Фармацевтична композиція, що містить йота-карагенан та нейтральний желатинуючий полімер, спосіб отримання та застосування такої композиції

1. Фармацевтична композиція для перорального введення, яка містить йота-карагенан, один або більше нейтральних желатинованих полімерів та основний фармацевтично активний інгредієнт; де композиція інгібує вивільнення основного фармацевтично активного інгредієнта з композиції при кислому рН. 2. Композиція за п.1, де основний фармацевтично активний інгредієнт має основну групу з рКа від 1 до 10. 3. Композиція за п.1 або 2, де основним фармацевтично активним інгредієнтом є ксимелагатран або 2 (19) 1 3 77959 Винахід стосується нової фармацевтичної композиції для перорального введення, яка містить основний фармацевтично активний інгредієнт із залежною від рН розчинністю, та інгібує вивільнення основного фармацевтично активного інгредієнта з композиції при рН кислотності (переважно нижче 3) і переважно забезпечує по суті незалежне від рН контрольоване вивільнення фармацевтично активного інгредієнту при широких межах рН у шлунково-кишковому тракті, способу виготовлення композиції, та її застосування у медицині. Ефективні фармацевтичні композиції з контрольованим вивільненням є бажаними, оскільки дозволяють оптимізувати терапію ліків, а також зменшувати частоту доз ування і небажані побічні ефекти. Однак, такі системи з контрольованим вивільненням не є простими, зокрема, коли композицію ліків призначено для перорального введення і вона має проходити через шлунково-кишковий тракт, виявляючи при цьому, серед інших характеристик, велику різноманітність у рН вздовж усієї довжини. Багато ліків, що виявляють основні властивості, іонізуються при низькому рН і стають значною мірою більш розчинними у таких межах рН, порівняно з більш нейтральним середовищем. Таке виявлення залежної від рН розчинності у шлунково-кишковому тракті може призвести до утворення різних профілів вивільнення ліків і паралельно створити проблеми in-vivo біозасвоюваності. Було описано кілька спроб уникнути проблеми залежної від рН розчинності основних ліків. До таких спроб відносять використання полімеру ентеросолюбільного покриття, який не розчиняється при низькому рН, для затримання вивільнення ліків у середовищах з низьким рН [US, 4968508; Streubel A. et al.//J. Controlled Release. 2000. – 67. – P.101-110], або введення органічної кислоти низької молекулярної маси для створення в середині матриці композиції кислотного рН мікро-оточення, утримуючи таким чином постійною розчинність ліків [Gabr К.Е.//Eur. J. Pharm. Biopharm. – 1992. 38(b). – P.199-202; Thoma V.K., Zimmer Th.//Pharm. Ind. 1989. - 51(1). – P.98-101]. Уведення аніонного полімеру (наприклад, натрію альгінат), що виявляє залежну від рН розчинність у композиції ліків, яка також містить нейтральний полімер, дає нерозчинні желатиновані властивості при низькому рН, призводячи до створення сильного дифузійного бар'єру, який в теорії вважали головним механізмом затримки вивільнення ліків при низькому рН. [US, 4792452; Timmins P. et al.//Pharmaceutical Development and Technology. – 1997. - 2(1). – P.2531]. В інших способах застосовували заряджені полімери для впливу на вивільнення ліків іонною взаємодією з ліками [Caramella С. et al.//Pharm. Res. –1 997. –1 4(11) – P.531; Park Η.Υ. et al.//Drug Delivery. – 1998. – 5. – 13-18; Caram-Lelham N. Ph.D. thesis.-Uppsala University, 1996] або впливом на властивості желатинування та набрякання цих полімерів [Picker К.М.//Drug Dev. Ind. Pharmacy.– 1999.- 5(3). – P.339-346]. Композиції, які використовують тут, є, як правило, на основі одного типу полімерів. В [Baveja et al.//Int. J. Pharmaceutics. –1 987. – 4 39.–P.39-45] розкривається те, що, коли неіонний полімер (НРМС) змішують з аніонним полімером (NaCMC) вивільнення затримується. В [Ranga Rao et al.