Лікарська композиція для інгаляції, що містить мікрочастинки двох протитуберкульозних препаратів та здатний біологічно розкладатися полімер, спосіб виготовлення композиції

1. Композиція із здатних до біологічного розкладу мікрочастинок для інгаляції, яка може бути застосована для специфічної доставки до мішені ліків для лікування туберкульозу легень, причому дана композиція містить два протитуберкульозних препарати, вибраних із групи, що складається з рифабутину, рифапентину, ізоніазиду, піразинаміду і етамбутолу, та здатний до біологічного розкладу полімер для доставки ліків, при цьому співвідношення препарати:полімер складає від 1:2 до 2:1. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що у ній препарати переважно складають комбінацію рифабутину та ізоніазиду. 3. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що полімер вибрано з групи, яка включає полігліколеву кислоту, полімолочну кислоту, співполімер мо 2 (19) 1 3 86600 4 b) розчинення полімеру і другого протитуберку17. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що льозного препарату в дихлорметані для одержанводним розчинником переважно є спирт. ня іншого розчину, 18. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що c) змішування вищенаведених розчинів для одерпринаймні 90 % мікрочастинок мають розміри межання остаточного розчину і нше 10 мікронів. d) розпилююче сушіння остаточного розчину для 19. Спосіб за п. 15, у якому полімер вибраний із одержання мікрочастинок. групи, яка включає полігліколеву кислоту, полімо16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що у лочну кислоту, співполімер молочної і гліколевої ньому розміри мікрочастинок варіюють між 1-15 кислоти, полісебациновий ангідрид, полікапролакмікронами. тон або їх суміші. Даний винахід стосується композиції з мікрочастинок, які здатні до біологічного розкладу, що може бути застосована для специфічної доставки до мішені ліків для лікування туберкульозу легень, причому дана композиція включає два протитуберкульозних препарати та полімер, здатний біологічно розкладатися, для доставки ліків у співвідношенні від 1:2 до 2:1, при цьому протитуберкульозні препарати знаходяться в співвідношенні від 1:2 до 2:1, а також способу одержання композиції і, нарешті, способу лікування туберкульозу легень у суб'єкта, який передбачає введення шляхом інгаляції окремо або в поєднанні з прийомом всередину фармацевтично ефективної кількості композиції суб'єкту, який цього потребує, причому дозування для інгаляції складає від 0,5 до 10 мг/кг ваги тіла на день, а дозування для прийому усередину складає від 4 до 32 мг/кг ваги тіла на день. Більшість інфекційних захворювань викликається паразитичними мікроорганізмами, які живуть у певних місцях в організмі людини. Клітини, які знаходяться у цих місцях інфіковані такими мікроорганізмами, що призводить до локалізації цих збудників захворювань у певних клітинах. Макрофаги - це клітини, які входять до складу імунної системи людини, що присутні в печінці, легенях, селезінці, лімфатичних вузлах, тимусі, кишковику, кістковому мозку, головному мозку, сполучній тканині і серозних оболонках [1]. їхньою головною функцією як передової лінії захисту від інфекції є фагоцитоз мікроорганізмів [2]. Однак деякі факультативні або облігатні внутрішньоклітинні паразити використовують макрофаги як притулок. У пацієнтів, інфікованих цими мікроорганізмами, макрофаги виконують для останніх роль резервуара [3, 4]. Туберкульоз (ТБ) є ведучою причиною інфекційних захворювань легень і вважається найпершою причиною смертності від одного єдиного мікроорганізму. Туберкульоз став помітним супутнім захворюванням серед популяцій з високим відсотком поширення синдрому набутого імунодефіциту (СНІД). Виникнення ТБ найчастіше викликається зараженням Mycobacterium tuberculosis (МТБ), при цьому легені є первинним сайтом зараження для системного патогена. Проблеми, які виникають при бактеріальному зараженні, пов'язані з їхньою здатністю до виживання і розмноження усередині організму, особливо в легенях, і з природною