O IIa R2 (CH2)n N R3 IIб Найбільш близьким до об'єкта, що заявляється (прототип) є відомий спосіб синтезу Nарилзаміщених екзо-2-ендо-3диацетилоксибіцикло[2.2.1]гептан-ендо,ендо-5,6 дикарбоксімідів (IIІ) на основі імідів (IV) екзо-5,6епоксибцикло[2.2.1]гептан-ендо,ендо-2,3-дикарбонової кислоти [7, 8]. AcO O надлишок Ас2О, кат. Н2SO4 O O 6 год, 70-85 % OAc N Ar N Ar O III O IV Ar=C6H5, 2-CH3C6H4, 3-CH3C6H4, 2-CH3OC6H4, 3-CH3OC6H4,4-CH3OC6H4, 2-COOHC6H4, 3-COOHC6H4, 4-COOHC6H4, 2-ClC6H4, 3-ClC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4 Перелік операцій способу синтезу включає кип'ятіння сполук (IV) (10ммоль) з надлишком (265ммоль) оцтового ангідриду в присутності 3856ммоль концентрованої сірчаної кислоти при температурі близько 140°С на протязі 6год. Цільові продукти (III) відфільтровують з охолодженої реакційної маси, промивають дистильованою водою та очищують за допомогою перекристалізації з бензолу [8]. Недолік описаного способу полягає в необхідності використання великої кількості оцтового ангідриду та проведення реакції в досить жорстких умовах при температурі близько 140°С, що підвищує вірогідність перебігу побічних процесів. В основу корисної моделі поставлено задачу розробки нового більш зручного способу синтезу N-заміщених екзо-2-ендо-3 диацетилоксибіцикло[2.2.1]гептан-ендо,ендо-5,6дикарбоксімідів, який дозволить урізноманітнити ряд імідів і розширити можливості синтетичних підходів до цієї групи сполук. Поставлена задача вирішується розробленим одностадійним способом синтезу N-заміщених екзо-2-екзо-3-диацетилоксибіцикло[2.2.1]гептанендо,ендо-5,6-дикарбоксімідів (Іа-г), який включає ацилювання екзо-2-гідрокси-5-оксо-4оксатрицикло[4.2.1.03.7]нонан-ендо-карбоксамідів (Va-г) в умовах кип'ятіння в льодяній оцтовій кислоті під контролем тонкошарової хроматографії. Реакцію проводять протягом 40-48 годин при температурі 120°С, потім продукти піддають очищенню перекристалізацією з використанням 2пропанолу. HO AcO AcOH C(O)NHR O O кип'ятіння 40-48 ч 78-91% Va-г H3C R= СН3 (Іa, Va), Синтезовані сполуки є кристалічними речовинами, що малорозчинні у воді і добре розчинні в ацетонітрилі або хлороформі. Для доказу будови та складу зазначених сполук були використані відомі фізико-хімічні методи, зокрема ІЧспектроскопія, спектроскопія ЯМР 1Н та елемент AcO N O Ia-г R H3C (Iб, Vб) H3C O (Iв, Vв) (Iг, Vг) CH3 ний аналіз. Одержані результати свідчать про відповідність синтезованих сполук заявленим. До переваг запропонованого в цій заявці способу синтезу екзо-2-ендо-3диацетилоксибіцикло[2.2.1]гептан-ендо,ендо-5,6дикарбоксімідів (Ia-г) можна віднести наступні: 5 - пом'якшення умов синтезу; - заміна оцтового ангідриду більш дешевою оцтовою кислотою; Синтез N-(2,6-диметилфенил)-екзо-2-ендо-3диацетилоксибіцикло|2.2.1)-гептан-ендо,ендо-5,6дикарбоксіміду (Іб) (приклад). Розчин 0.60г (2ммоль) амідолактону (Vб) в 15мл льодяної оцтової кислоти кип'ятили 48год. Розчинник видаляли в вакуумі, продукт очищали перекристалізацією з 2пропанолу. Вихід сполуки (Іб) 0.60г (78%), т.