//Drug Dev. Ind. Pharmacy. – 1988. –14. – P.2299] розкриваються суміші метилцелюлози та NaCMC для отримання різних профілів вивільнення. Суміші лямбда-карагенану та активного інгредієнту розкрито у [WO 99/21586]. Відомі також комбінації способів, що дають профіль незалежного від рН вивільнення [WO, 96/26717; WO, 99/29305; WO, 99/39698]. В усіх трьох розкривається трикомпонентна матрична композиція, яка містить три полімери із різною розчинністю у воді та властивостями набрякання, склад якої може змінюватися, з їх регулюванням, отримуючи при цьому здатні до регулювання швидкості вивільнення. Два компоненти включають желатинований полімер із значною залежною від рН розчинністю, як-то натрію альгінат, та желатинований полімер із низькою або незначною залежною від рН розчинністю, як-то гідроксилпропілметилцелюлоза (НРМС) або поліетиленоксид. Третій компонент включає полімер ентеросолюбільного покриття, як-то кополімер метакрилової кислоти [WO, 96/26717]; EUDRAGIT® L або S, що є певними видами полімерів метакрилової кислоти [WO, 99/29305]; або водо-нерозчинний полімер, якто етилцелюлоза [WO, 99/39698]. Однак, ці способи, загалом, не мають на меті отримання основних ліків і залежать від типу ентеросолюбільного покриття або від водо-нерозчинних полімерів, як-то полімер метакрилової кислоти, або від залежного від рН желатинованого полімеру, як-то натрію альгінат, для затримання вивільнення ліків у середовища х з низьким рН, щонайменше у деякій частині. Винахід стосується фармацевтичної композиції для перорального уведення, яка містить йотакарагенан, один або більше нейтральних желатинованих полімерів та основний фармацевтично активний інгредієнт; та інгібує вивільнення основного фармацевтично активного інгредієнта з композиції при рН кислотності (переважно нижче 3: зокрема приблизно рН 1). По суті, незалежне від рН вивільнення означає, що швидкість вивільнення значною мірою затримується при рН 1 і збільшується або не зазнає впливу при рН 6,8 таким чином, що кількість основного фармацевтично активного інгредієнта вивільняється у будь-який час, коли вивільнення стає менш залежним від рН. Винахід, крім того, стосується фармацевтичної композиції для перорального уведення, яка містить йота-карагенан, один або більше нейтральних желатинованих полімерів та основний фармацевтично активний інгредієнт. Йота-карагенан, переважно, представлений у композиції на рівні більше 15мас.%. Йотакарагенан переважно має природне походження. Один тип йота-карагенану фармацевтичного класу (наявний з FMC Biopolymer) має в'язкість не менше 5спз (сентапуаз), переважно у межах 5-10спз (для 1.5% розчину, нагрітого до 82°С, після чого в'язкість вимірюють при 75°С за допомоги Brookfield LV в'язкозиметру із шпинделем №1, що обер 5 77959 6 тається зі швидкістю 30об/хв.). Тип йотають, відповідно, в'язкість 7500-14000мПа .с (або карагенану технічного класу (наявний з Fluka Bio7500-14000спз), та 11250-21000мПа .с (або 11250chemica) переважно має в'язкість не менше 21000спз), при 20°С з 2% (за масою) водним роз14мПа.с, для 0,3% водного розчину, нагрітого до чином, розраховану з посиланням на висушену 20°С, після чого в'язкість вимірюють, використоречовину, використовуючи капілярний в'язкозивуючи в'язкозиметр з падаючою кулькою, типу метр (Ubbelohde або еквівалент). Один тип поліHaake, який застосовують разом з Lauda термомеру гідроксиетилцелюлози, наприклад, "Natrosol статом С3 та Hakke Mess-System III, та кульки, 250 Pharma, тип НН", від Hercules Incorporated покриті золотом, виготовлені з нержавіючої сталі (Aqualon), виявляє за звичай Brookfield в'язкість густиною 7,8г/см 3. приблизно 20,000мПа .