імунною реакцією інфікованого хазяїна. Туберкульоз, і що ще важливіше - туберкульоз легень, найкраще лікується при такому режимі лікування, при якому досягається постійна концентрація лікарської речовини протягом тривалого часу. Але іноді навіть такі методи не дають успіху. Однією з причин цього може бути те, що при пероральному прийомі ліків не досягається відчутна концентрація в цитозолі таких клітин-мішеней, як макрофаги. Бактерії, які потрапляють глибоко в легені, піддаються фагоцитозу альвеолярними макрофагами на першій стадії патогенезу. Усередині макрофага бактерії будуть або зруйновані, або почнуть розмножуватися, або залишаться латентними невизначено довгий час. Якщо розмноження не буде зупинено, то бацили будуть продовжувати розмножуватися і викликають розрив макрофага. Поточні способи лікування туберкульозу обмежені методами доставки. Стабільно високий рівень протитуберкульозних препаратів у крові, який виникає при тривалому пероральному застосуванні, може виявитися недостатнім для того, щоб убити мікроорганізми, які живуть у макрофагах. Для вирішення цієї проблеми деякі дослідники пропонували вводити препарати у вигляді везикулярних систем типу форм для інгаляції [5] або препаратів для ін'єкцій [б], а також систем з мікрочастинок для ін'єкцій [7, 8]. Нещодавно О'Нага і Hickey для кращої терапії туберкульозу запропонували вводити мікросфери, здатні до біологічного розкладу, бронхо-легеневим способом [9]. Для того щоб впливати на мікроорганізми, які знаходяться в макрофагах, необхідно розробити рецептуру, за допомогою якої лікарський засіб може бути доставлено у високій концентрації в макрофаг. Встановлено, що навіть якщо препарати знаходяться в сироватці в розчиненому вигляді у високій концентрації, дуже мало їх потрапляє в макрофаги. Більш того, макрофаги запрограмовані на те, щоб піддавати фагоцитозу будь-які чужорідні частки, які вони зустрінуть, що утруднює досягнення високої внутрішньоклітинної концентрації препарату в макрофагу. Одним зі способів подолання цієї проблеми є застосування носіїв для 5 86600 6 транспортування препаратів. Ліпосоми і мікрочасОскільки лікування туберкульозу є довгостротинки - це два типи носіїв, які добре вивчені. ковою процедурою, ці переваги можуть привести Дози препаратів, які перевищують ті, що звидо кращого дотримання режиму пацієнтами поряд чайно застосовуються, становлять небезпеку токз більшою біодоступністю. сичного побічного ефекту, оскільки протитуберкуУ роботі Pharmaceutical Research Vol. 18 No. льозні препарати застосовуються в максимально 10, Oct 2001 розкриті комбінації з рифампіцину і припустимих дозах для системного впливу. Приціізоніазиду, що, як відомо, утворюють комплексну льна доставка протитуберкульозних препаратів до сполуку, що може привести до зниження біодостулегень може підвищити місцевий терапевтичний пності й ефективності цих препаратів. До того ж ефект і зменшити системний вплив. застосовувалися високі концентрації полімерів, Різні дослідники повідомляли про розробку майже в З рази більші, ніж препаратів. Даний виформи для інгаляції із сухого порошку для доставнахід стосується здатних до біологічного розкладу ки лікарських речовин до легень [10, 11, 12]. Частмікрочастинок для інгаляції, які містять комбінацію ки, які потрапили в легені, швидко піддаються фаіз сумісних протитуберкульозних препаратів. Оскігоцитозу альвеолярними макрофагами [13]. льки в даному винаході застосовується менша У US 6264991 розкриті композиції і способи лікількість полімеру, то і вартість лікування буде кування внутрішньоклітинних інфекцій, які передзменшуватися. US 6264991 стосується лікування бачають введення першої ефективної кількості туберкульозу за допомогою одного або двох препридатного препарату, який міститься в перших паратів. Однак дозування і співвідношення компобіосумісних мікросферах діаметром менше 10 мікнентів зовсім відрізняються. Такі зміни в дозуванні, ронів, і другого комплекту мікросфер діаметром розмірі часток і способі застосування мають вирібільше 10 мікронів, щоб забезпечити безперервне шальне значення для досягнення необхідних ресистемне виділення препарату. Введення перших зультатів. Крім того, стаття винахідників, опублікомікросфер здійснюється внутрішньовенно, а друвана в Pharmaceutical Research Vol. 18 No. 10, Oct гих мікросфер - підшкірно. 