пл. 210-212°С, Rf 0.62 (діетиловий етер). ІЧ-спектр, см-1: 3005, 1740, 1710, 1485, 1370, 1245, 1230, 1190, 1050. Спектр ЯМР 1Н, d, м.ч. (J, Гц): 7.167.28 (3Н, Наром), 4.89 д (1Н, Н3, 3J3.4 5.1), 4.88 с (1Н, Н2), 3.73 д.д (1Н, Н6), 3.52 д.д (1Н, Н5, 3J4.5 4.7, 3J5,6 10.3), 3.11м (1Н, Н4), 2.75 д (1Н, Н1, 3J1,6 5.4), 2.28 с (3Н, СН3), 2.04 с (3Н, СН3), 2.02 д (1Н, Н7s), 2.00 с (3Н, СН3СООекзо), 1.77 д (1Н, Н7a,2J7s,7a 11.4), 1.73 с (3Н, СН3СООендо). Знайдено, мас.%: С 65.31; Н 6.13; N 3.72. C21H23NO6. Обчислено, мас.%: С 65.44; Н 6.02; N 3.63. Аналогічно синтезовано наступні сполуки: N-(4-Метилфеніл)-екзо-2-ендо-3диацетилоксибіцикло[2.2.1]гептан-ендо,ендо-5,6дикарбоксімід (Іа). Вихід 0.65г (88%), т.пл. 191193°С, Rf 0.33 (діетиловий етер). ІЧ-спектр, см-1: 2990, 1735, 1710, 1520, 1390, 1240, 1195, 1060, 1040. Спектр ЯМР 1Н, d, м.ч. (J, Гц): 7.33 д (2Н, Наром), 7.12 д (2Н, Наром), 4.88 уш.с (1Н, Н3), 4.65 с (1Н, Н2), 3.55 д.д (1Н, Н6), 3.33 д.д (1Н, Н5, 3J4.5 5.1, 3 J5.6 9.9), 3.05 м (1Н, Н4), 2.73 д (1Н, Н1, 3J1.6 5.7), 2.35 с (3Н, СН3), 2.03 с (3Н, СН3СООекзо), 1.97 д (1Н, Н7s), 1.77 д (1Н, Н7a, 2J7s,7a 11.3), 1.69 с (3Н, СН3СООендо). Мас-спектр, m/z (I, %): М* 371 (44.5), M*+1 372 (8.5), 329 (6.9), 286 (18.2), 269 (14.9), 241 (21.6), 206 (17.7), 108 (29.2), 107 (100), 79 (45.8). Знайдено, мас.%: С 64.77; Н 5.61; N 3.89. С20Н21МО6. Обчислено, мас.%: С64.68; Н 5.70; N 3.77. N-(2,5-Диметилфеніл)-екзо-2-ендо-3диацетилоксибіцикло|2.2.1]гептан-ендо,ендо-5,6дикарбоксімід (Ів). Вихід 0.64г (83%), т.пл. 170172°С, Rf 0.64 (діетиловий етер). ІЧ-спектр, см-1: 2968, 2924, 1777, 1744, 1709, 1509, 1420, 1368, 1238, 1186, 1065, 1038, 1017. Спектр ЯМР 1Н, d, м.ч. (J, Гц): 7.10-7.26 (2Н, Наром), 6.90-6.96 (1Н, На3 2 ром), 4.91 уш.с (1Н, Н ), 4.66 с (1Н, Н ), 3.66 д.д (1Н, 6 5 3 3 Н ), 3.50 д.д (1Н, Н , J4,5 5.7, J5,6 9.9), 3.06 м (1Н, Н4), 2.73 д (1Н, H1, 3J1.6 6.0), 2.28 с (3Н, СН3), 2.23 д (1Н, Н7s), 2.02 с (3Н, СН3), 2.01 с (3Н, СН3СОOекзо), 1.97 д (1Н, H7s, 3J7s,7a 10.4), 1.76 с (3Н, СН3СООендо). Знайдено, мас.%: С 65.51; Н 6.10; N 3.59. С21Н23NО6. Обчислено, мас.%: С 65.44; Н 6.02; N 3.63. N-Циклогексил-екзо-2-ендо-3диацетилоксибіцикло[2.2.1]гептан-ендо,ендо-5,6дикарбоксімід (Іг). Вихід 0.66г (91%), т.пл. 98100°C, Rf 0.79 (діетиловий етер). ІЧ-спектр, см-1: 2950, 1745, 1705, 1380, 1245, 1200, 1060. Спектр ЯМР 1Н, d, м.ч. J, Гц): 4.78 уш.с (1Н, Н3), 4.45 с (1Н, Н2), 3.83 т.т (1Н, СНцикл), 3.30 д.д (1Н, Н6), 3.12 д.д (1Н, Н5, 3J4.5 5.1, 3J5.6 9.6), 2.98 м (1Н, Н4), 2.62 д (1Н, H1, 3J1.6 5.9), 2.00-2.10 (2Н, Нцикл), 2.00 с (3Н, СН3СООекзо), 1.90 д (1Н, Н7s), 1.88 с (3Н, СН3СООендо), 1.78 д (1Н, Н7a), 1.54-1.68 (5Н, Нцикл), 43865 6 1.11-1.31 (3Н, Нцикл). Знайдено, мас.%: С 62.72; Н 6.81; N 3.96. C19H25NO6. Обчислено, мас.%: С 62.80; Н 6.93; N 3.85. В ІЧ-спектрах транс-диацетилоксиімідів (Іа-г) дикарбоксімідний фрагмент представлено симетричними та антисиметричними коливаннями карбонільних груп в межах 1745-1735 та 17101705см-1, причому низькочастотна смуга характеризується значно більш сильною інтенсивністю [9, 10]. Спектри ЯМР 1Н сполук (Іа-г) містять ряд характерних сигналів: дублет передмісткового протону Н1 в області 2.62-2.75 м.