с, використовуючи Brookfield Нейтральний желатинований полімер є одиSynchro-Lectric Model LVF інструмент, в умовах ничним або є сумішшю більше одного нейтральконцентрації 1% розчину, шпиндель №4, із швидкіних здатних до ерозії полімерів, що мають властистю обертання 30об./хв., фактор 200, 25°С вості желатинування та по суті незалежну від рН [Natrosol Physical and Chemical Properties booklet, розчинність. Нейтральний желатинований полі33.007-E6 .– 1993. - P.21]. мер, переважно, представлений у композиції на Коли використовують суміш нейтральних жерівні більше 10%, але, переважно, більше 20мас.% латинованих полімерів, ця суміш може, наприклад, ("Здатний до ерозії"" та "ерозія" стосується розчимістити суміш двох або більше РЕО, двох або бінення або розкладання окремо або у комбінації. льше НРМС, РЕО та НРМС або РЕО та PEG. НаРозчинення можна покращити змішуванням, а розприклад, РЕО з MM 4, 5 або 8Μ може бути змішакладання - механічною взаємодією з твердою фоний з РЕО з MM 1 Μ, з РЕО з MM 400,000, з РЕО з рмою). MM 100,000 або з PEG з MM 6000. До придатних нейтральних желатинованих поЯк варіант, нейтральний желатинований полілімерів належать поліетиленоксид (РЕО), похідні мер (наприклад, РЕО) можна використовувати у та члени РЕО родини (наприклад, поліетиленглікомбінації з нежелатинованим нейтральним поліколь (PEG), переважно що існують природно у мером (як-то PEG низької MM, наприклад, PEG, твердому стані, придатної молекулярної маси або що має MM нижче 10000). Прикладами PEG низьв'язкості). Таким чином нейтральним желатиновакої ММ у такій комбінації є PEG з MM 8000 (що ним полімером є, наприклад поліетиленоксид або відповідає межам в'язкості 260-510мПа .с) або PEG поліетиленгліколь. з MM 6000 (що відповідає межам в'язкості 200Якщо використовувати як одиничний нейтра270мПа .с). льний желатинований полімер РЕО переважно Суміш двох або більше класів НРМС можуть має молекулярну масу (MM)>4 М (мільйонів) (намістити класи нижчої в'язкості (нежелатиновані) та приклад, MM 4-8Μ) що відповідає межам в'язкості вищої в'язкості (желатиновані). Наприклад, "НРМС водного розчину 1650-5500мПа..с (або 165050спз", "НРМС 15спз" та "НРМС 6спз", що мають, 5500спз, виміряним для 1% водного розчину при відповідно, в'язкість 40-60мПа .с, 11,3-21,0мПа.с та 25°С, використовуючи Brookfield RVF в'язкозиметр, 4,8-7,2мПа .с, згідно з способом, визначеним вище, із шпинделем №2, з швидкістю обертання 2об/хв.). можуть бути використані як суміші з "НРМС Інші приклади придатних РЕО включає РЕО з MM 10000спз" або "НРМС 15000спз". приблизно 5М, що відповідає межам в'язкості водСуміш двох або більше однакових полімерів ного розчину 5500-7500мПа..с, або РЕО з MM приале з різними MM дає кращий контроль ерозії, коблизно 8М, що відповідає межам в'язкості водного ли композиція є у формі таблетки. Коли її викорисрозчину 10000-15000мПа..с. Ці межі покривають товують окремо або у суміші, чим вища ММ РЕО, величину для типової в'язкості розчину (у спз), тим менше такого полімеру потрібно для отриманвиміряної при 25°С, обчисленої для такого поліменя композиції згідно з винаходом. ру, в [USP 24/NF 19.–2000.–P.2285-2286]. Таким Дана композиція згідно з винаходом залежить чином РЕО може мати MM 4-8 Μ. від молекулярної маси та молекулярно-масового Якщо PEG використовують як одиничний нейрозподілення вибраного желатинованого поліметральний желатинований полімер він переважно ру, а також від якості кожного з застосованих полімає високу молекулярну масу наприклад, MM примерів. близно 20000 що відповідає межам в'язкості 2700Згідно з ще одним аспектом винаходу, нейт3500мПа.с (або 2700-3500спз), виміряної викорисральним желатинованим полімером є РЕО з молетовуючи 50% водний розчин (за масою) при 20°С, кулярною масою приблизно 4М або більше, PEG з використовуючи капілярний в'язкозиметр MM приблизно 20000 або більше, або похідне це(Ubbelohde або еквівалент) [European люлози, що має в'язкість приблизно 7500спз або Pharmacopoeia. 