2001, стосується лікування туберкульозу. Однак У випадку туберкульозу, оскільки мікроорганіпрепарати, які використовувалися ними, відрізнязми живуть у макрофагах, уведені при інгаляції ються від препаратів даної заявки. Співвідношення мікрочастинки мають можливість здійснювати доміж полімером і препаратом має вирішальне знаставку препарату в макрофаги, що призводить до чення для функціонування композиції. До того ж і більш високої концентрації, чим при прийомі усеспіввідношення між препаратами має вирішальне редину. значення для досягнення необхідних результатів. Більш того, при цьому може з'явитися можлиА найбільш важливо те, що у випадку даної заявки вість зменшення величини і частоти введення доз не відбувається утворення комплексної сполуки. або тривалості курсу лікування. Основною задачею даного винаходу є розробАльвеолярні макрофаги, які містять протитука композиції для інгаляції з біоразлагаемих мікроберкульозні препарати в системі мікрочастинок частинок, що включає один або кілька протитуберпоряд з мікобактеріями, проходять через лімфатикульозних препаратів для специфічної до мішені чну систему у вторинні лімфоїдні органи. Таким доставки лік для лікування туберкульозу легень. чином, мікобактерії поширюються не тільки через Іншою задачею даного винаходу є одержання кровоносну систему, але і тими місцями, куди поспособу посилення ефективності протитуберкутрапляють альвеолярні макрофаги. Навантаження льозних препаратів введенням їх шляхом інгаляції. альвеолярних макрофагів, які несуть бактерії, мікНаступною основною задачею даного винахорочастинками, що містять препарати, призводить ду є розробка способу лікування туберкульозу ледо транспортування препаратів в усі ті місця, куди гень у суб'єкта, що передбачає введення шляхом попадають мігруючі макрофаги, тим самим імітуюінгаляції окремо або в поєднанні з прийомом усечи хід поширення бактерій. У результаті цього моредину фармацевтично ефективної кількості комже досягатися достатня концентрація препарату й позиції, яка включає здатні до біологічного розклау тих різних тканинах, куди прагнуть потрапити ду мікрочастинки для інгаляції, які можуть бути бактерії. Завдяки присутності здатного до біологічзастосовані для специфічної доставки до мішені ного розкладу полімеру можна одержати контроліків для лікування туберкульозу легень, і які місльоване виділення препаратів, тим самим продотять два протитуберкульозні препарати і здатний вжуючи тривалість їхньої дії. до біологічного розкладу полімер у співвідношенні Неінвазивні (призначені для інгаляції) здатні від 1:2 до 2:1 при доставці ліків суб'єкту, який цьодо біологічного розкладу мікрочастинки мають го потребує, причому протитуберкульозні препанаступні переваги: рати знаходяться в співвідношенні від 1:2 до 2:1. а) прицільний вплив на первинне вогнище туНаступною задачею даного винаходу є розроберкульозної інфекції, тобто легені, бка способу таргетинга альвеолярних макрофагів. б) прицільний вплив на інфіковані мікобактеріНаступною задачею даного винаходу є розроями макрофаги, бка способу лікування туберкульозу, який полегв) контрольована швидкість виділення препашує стійке досягнення великої кількості препарата ратів за ; допомогою селективного полімеру, їх до місця дії. співвідношень і розміру мікрочастинок, Наступною задачею даного винаходу є розрог) істотне підвищення концентрації препаратів бка способу зменшення кількості препарату, необусередині макрофагів, що веде до зменшення сисхідного для лікування туберкульозу. темного впливу препаратів, викликаючи зниження Наступною задачею даного винаходу є розроймовірних побічних ефектів. бка способу одержання композиції із здатних до 7 86600 8 біологічного розкладу мікрочастинок, яка включала ної і гліколевої кислоти, полісебациновий