Оральна композиція тедисамілу уповільненого виділення із здатністю затримування у шлунку

1. Композиція тедисамілу уповільненого виділення, яка містить 5-40мас.% тедисамілу або його фармацевтично прийнятної солі, 30-85мас.% полімерної матриці, здатної набрякати у воді, та 2,55мас.% солі, здатної виділяти газоподібний двоокис вуглецю до шлункового середовища, та 0,510мас.% стимулятора набрякання. 2. Композиція тедисамілу уповільненого виділення або його фармацевтично прийнятної солі за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначеним стимулятором набрякання є альгінова кислота. 3. Композиція тедисамілу або його фармацевтично прийнятної солі уповільненого виділення за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що зазначена полімерна матриця, здатна набрякати у воді, являє собою суміш принаймні двох гідрофільних етерів целюлози високої або середньої в'язкості. 4. Композиція тедисамілу або його фармацевтично прийнятної солі уповільненого виділення за п. 3, C2 2 UA 1 3 Ця сполука довела свою ефективність у перетворенні фібриляції передсердя на нормальний синусний ритм та підтриманні синусного ритму після кардіоверсії. Вона також має протиішемічні властивості. Тедисаміл блокує калійвивідні канали серцевого м'язу, а у високих концентраціях також і натрійвивідні. Він не чинить негативної інотропної дії та не впливає на рівень калію у сироватці. Більш того, при клінічних дослідженнях він безпечно взаємодіє із звичайними лікарськими засобами та варфарином. Наперстянка, атенолол та глібенкламид також не справляють клінічно значущої дії на фармакокінетику тедисамілу. У ході клінічних досліджень виявилося, що тедисаміл, введений у вигляді таблеток миттєвого виділення, чинить певну шкідливу дію, а саме небажані шлунково-кишкові явища, як от діарея та шлунковий біль, які напевне є наслідком високих пікових концентрацій сполуки у плазмі при використанні композицій миттєвого виділення. Також прийшли до висновку, що низькі концентрації на наступних етапах є причиною обмеженої ефективності, особливо при підтриманні синусного ритму після кардіоверсії. Спочатку для вирішення цих проблем були запропоновані композиції з модифікованим виділенням, як описано у WO 02/26214, для зниження пікових концентрацій у плазмі. У WO 02/26214 йдеться про композиції уповільненого виділення, у тому числі з тедисамілом, де виділення при контакті з шлунково-кишковим середовищем по суті не залежить від іонної сили. Однак з'ясувалося, що загальна біозасвоюваність діючої речовини у цих композиціях уповільненого виділення не є достатньою (57% у порівнянні з композицією миттєвого виділення). В основу цього винаходу покладено завдання створити композицію, яка при зменшених шлунково-кишкових побічних явищах має біозасвоюваність щонайменше 70% від композиції миттєвого виділення, переважно щонайменше 75%. Несподівано знайдено, що вищенаведене завдання можна вирішити за допомогою композиції тедисамілу уповільненої дії, яка має властивості затримування у шлунку. Це особливо вражає з урахуванням тієї обставини, що з проксимального шлунково-кишкового тракту тедисаміл засвоюється набагато гірше, ніж з дистального (кишковика). Цей винахід стосується нової композиції уповільненого виділення із здатністю затримування у шлунку Такі властивості можна одержати за допомогою плаваючої системи доставки ліків, як описано у B.N. Singh and K.H. Kim (J. Controlled Release 2000, 63, 235-259), переважно з щільністю меншою за 1.0г/см3, або застосування набрякально-розширної системи, тобто композиції, яка набрякає у шлунку настільки, що не може пройти 86629 4 крізь пілорний сфінктер (див: J. Timmermans and A.J. Moes, The cutoff size for gastric emptying of dosage forms, J. Pharm. Sci. 1993, 82 (8), 854). Уповільненим вважається (поступове) виділення діючої речовини з лікарської форми протягом 2-8 або більше годин. Цей період починається з введення лікарської форми або з початком випробування на розчинність in-vitro (моменту введення лікарського засобу до розчинювального середовища). У межах цього винаходу композиції уповільненого виділення порівнюються з композиціями миттєвого виділення, у яких діюча речовина практично повністю (принаймні на 80%) вивільняється протягом 45 хвилин з моменту введення лікарської форми або початку випробування на розчинність in-vitro. В одному з варіантів здійснення винаходу лікарський засіб набрякає у шлунку настільки, що не може пройти крізь пілорний сфінктер. У цьому варіанті композиція містить від 5 до 40мас.% (переважно 10-30мас.%) тедисамілу або його фармацевтично прийнятної солі, 30-85мас.% полімеру, що набрякає у воді, а за бажанням ще й стимулятор набрякання (переважно 0.5-10мас.%, краще 14мас.%, оптимально 3мас.%). Стимулятор прискорює набрякання та збільшує його обсяг. Стимулятором набрякання може бути альгінова кислота. У переважному варіанті здійснення винаходу обидві зазначені системи утворюють систему доставки ліків, яка є одночасно набрякальною та плаваючою. У найкращому варіанті здійснення винаходу композиція містить 5-40мас.% (переважно 10-30мас.%) тедисамілу або його фармацевтично прийнятної солі, 30-85мас.% полімеру, що набрякає у воді, та 2.5-5мас.% солі, здатної виділяти газоподібний двоокис вуглецю до шлункового середовища, завдяки чому зазначена композиція має як набрякальні, так і плаваючі властивості, а через те затримується у шлунку. Бажано додавати стимулятор набрякання (переважно 0.5-10мас.%, краще 1-4мас.%, оптимально 3мас.%). Хоча покриття не відіграє суттєвої ролі у досягненні бажаного ефекту винаходу, на композицію можна наносити покриття для досягнення іншого бажаного ефекту, а саме маскування смаку або кольору лікарської форми. Придатні такі відомі матеріали покриття, як гідроксіпропилметилцелюлоза, акрилові смоли, етилцелюлоза (див. Graham Cole ed., Pharmaceutical Coating Technology, London, Taylor & Francis Ltd.; 1995). Існують кілька полімерів, що набрякають у воді й можуть застосовуватися при одержанні композицій уповільненого виділення, наприклад, гідроксіпропилметилцелюлоза (НРМС), гідроксіпропилцелюлоза (НРС), гідроксіетилцелюлоза (НЕС), карбоксіметилцелюлоза (CMC). Етери целюлози, що можуть використовуватися у цьому винаході, добре відомі фахівцям і випускаються фармацевтичних гатунків з різними молекулярними масами, завдяки чому розчини цих етерів целюлози мають різні в'язкості. У межах цього винаходу в'язкість водних розчинів гідрофільних полімерів може визначатися як низька при концентрації 2мас.% (менше біля 1000 мпуаз), 5 середня (1000 мпуаз - 10,000 мпуаз) та висока (більше ніж 10,000 мпуаз). Гідрофільні полімери гідпроксіпропилметилцелюлози (НРМС) з різною в'язкістю випускають фірми Dow Chemical Co під товарним знаком Methocel® та Shin Etsu під товарним знаком Metolose®. Приклади полімерів низької в'язкості: Methocel E5®, Methocel E-15LV®, Methocel E50LV®, Methocel K100LV® та Methocel F50LV®; їх 2% водні розчини при 25°С мають в'язкість 5 мпуаз, 15 мпуаз, 50 мпуаз, 100 мпуаз та 50 мпуаз відповідно. Приклади НРМС середньої в'язкості - це Methocel E4M® та Methocel K4M; їх 2% водні розчини при 25°С мають в'язкість 4000 мпуаз. Приклади НРМС високої в'язкості - Methocel K15M® та Methocel K100M®; їх 2% водні розчини при 25°С мають в'язкість 15,000 мпуаз та 100,000 мпуаз. Гідрофільні полімери гідроксіетилцелюлози (НЕС), які можуть використовуватися у цьому винаході, з різною в'язкістю випускають фірми AQUALON під товарним знаком Natrosol® та Amerchol Corporation під товарним знаком Cellosize®. Приклади полімерів низької в'язкості: Natrosol