3rd Ed.–2000. – Supplement.–P.908більше (як визначено вище). 909]. Співвідношення нейтрального желатинованого До інших придатних желатинованих полімерів полімеру (наприклад, РЕО, PEG або НРМС; особналежать похідні целюлози, як-то пдроксипропілливо РЕО або НРМС; або суміш їх один з одним, метилцелюлоза (НРМС) або пдроксиетилцелюлоабо 2 або більш РЕО або НРМС) до йотаза (НЕС) (але переважно НРМС) з відносно високарагенану складає від 20:80 до 80:20 (особливо, кою в'язкістю (наприклад, "НРМС 10000спз", приблизно від 40:60 до 60:40, наприклад, прибли"НРМС 15000спз", "НЕС типу НН" або "НЕС типу зно 50:50). Н"). При використанні як одиничного нейтрального Основні фармацевтично активні інгредієнти полімеру, полімери гідроксипропілметилцелюлози, мають одну або більше основних гр уп що мають як-то "ΗPMC 10000спз" та "НРМС 15000спз" марКа переважно від 1 до 12 (наприклад від 1 до 10 7 77959 8 (особливо від 1 до 7)) та як варіант мають одну Pab(2,6-diFXOMe) {Сполука D}; або більше основних груп що мають рКа більше Ph(3-CI)(5-OCH 2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze10. Таким чином основний фармацевтично активPab(OMe) {Сполука Е}; ний інгредієнт може мати одну або більше рКа Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Azeвеличин але щонайменше одна складає, переважPab(OH) {Сполука F}; но від 1 до 12 (наприклад від 1 до 10 (особливо від Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze1 до 7)). Приклади основних груп у цих основних Pab(2,6-diF)(OH) {Сполука G}; фармацевтично активних інгредієнтах, що мають Ph(3-CI)(5-OCH 2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)AzeрКа від 1 до 12 (наприклад, від 1 до 10), включаPab(OH) {Сполука Н}. ють гідроксиамідини вторинні або третинні аміни Сполуку G можна отримати способами, подібабо первинні та вторинні аміди. ними до описаних нижче, отримання Сполук F Придатні основні фармацевтично активні інгта Н. редієнти переважно мають від низької до середЗгідно з ще одним аспектом, винахід стосуєтьньої розчинність у воді (наприклад, водну розчинся фармацевтичних композицій, де основним фаність до 50г/мл (зокрема 0,001 до 20мг/мл) при рмацевтично активним інгредієнтом є: 25°С та при рН 7.0), та є позитивно зарядженими 1. 4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-оксаодним або більше позитивними зарядами (залеж3,7-діазадицикло[3.3.1]нон-3но від числа та рКа основних груп у фармацевтичіл]пропіл}аміно)бензонітрил (яку далі позначено но активному інгредієнті) при низькому рН (наприСполука В); клад, рН 1 до 6 (особливо рН 1 до 2)). 2. трет-бутил2-{7-[3-(4-ціаноаніліно)пропіл]-9Придатним основним фармацевтично активокса-3,7-діазадицикло-[3.3.1]нон-3-іл} етилкарбаним інгредієнтом є наприклад сполука що має семат; рцево-судинну активність (як-то пептид або подіб3. трет-бутил2-{7-[4-(4-ціанофеніл)бутил]-9ний до пептиду інгібітор тромбіну) Пептидні окса-3,7-діазадицикло-[3.3.1]нон-3-іл) етилкарбаінгібітори тромбіну мають молекулярну масу нижче мат; або 1000 мають 1, 2, З або 4 пептидних зв'язків та ви4. трет-бутил2-{7-[(25)-3-(4-ціанофенокси)-2являють залежну від рН розчинність Вони вклюгідроксипропіл]-9-окса-3,7-діазадицикло[3.3.1]нончають пептидний інгібітор тромбіну (та його пролі3-іл} етилкарбамат (яку далі позначено як Споки), описані загалом та більш конкретно у лука С); [Claesson in Blood Coagul Fibrin.–1994. – 5.–P.411], Ці сполуки описано у [WO, 01/28992]. а також їх розкрито у [US, 4346078; WO, 97/23499; Згідно з ще одним аспектом, основним фарWO, 97/02284; WO, 97/46577; WO, 98/01422; WO, мацевтично активним інгредієнтом є метопролол 93/05069; W0, 93/11152; WO, 95/23609; WO або його сіль (як-то сукцинат або тартрат його). 