ангідрид б один або декілька протитуберкульозних препаі полікапролактон та їх суміш. ратів і здатний до біологічного розкладу полімер У наступному втіленні даного винаходу крадля доставки ліків. щим полімером є полімолочна кислота. Даний винахід стосується композиції із здатУ наступному втіленні даного винаходу розміних до біологічного розкладу мікрочастинок, яка ри здатних до біологічного розкладу мікрочастинок мозже бути застосованою для специфічної доставаріюють між 1-15 мікронами. вки до мішені ліків для лікування туберкульозу У наступному втіленні даного винаходу, щолегень, причому дана композиція включає два найменше, 90% мікрочастинок мають розміри протитуберкульозних препарати і здатний до біоменш 10 мікрон. логічного розкладу полімер для доставки ліків у У наступному втіленні даного винаходу спосіб співвідношенні від 1:2 до 2:1, при цьому протитулікування туберкульозу легень у суб'єкта полягає у беркульозні препарати знаходяться в співвідновведенні шляхом інгаляції окремо або в поєднанні шенні від 1:2 до 2:1, а також способу одержання з прийомом усередину фармацевтично ефективної композиції і, нарешті, способу лікування туберкукількості композиції, яка включає здатні до біологільозу легень у суб'єкта, який передбачає введенчного розкладу мікрочастинки для інгаляції, які ня шляхом інгаляції окремо або в поєднанні з приможуть бути застосовні для специфічної доставки йомом всередину фармацевтично ефективної до мішені ліків для лікування туберкульозу легень, кількості композиції суб'єкту, який цього потребує, і які містять один або кілька протитуберкульозних причому дозування для інгаляції складає від 0,5 до препаратів і здатний до біологічного розкладу по10 мг/кг ваги тіла на день, а дозування для прийолімер у співвідношенні від 1:2 до 2:1 при доставці му усередину складає від 4 до 32 мг/кг ваги тіла на ліків суб'єкту, який цього потребує, причому протидень. туберкульозні препарати знаходяться в співвідноВідповідно, даний винахід стосується компошенні від 1:2 до 2:1. зиції із здатних до біологічного розкладу мікрочасУ наступному втіленні даного винаходу даний тинок, яка може бути застосованою для специфічспосіб націлений на альвеолярні макрофаги. ної доставки до мішені ліків для лікування У наступному втіленні даного винаходу даний туберкульозу легень, причому дана композиція спосіб не виявляє шкідливих ефектів щодо суб'єквключає один або кілька протитуберкульозних та. препаратів і здатний до біологічного розкладу поУ наступному втіленні даного винаходу даним лімер для доставки ліків у співвідношенні від 1:2 суб'єктом є ссавець, включаючи людину. до 2:1, при цьому протитуберкульозні препарати У наступному втіленні даного винаходу дозузнаходяться в співвідношенні від 1:2 до 2:1. Винавання для інгаляції складає від 0,5 до 10 мг/кг ваги хід також стосується способу одержання композитіла на день. ції і, нарешті, способу лікування туберкульозу леУ наступному втіленні даного винаходу дозугень у суб'єкта, який полягає у введенні шляхом вання для прийому усередину складає від 4 до 32 інгаляції окремо або в поєднанні з прийомом усемг/кг ваги тіла на день. редину фармацевтично ефективної кількості комУ наступному втіленні даного винаходу даний позиції суб'єкту, який цього потребує, причому доспосіб полегшує стійке досягнення великої кількозування для інгаляції складає від 0,5 до 10 мг/кг сті препарата до місця дії. ваги тіла на день, а дозування для прийому усеУ наступному втіленні даного винаходу даний редину складає від 4 до 32 мг/кг ваги тіла на день. спосіб зменшує кількість препарату, необхідного У наступному втіленні даного винаходу комподля лікування туберкульозу. зиція з здатних до біологічного розкладу мікрочасУ наступному втіленні даного винаходу предтинок, яка може бути застосованою для специфічставлений спосіб одержання композиції з мікрочаної доставки до мішені ліків для лікування стинок, яка включає один або кілька протитубертуберкульозу легень, включає один або кілька кульозних препаратів і здатний до біологічного протитуберкульозних