ч. (3J1,6 5.4-6.0 Гц), синглет ендо-протону Н2 (4.45-4.88 м.ч.) та сигнал екзо-протону Н3 (4.78-4.91 м.ч.). Нееквівалентні екзо-протони Н5 і Н6 (Dd 0.16-0.22 м.ч.) резонують в області 3.12-3.73 м.ч. Протони екзо- та ендоорієнтованих ацетилоксигруп резонують в областях 2.00-2.03 та 1.69-1.88 м.ч. відповідно. Спектри імідів (Іа-г) містять повний набір сигналів протонів замісників біля атому нітрогену. ІЧ-спектри реєстрували на спектрометрі UR-20 в області 4000-400см-1 для зразків твердих сполук у таблетках броміду калію. Спектри ЯМР 1Н записували на радіоспектрометрі Varian VXR з робочою частотою генератора 300МГц для розчинів речовин у дейтеродиметилсульфоксиді з використанням ТМС як внутрішнього стандарту. Масспектр іміду (Іа) зареєстровано на приладі Varian 1200L при енергії іонізуючого випромінювання 70eV. Контроль за ходом реакцій і чистотою синтезованих сполук здійснювали методом ТШХ на пластинках Silufol UV-254, елюєнт - діетиловий етер, проявник - пари йоду. Елементний аналіз виконували на аналізаторі Carlo Erba. Джерела інформації: 1. Пат. США 5780632 (1998), МПК6 C07D 405/14, C07D 413/14, А61К 31/445. Imide derivatives and their production and use / Saji I., Muto M., Tanno N., Yoshigi М.//3аявл. 18.04.1996; Опубл. 14.07.1998. 2. Interaction of 1,2,4-substituted piperazines, new serotonin receptor ligands, with 5-HT1A and 5HT2A receptors / Chilmonczyk Z., Cybulski M., IskraJopa J., Chojnacka-Wojcik E., Tatarczynska E., Kłodzinska A., Les A., Bronowska A., Sylte I. // II Farmaco. - 2002. - Vol. 57. -P. 285-301. 3. Пат. США 3850922 (1974), МПК C07D 87/42. 5-endo-Benzoyloxy-N[amino(lower)alkyl]bicyclo[2.2.1]heptane-2,3-di-endocarboxylic acid imides / Ichiro M., Sadao 0. // Заявл. 13.09.1973; Опубл. 26.11.1974 // РЖХим. - 1975. 22 О 43П. 4. Пат. США 4018767 (1977), МПК2 C07D 413/06, C07D 209/94, C07D 401/06, C07D 403/06. Anti-arrhythmic agents / Buyniski J.P., Jelenevsky A.M., Buchanan R.L. //Заявл. 22.05.1975; Опубл. 19.04.1977. 5. Пат США 3936449 (1976), МПК2 C07D 295/02, C07D 295/00. Anti-arrhythmic agents / Ichiro M., Sadao О. // Заявл. 11.04.1974; Опубл. 03.02.1976. 6. Thalidomid-Analoga, 3. Mitt / Koch H., Kotlan J., Farkouh E., Lindner M. // Monatsh. Chem. - 1971. - Bd. 102, №2. - S. 609-621. 7 43865 7. Синтез N-арилимидов эндобицикло[2.2.1]гептан-(транс-5,6-диацилокси)-2,3дикарбоновой кислоты / Салахов М.С., Багманов Б.Т., Мусаева Н.Ф., Нагиев В.А. Деп. в ВИНИТИ 24.02.1984, №1111-84 Сумгаит. - 1984. - 7с. // РЖХим. - 1984. - 12Ж240. 8. Изучение реакции эпоксидирования Nарилимидов бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,3-эндо- и Комп’ютерна верстка М. Ломалова 8 экзо-дикарбоновой кислоты / Салахов М.С., Багманова М.И. // Журн. орган, химии. - 2002. - Т. 38. Вып. 2. - С. 265-268. 9. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. M.: Мир, 1965, 209с. 10. Беллами Л. Новые данные по ИК-спектрам сложных молекул. M.: Мир, 1971, 318с. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601