95/35309; WO, 96/25426; WO, 94/29336; WO, Композиція згідно з винаходом може містити: 93/18060; WO, 95/01168] та в публікаціях Європейоброблювальний адитив, стабілізатор, пластифіських патентів [EP, 623596; EP, 648780; EP, катор, барвник, ковзний засіб (як-то натрію стеа468231; EP, 559046; EP, 641779; EP, 185390; EP, рилфумарат), зв'язувальний засіб, наповнювач 526877; EP, 542525; EP, 195212; EP, 362002; EP, або ПАР, або інший ексципієнт, який звичайно ви364344; EP, 530167; EP, 293881; EP, 686642; EP, користовують у приготуванні фармацевтичної ком669317; EP, 601459]. Пептидні інгібітори тромбіну позиції. (або їх проліки) зокрема включають Згідно з одним аспектом, композиція згідно з іногатран, мелагатран, винаходом включає ковзний засіб (як-то натрію {HOOC-CH2-RCgl-Az,e-Pab-H; стеарилфумарат). Гліцин, Згідно з ще одним аспектом винаходу, моляр[N-[2-[2-[[[[4(аміноімінометил)феніл]не співвідношення йота-карагенан до основного метил]аміно]карбоніл]-1-азетидиніл]-1фармацевтично активного інгредієнту складає 3:1 циклогексил-2-оксоетил]-, до 1:3. [2R-[2S]]-)} та Н376/95 {ксімелагатран, EtO2CЗгідно з ще одним аспектом, фармацевтична CH2-RCgl-Aze-Pab-QH, див., наприклад, [WO, композиція згідно з винаходом містить 15-80% йо97/23499]; та-карагенан. Гліцин, Згідно з ще одним аспектом, фармацевтична N-[1-циклогексил-2-[2-[[[[4композиція згідно з винаходом містить 15-80% од[(гідроксиіміно)амінометил]ного або більше нейтральних желатинованих пофеніл]метил]аміно]карбоніл]-1-азетидиніл]-2лімерів. оксоетил]-, етиловий естер, [S-(R* S*)]-}. Згідно з іншим аспектом, фармацевтична комЗгідно з іншим аспектом, пептидні інгібітори позиція згідно з винаходом містить 1-50% основнотромбіну (або їх проліки) включають іногатран, го фармацевтично активного інгредієнта. мелагатран, Н376/95, Ph(3-CI)(5-OCH2CH2F)Згідно з ще одним аспектом, фармацевтична (R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) та Ph(3-CI)(5композиція згідно з винаходом містить 0-10% (зокOCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe). рема 1-10%) оброблювального адитиву, стабілізаЗгідно з ще одним аспектом, винахід стосуєтьтор, пластифікатор, барвник, ковзний засіб, зв'язуся композиції, де основним фармацевтично активвальний засіб або наповнювач, або інший ним інгредієнтом є: ексципієнт, який звичайно використовують у вигоPh(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Azeтовленні фармацевтичного препарату. Pab(OMe) {Сполука А}; Ме ханізм інгібування вивільнення основного Ph(3-CI)(5-OCHF2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Azeфармацевтично активного інгредієнта з композиції 9 77959 10 при рН кислотності (особливо по суті незалежного Композицію таблетки можна отримати, напривід рН контрольованого вивільнення) є таким. При клад, безпосереднім пресуванням вологою гранунизькому рН, очікується, що ліки, які містять осноляцією. вний фармацевтично активний інгредієнт, будуть Для безпосереднього пресування, основний мати відносно високу розчинність, яка вона є у фармацевтично активний інгредієнт добре змішудуже іонізованому стані, і, тому, очікується, що ють з желатинованим полімером та йотавиявлятиме профіль швидкого вивільнення з будькарагенаном та з додатковими ексципієнтами, якякої нейтральної матриці. З теорії відомо, що при що необхідно. Ковзний засіб (як-то натрію стеарирН кислотності та у присутності йота-карагенану, лфумарат) пропускають через сито та додають до між негативно зарядженим йота-карагенаном та суміші з йота-карагенаном, з подальшим переміпозитивно зарядженими ліками існує іонне притяшуванням. Утворену суміш тоді пресують у табгання, яке затримує вивільнення ліків і, таким чилетки. ном, сприяє створенню профілю постійнішого виДля вологої грануляції, основний фармацеввільнення. При вищому рН, коли фармацевтичні тично активний інгредієнт