препаратів і здатний до біорозкладу полімер для доставки ліків, причому далогічного розкладу полімер для доставки ліків. ний спосіб включає наступні стадії: У наступному втіленні даного винаходу спів- розчинення препарату у, бажано, водному відношення між препаратами складає приблизно розчиннику, спирті або будь-якому іншому придат1:1. ному розчиннику для одержання розчину, У наступному втіленні даного винаходу спів- розчинення полімеру в дихлорметані або відношення між препаратом і полімером складає будь-якому іншому придатному розчиннику для приблизно 1:1. одержання іншого розчину, У наступному втіленні даного винаходу препа- змішування вищенаведених розчинів для рати вибирають із групи, яка включає рифабутин, одержання остаточного розчину, і рифапентин, рифампіцин, ізоніазид, піразинамід і - розпилене сушіння остаточного розчину для етамбутол. одержання мікрочасток. У наступному втіленні даного винаходу препаУ наступному втіленні даного винаходу розмірати складають кращу комбінацію з рифабутину і ри біоразлагаемих мікрочастинок варіює між 1-15 ізоніазиду. мікрон. У наступному втіленні даного винаходу поліУ наступному втіленні даного винаходу, щомер вибирають із групи, яка включає полігліколеву найменше, 90% мікрочастинок мають розміри кислоту, полімолочну кислоту, співполімер молочменш 10 мікронів. 9 86600 10 У наступному втіленні даного винаходу препану, рифабутину, рифапентину, ізоніазиду, піразирати вибирають із групи, яка включає рифабутин, наміду і етамбутолу. рифапентин, рифампіцин, ізоніазид, піразинамід і В іншому кращому втіленні співвідношення між етамбутол. рифабутином і ізоніазидом становить від 1:2 до У наступному втіленні даного винаходу полі2:1, а співвідношення між препаратами і полімемер вибирають із групи, яка включає полігліколеву ром також становить від 1:2 до 2:1. кислоту, полімолочну кислоту, співполімер молочУ кращому втіленні здатний до біологічного ної і гліколевої кислоти, полісебациновий ангідрид розкладу полімер вибирають із групи, яка включає і полікапролактон та їх суміші. полігліколеву кислоту, полімолочну кислоту, співНа Фіг.1 представлені результати після лікуполімер молочної і гліколевої кислоти, полісебавання туберкульозу за допомогою композиції даної циновий ангідрид і полікапролактон або їхні суміші. заявки протягом З тижнів. В іншому кращому втіленні здатний до біологічноНа Фіг.2 представлені результати після лікуго розкладу полімер є полімолочною кислотою. вання туберкульозу за допомогою композиції даної Композиція за винаходом може бути складена заявки протягом 4 тижнів. за допомогою методів, які є загальновідомими в Як правило, протитуберкульозні препарати, галузі одержання мікрочастинок. У кращому втітакі як рифампіцин, ізоніазид, етамбутол і піразиленні мікрочастинки одержують методом розпинамід, приймають всередину в діапазоні 4-32 мг/кг люючого сушіння. В одному кращому втіленні мікваги тіла на день. рочастинки мають розміри від 1 до 15 мікронів, причому, щонайменше, 90% мікрочастинок мають Таблиця 1 розміри менші за 10 мікронів. Для здійснення задач даного винаходу мікроПерелік дозувань протитуберкульозних препачастинки можна вводити в лікарській формі для інгаляції для введення в легені. Способи і компоратів на день (менша доза призначається для осіб зиції даного винаходу можна застосовувати для вагою менше 50 кг) лікування туберкульозу легень у будь-яких тварин. Крім того, у винаході також описані способи Пероральні дози протитукомбінування двох альтернативних способів заберкульозних препаратів На кг ваги тіла стосування ліків, з метою досягнення істотного (схвалений ВОЗ) зниження рівня бактерій у порівнянні зі стандарт1. Рифампіцин - від 450 ною терапією. до 600 мг/день Способи одержання специфічних і кращих 2. Ізоніазид - від 225 до композицій даного винаходу описані в приведено300 мг/день му нижче прикладі. Однак ці приклади не слід роДіапазон для всіх презуміти як обмежуючі область дії винаходу. паратів складає від 4 3. Етамбутол - від 825 до Одержання мікрочастинок рифабутин + ізоніадо 32 мг/кг ваги тіла на 1100 мг/день зид день Ізоніазид (750) розчиняли в метанолі (8 мл) при легкому нагріванні. Полімолочну кислоту (1,5 4. Піразинамід - від 1200 г) і рифабутин (750 мг) розчиняли в дихлорметані до 1600 мг/день (90 мл). Обидва розчини змішували, використовуючи порції по 2 мл метанолу для змиву розчину ізоніазиду. Розчин піддавали розпилюючому суТаблиця 2 шінню за допомогою установки для розпилюючого сушіння Buchi. Швидкість подачі розчину складала Перелік дозувань протитуберкульозних 5 мл/хв при настроюванні в 13%, за температури препаратів з розрахунку на кг ваги тіла на вході 52°С і аспіраторі на 70%. Повітря для розпилення подавали при 1,6 кг/см2. Мікрочастин1. Протитуберкульозні препарати з розрахунку на ки піддавали аналізу щодо вмісту препаратів і кг ваги тіла розміру часток за допомогою аналізатора розмірів 2. Рифампіцин - від 9 до 12 мг/кг ваги тіла часток Malvern модель Mastersizer 2000. 3. Ізоніазид - від 4,5 до 6 мг/кг ваги тіла Приклад 1. Дослідження in vivo на мишах 4. Етамбутол - від 16,5 до 22 мг/кг ваги тіла Одержання мікрочастинок/розчинів препаратів Піразинамід - від 24 до 32 мг/кг ваги тіла а. Мікрочастинки рифабутин + ізоніазид 5. Рифабутин - 300 мг/день еквівалентно 6 мг/кг Дані мікрочастинки одержували, як описано ваги тіла вище. Аналіз розміру часток у них показав, що 90% мікрочастинок мають розміри менші за 10 В одному аспекті винаходу представлений мікронів. спосіб одержання мікрочастинок з одного або деб. Розчин рифабутину кількох лікарських засобів разом із здатним до Розчин рифабутину для прийому всередину біологічного розкладу полімером. готували на 10% DMSO у воді. У кращому втіленні мікрочастинки містять в. Розчин ізоніазиду один або кілька протитуберкульозних препаратів. Розчин ізоніазиду для прийому усередину гоУ кращому втіленні протитуберкульозні препарати тували на воді. вибирають із групи, яка складається з рифампіциІнфікування і лікування 11 86600 12 Для дослідження використовували 4-6тих препаратів (група 2). Спостерігалося значне тижневих мишей Swiss Albino вагою 18-22 г. Мизниження (2 log-одиниці) вмісту бактерій в обох шей інфікували штамом H37RV Mycobacterium органах (легені, селезінка) у тварин, які одержуваtuberculosis у дозі 107 к.о.є./0,2 мл внутрішньовенли перорально або комбінацію з чистих препарано. Всіх інфікованих мишей розділяли на 8 груп по тів, або самі препарати окремо. шість мишей. Інфікованим мишам уводили компоРезультати свідчать про те, що лікування інфізиції препаратів через 24 години після інфікування кованих М. tuberculosis тварин шляхом інгаляції за в такий спосіб: допомогою мікрочастинок у поєднанні з прийомом група 1: мікрочастинки рифабутин + ізоніазид усередину (половинної дози) приводить до більш шляхом інгаляції (15-20 мг/ ЗО сек/ мишу) швидкого усунення туберкульозних бацил з оргагрупа 2: мікрочастинки рифабутин + ізоніазид нів. шляхом інгаляції (15-20 мг/ ЗО сек/ мишу) разом з На Фіг.1 і 2 представлені результати 3- і 4пероральним введенням вільного рифабутину (5 тижневого лікування, відповідно. мг/кг) і вільного ізоніазиду (5 мг/кг) Зазвичай всі 4 протитуберкульозних препарагрупа 3: пероральне введення вільного рифати (рифампіцин, ізоніазид, етамбутол і піразинабутину (10 мг/кг) і вільного ізоніазиду (10 мг/кг) мід) вводять хворим туберкульозом протягом як група 4: пероральне введення вільного ізоніамінімум 2 місяців, а потім переходять на рифампізиду (25 мг/кг) цин і ізоніазид ще як мінімум на 4 місяці. У даному група 5: пероральне введення вільного рифавинаході легені і селезінка виявилися вільними від бутину (20 мг/кг) зараження у всіх мишей, які одержували тільки 2 група 6: контроль на ранню інфекцію препарати (рифабутин і ізоніазид). група 7: контроль на пізню інфекцію Більш того, чим менше число препаратів у група 8: негативний контроль (носій). композиції, тим краще вони діють. Схема лікування Бібліографія Усіх тварин обробляли один раз на день, 5 1. В. Vernon-Robert, The Macrophage, in: R.J. днів на тиждень протягом 3 тижнів/4 тижнів. Harrison, R.M.H. Mcminn (Eds.), Biological Structure У групах, які одержували інгаляції, мікрочастиand Function, vol. 2, Cambridge University Press, нки вводили шляхом утворення аерозолей у трубці Condon, 1972. з гумовою грушею. 