добре змішують з желаліки менш іонізовані, або взагалі неіонізовані, і, тинованим полімером та йота-карагенаном. Утвотому, очікується, що виявлятимуть профіль повірену суміш можна потім зволожувати розчином льного вивільнення з будь-якої нейтральної матпридатного зв'язувального засобу (як-то полівінілриці. З теорії відомо, що іонна взаємодія, описана піролідон (PVP), розчинений у придатному розвище, є також менш значною, а профіль вивільчиннику (як-то етанол або вода), або, придатним нення контролюється переважно комбінованими розчинником (як-то етанол або вода), а тоді утвопрофілями набрякання, желатинування та ерозії рену суміш гранулюють, використовуючи стандарнейтральних желатинованих полімерів, та аніоннотні або модифіковані способи грануляції (як-то го полімеру, йота-карагенану, який використовугрануляція розпиленням). Після сушіння утвореноють у композиції. го грануляту (наприклад, у ша фі при придатній Кінцеві властивості композиції як-то набрякантемпературі (як-то приблизно 50°С) протягом приня, желатинування та ерозія стосуються таких датного періоду (як-то 20-24год.), гранулят змевластивостей як молекулярна маса та молекулярлюють (наприклад, сухе або вологе змелення), но-масове розподілення желатинованих полімерів, змішують з ковзним засобом (як-то натрію стеарита аніонного полімеру, а також стосуються залежлфумарат, магнію стеарат або тальк) ι утворену ної від рН швидкості гідролізу аніонного полімеру. композицію пресують у таблетки. Висушений граТаким чином, різні швидкості вивільнення для оснулят можна використовувати для заповнення новного фармацевтично активного інгредієнту мокапсули (як-то желатинові капсули). жна отримати регулюванням природи (для, наприЗгідно з ще одним аспектом винаходу, запроклад молекулярної маси або молекулярнопоновано спосіб отримання композиції, як описано масового розподілення) желатинованого полімеру, вище. кількості йота-карагенану. представленого у комАктивні сполуки тромбіну та їх проліки можуть позиції та/або співвідношення желатинованого бути використані для лікування та/aбо профілактиполімеру до йота-карагенану. ки тромбозу та гіперкоагуляції у крові та/або ткаКомпозиція згідно з винаходом може бути нині тварин, включаючи людину. Відомо, що гіперпредставлена як дозована тверда форма (як-то коагуляція може призводити до тромбоемболічних таблетки, капсули, гранули або порошок, дисперзахворювань. До станів пов'язаних з гіперкоагулягований у придатному контейнер або у формі бацією та тромбоемболічними захворюваннями, нагатократної композиції (як-то покриті гранули, увележать набута або вроджена резистентність до дені у таблетки, капсули або пакетики)). активованого білку С, як-то фактор V-мутації (факЗгідно з одним аспектом винаходу запропонотор V Leiden), та набута або вроджена недостатвано таблетку, що містить 20-500мг (зокрема, 40ність антитромбіну ІН, білку С, білку S, кофактору 60мг) основного фармацевтично активного інгрегепарину Η. До інших станів, що пов'язані з гіпердієнту (як-то Н376/95; або Сполуку А, В або С). коагуляцією та тромбоемболічними захворюванКоли фармацевтична композиція згідно з винями належать циркулюючі антифосфоліпідні аннаходом наявна у таблетці, таблетку переважно титіла (Lupus antocoagulant), гомоцистеїнемія, виготовляють таким чином, що вивільняється весь індукована гепарином тромбоцитопенія та фібриосновний фармацевтично активний інгредієнт, в ноліз, а також синдроми коагуляці (наприклад, іонізованій або неіонізованій формі, залежно від DIG) та загалом пошкодження судинної системи рН кожної частини шлунково-кишкового тракту, (наприклад, через хірургічне втручання). протягом періоду приблизно 20год., наприклад, 18Згідно з ще одним аспектом винаходу, запро22год. (зокрема, протягом від 20 до 26год.). поновано композицію, як