2. D.P. Speert, in: C.E. Lewis, J.O.D. McGee Ранніх контрольних тварин забивали через 24 (Eds.), The Natural Immune System: The години після інфікування, тобто на початку курсу Macrophage, Oxford University Press, New York, лікування. 1992, pp. 215-263. Всіх оброблених тварин, а також неопрацьо3. J. Stewart, D.M. Weir, Immunity in Bacterial ваних пізніх контрольних тварин, забивали через 3 Infections, in: D. Greenwood, R. Slack, J. Pentherer дні після обробки для обчислення мікобактерій в (Eds.), 14th edition, Medical Microbiology, Churchill органах. Життєздатні туберкульозні бацили з орLivingston, Edinburgh, 1942, pp. 195-200. ганів-мішеней, тобто легенів і селезінки, обчислю4. G.R. Donowitz. Tissue-directed antibiotics and вали шляхом посіву різних розведень гомогенатів intracellular parasites: Complex interaction of індивідуальних органів на чашки із середовищем phagocyte, pathogens and drugs. Clin. Infect. Dis. Middle brook 7Н10. Чашки інкубували при ЗО °С (1994) 926-930. протягом 3-4 тижнів. Кількість мікобактерій у кож5. Y.N. Kurunov, P.A. Filimonov, A.V. Svistelnik нім органі визначали, підраховуючи число колоній et al. Efficacy of liposomized antibacterial drugs in на чашках. inhalation therapy of experimental tuberculosis. Probl. Спостереження Tuberk. 1: 38-40 (1995). Після 3-тижневого лікування 6. P. Deol, G.K. Khuller and K. Joshi. Therapeutic У даному дослідженні не спостерігалося росту efficacies of isoniazid and rifampin encapsulated in бактерій у легенях у 4 з 6 тварин при введенні lung-specific sheath liposomes against композиції тільки шляхом інгаляції (група 1)• Однак Mycobacterium tuberculosis infection induced in mice. у селезінці тварин виявлялася наявність низького Antimicrobial Agents Chemother. 41: 1211-1214 рівня життєздатних бацил. (1997).D.C. Quenelle, J.K. Staas, G.A. Winchester et 7. Легені і селезінка виявилися вільними від заal. Efficacy of microencapsulated rifampin in раження у всіх мишей, які одержували інгаляції в mycobacterium tuberculosis-infected mice. поєднанні з половинною пероральною дозою чисAntimicrobial Agents Chemother. 43: 1144-1151 тих препаратів (група 2). Спостерігалося значне (1999) E.L. Barrow, G.A. Winchester, J.K. Staas et al. 8. . зниження (2 log-одиниці) вмісту бактерій в обох Use of microsphere technology for targeted delivery органах (легені, селезінка) у тварин, які одержуваof rifampin to mycobacterium tuberculosis-infected ли перорально або комбінацію з чистих препараmacrophages. Antimicrobial Agents Chemother. 42: тів, або самі препарати окремо. 2682-2689. Після 4-тижневого лікування 9. P. O'Hara and A.J. Hickey. Respirable PLGA Легені у всіх мишей виявилися вільними від microspheres containing rifampicin for the treatment зараження при обробці тільки шляхом інгаляції of tuberculosis: manufacture and characterization. (група 1). Однак у селезінці тварин виявлялася Pharm. Res. наявність низького рівня життєздатних бацил. 17: 955-961 (2000). Легені і селезінка виявилися вільними від за10. Y. Kawashima, Т. Serigano, Т. Hino et al. раження у всіх мишей, які одержували інгаляції в Surface-modified antiasthmatic drug powder aerosols поєднанні з половинною лероральною дозою чис 13 86600 14 inhaled intratracheally reduce the pharmacologically 13. C. Evora, I. Soriano, R.A. Rogers et al. effective dose. Pharm. Res. 15: 1753-1759 (1998). Relating the phagocytosis of microparticles by 11. J.S. Patton. Deep-lung delivery of proteins. alveolar macrophages to surface chemistry: The Modern Drug Discover 2: 19-28 (1999). effect of 1,2-dipalmitoyl phosphatidylcholine. J. 12. R.J. Malcolmson and J.K. Embleton. Dry Control. Release 51: 43-152 (1998). powder formulations for pulmonary delivery. Pharma. Sci. Tech. Index 1: 394-398 (1998). Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601