описано вище, для викоЗгідно з ще одним аспектом винаходу запрористання у терапії (лікувальної та профілактичної) поновано спосіб отримання композиції згідно з наприклад, як медикамент (як медикамент для винаходом, який полягає у змішуванні йотасерцево-судинних розладів, наприклад, тромбокарагенану, одного або більше нейтральних желаемболії). тинованих полімерів та основного фармацевтично Композиція згідно з винаходом є корисною у активного інгредієнту та, як варіант, у пресуванні виробництві медикаменту для використання у тевказаної суміші (переважно при наявності ковзного рапії. засобу (як-то натрію стеарилфумарат, який проЗгідно з іншим аспектом винаходу, запропоновано спосіб лікування серцево-судинного розладу дають під торговою маркою PRUVä) для утворен(наприклад, тромбоемболії) у теплокровної твариня таблетки. 11 77959 12 ни, що страждає від або має ризик зазнати вказа134ммоль, див. етап (і) вище) у СН2СІ2 (250мл) ного розладу, який полягає у введені тварині, що охолоджують до 0°С. Бору трибромід (15,8мл, потребує такого лікування, терапевтично ефектив167ммоль) додають краплями протягом 15хв. Пісної кількості композиції згідно з винаходом. ля перемішування реакційної суміші протягом Певні пептидні інгібітори тромбіну або їх пролі2год. додають повільно Н 2О (50мл). Розчин далі ки можна отримати способами, описаними нижче. екстрагують Et2 O (2´100мл). Органічні шари поєдTLC проводять на силікагелі. Хіральний аналіз нують, сушать безводним натрій сульфатом, фільВЕРХ проводять, використовуючи Chiralcel OD трують та концентрують під вакуумом. Флешколонку 46мм´250мм і 5см захисну колонку. Темхроматографія на силікагелі, елюючи Hex:EtOAc (4:1) дає потрібну сполуку (5,2г, 25%). пературу колонки підтримують 35°C. Швидкість 1 потоку – 1.0мл/хв. Застосовують детектор Gilson Н ЯМР (300МГц, CDCI3): d 9,85 (s, 1H), 7,35 (s, 115 UV при 228нм. Мобільну фазу складають гек1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,68 (s, 1Н). сани, етанол та трифлуороцтова кислота, наводя(ііі) 3-Хлор-5-дифлуорметоксибензальдегід чи для кожної сполуки перелік прийнятних співвідРозчин 3-хлор-5-пдроксибензальдепду (7,5г, ношень. Звичайно, продукт розчиняють у 48ммоль, див. етап (іі) вище) у 2-пропанолі мінімальній кількості етанолу і розбавляють мобі(250мл) та 30% КОН (100мл) гріють до температульною фазою. ри кипіння під зворотним холодильником. ПереміВ описаних нижче прикладах отримання, LCшуючи, CHCIF2 продувають у реакційну суміш проMS/MS здійснюють, використовуючи НР-1100 притягом 2год. Реакційну суміш о холоджують, лад, оснащений CTC-PAL інжектором та 5Тm, підкислюють 1Η розчином НСІ та екстрагують 4´100мм TepMoQuest Hypersil BDS-CI8 колонкою. EtOAc (2´100мл). Органічні шари промивають розЗастосовують АРІ-3000 (Sciex) MC детектор. Швисолом (100мл), сушать безводним натрій сульфадкість потоку є 1,2мл/хв., а мобільну фаз у (градітом, фільтрують та концентрують під вакуумом. єнт) складає 10-90% ацетонітрил з 90-10% 4мМ Флеш-хроматографія на силікагелі, елюючи водного розчину амонію ацетату, що містять 0,2% Hex:EtOAc (4:1) дає потрібну сполуку (4,6г, 46%). 1 мурашиної кислоти. В іншому випадку, масН-ЯМР (300МГц, CDCI3): d 9,95 (s, 1H), 7,72 (s, спектроскопію низького розділення (МС-НР) ви1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,60 (t, JH-F=71,1Гц, значають, використовуючи Miкpomass ZQ спект1Н). рометр з ESI позитивною іонізацією (у межах маси (iv) Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OTMC)CN m/z 100-800), а мас-спектроскопію високого роздіРозчин 3-хлор-5лення (МС-ВР) визначають, використовуючи дифлуорметоксибензальдегіду (4,6г, 22,3ммоль, Miкpomass LCT спектрометр з ES негативною іонідив. етап (ііі) вище) у СН2СІ2 (200мл) охолоджують зацією (у межах маси m/z 100-1000) з Leucine до 0°С. Додають Znl2 (18г, 5,6ммоль) та триметилEnkephalin (С28H37N5O7) як внутрішній стандарт силілу ціанід (2,8г, 27,9ммоль) ι реакційній суміші маси. дають нагрітися до кімнатної температури ι переСпектри 1H ЯМР визначали, використовуючи мішують протягом 15год. Суміш частково конценттетраметилсилан як внутрішній стандарт. рують під вакуумом, отримуючи потрібну сполуку Отримання Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)як рідину, яку використовують безпосередньо на (S)Aze-Pab(OMe) {Сполука А}: етапі (ν) нижче без подальшої очистки або дослідження. (v) Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OTMC)CN (6,82г, припустимо 22,3ммоль, див. етап (iν) вище) додають краплями до НСІ/ЕtOН (500мл). Реакційну (і) 3-Хлор-5-метоксибензальдегід суміш перемішують 15год. тоді частково концент3,5-Дихлоранізол (74,0г, 419ммоль) у ТГФ рують під вакуумом, отримуючи потрібну сполуку (200мл) додають краплями до металевого магнію як рідину, яку використовують на етапі (νι) без по(14,2г, 585ммоль, попередньо промитий 0,5Н НСІ) дальшої очистки або дослідження. у ТГФ (100мл) при 25°С. Після цього додають кра(vi) Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt плями 1,2-диброметан (3,9г, 20.8ммоль). ОтримаPh(3-CI)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt ну в результаті суміш темно-коричневого кольору (6,24г, припустимо 22,3ммоль, див. етап (ν) вище) гріють при температурі кипіння під зворотним хорозчиняють у ТГФ (250мл), додають 0,5М H 2SO4 лодильником протягом 3год. Суміш охолоджують (400мл) ι реакційну суміш перемішують при 40°С до 0°С і додають однією порцією N,Nпротягом 65год., охолоджують, а тоді частково диметилформамід (60мл). Суміш розділяють діеконцентрують під вакуумом для видалення більтиловим етером (3x400мл) та 6Η НСІ (500мл). Пошості ТГФ. Реакційну суміш далі екстрагують Et2O єднані органічні екстракти промивають розсолом (3´100мл), сушать безводним натрій сульфатом, (300мл) сушать безводним натрій сульфатом, фіфільтрують та концентрують під вакуумом для льтрують та концентрують під вакуумом, отримуюотримання потрібної сполуки у твердій формі, яку чи масло. Флеш-хроматографія (2х) на силікагелі, використовують на етапі (νιι) без подальшої очистелюючи Hex:EtOAc (4:1) дає потрібну сполуку ки або дослідження. (38,9г, 54%) як масло жовтого кольору. (vii) Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OH 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3): d 9,90(s, 1H), 7,53 (s, Розчин Ph(3-CI)(5-OCHF2)1H), 7,38 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,87 (s, ЗН). (R,S)CH(OH)C(O)OEt (6,25г, припустимо (її) 3-Хлор-5-гідроксибензальдегід 22,3ммоль, див. етап (νi) вище) у 2-пропанолі Розчин 3-хлор-5-метоксибензальдепду (22,8г, (175мл) та 20% КОН (350мл) перемішують при 13 77959 14 кімнати й температурі 15год. Реакційну суміш по(6,0ммоль) О-метилгідроксиламіну гідрохлориду. тім частково концентрують під вакуумом длявиСуміш гріють при 70°С протягом 2год. Розчинник далення більшості 2-пропанолу. Залишену суміш випарюють, а залишок розділяють між водою та підкислюють 1М H2SO4, екстрагують Et2O етилацетатом. Водну фазу екстрагують двічі, більше етилацетатом, комбіновану органічну фазу (3´100мл), сушать безводним натрій сульфатом та промивають водою, розсолом, сушать безводним концентрують під вакуумом отримуючи сполуку у натрій сульфатом, фільтрують та випарюють. Витвердій формі. Флеш-хроматографія на силікагелі, хід: 0,41г (91%). елюючи СНСІ3:МеОН:концентрований NH4OH 1 (6:3:1), дає сіль амонію потрібної сполуки , яку поH-ЯМР (400МГц; CDCI3): d 7,83 (bt, 1H), 7,57 тім розчиняють у суміші ЕtOАс (75мл) та Н2О (bs, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (75мл) і підкислюють 2Η НСІ. Органічний шар відо(m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6