L® та Natrosol J®; їх 2% водні розчини при 25°С мають в'язкість 10 мпуаз та 20 мпуаз відповідно. Приклади полімерів середньої в'язкості: Natrosol G® та Natrosol К®; їх 2% водні розчини при 25°С мають в'язкість 200 мпуаз та 1500 мпуаз відповідно. Приклади полімерів високої в'язкості: Natrosol Μ® та Natrosol HH®; їх 2% водні розчини при 25°С мають в'язкість 4000 мпуаз та 90000 мпуаз відповідно. У переважному варіанті здійснення винаходу композиція містить суміш гідроксіпропилметилцелюлози (НРМС) високої або середньої в'язкості та гідроксіетилцелюлози (НЕС) високої або середньої в'язкості, як описано у WO 02/26214. Співвідношення між НРМС високої або середньої в'язкості та НЕС високої або середньої в'язкості переважно становить від 1/0.85 до 1/1.2, переважно 1/0.91/1.1, краще 1/0.95-1/1.05, а оптимально 1/1. За бажанням композиція може містити НРМС низької в'язкості. У такому разі співвідношення між НРМС середньої в'язкості та НРМС низької в'язкості знаходиться у межах від 1/0.01 до 1/0.2, переважно від 1/0.01 до 1/0.1, а найкраще 1/0.02-1/0.05. У якості солі, здатної виділяти газоподібний двоокис вуглецю, можна використовувати карбонати лужних металів, переважно карбонат натрію, карбонат калію або бікарбонат натрію. Можна додавати кислоту, наприклад, цитринову або малеїнову. Перевага віддається бікарбонату натрію та цитриновій кислоті. Також допоміжними матеріалами можуть слугувати кислі мастила (наприклад, стеарилфумарат натрію (Pruv®), бегенат гліцерину (Compritol 888 АТО), гліданти (наприклад, колоїдний двоокис кремнію (Aerosil®)), дезінтегранти (наприклад, натрійкрохмальгліколят (Primojel®)), наповнювачі (наприклад, маннітол), фарбники та антиоксиданти. 86629 6 Винахід також стосується способу одержання описаної композиції, який відрізняється тим, що: (1) пресують ядро таблетки із суміші, що містить 5-40мас.% тедисамілу або його фармацевтично прийнятної солі, 30-85мас.% полімерної матриці, яка має здатність набрякати у воді, та 2.55мас.% солі, здатної виділяти газоподібний двоокис вуглецю до шлункового середовища, а за бажанням також 0.5-10мас.% стимулятора набрякання. (2) за бажанням наносять покриття на ядро. У переважному варіанті здійснення винаходу компоненти НРМС (К4М та Е5) та НЕС змішують. Одержану суміш перемішують з меленими цитриновою кислотою, бікарбонатом натрію та альгіновою кислотою. Далі додають та примішують мелений тедисаміл сесквіфумарат. Мастило просіюють, додають його, а далі примішують наповнювач. Діючу речовину можна вводити до суміші порошків у попередньо гранульованому вигляді перед пресуванням. Або ж порошкову суміш для таблетування можна одержувати шляхом змішування з подальшим (вологим або сухим) гранулюванням. Суміш компонентів пресують у таблетки на відомому стандартному устаткуванні (наприклад, машині Courtoy® R.0) із застосуванням регуляторів потоку, як колоїдний двоокис кремнію, та змащуючи агентів, як тальк, стеарилфумарат натрію або стеарат магнію. Вміст гідрофільних целюлоз у кінцевій композиції становить від 30% до 85%, переважно 33-70%, тоді як вміст тедисамілу або його солі становить від 5% до 40%, переважно 10-30%. Кількість регуляторів потоку та мастил встановлюють таким, щоб поліпшити реологічні властивості порошків та виключити налипання порошків до стінок пуансона. Кількість гліданту становить від 0мас.% до 5мас.%, переважно 2-5%, найкраще біля 3мас.%. Кількість мастила становить від 2мас.% до 4мас.%, переважно біля 3мас.%. Щоб замаскувати смак, ядро таблетки можна покрити 24мас.% суміші полімерів з пігментами або без них. Типовий приклад покривної суміші виробляє серед інших фірма COLORCON® під назвою Opadry.®. Згідно з цим винаходом можна вводити діючу речовину тедисаміл до організму ссавця, особливо людини, який цього потребує. Найбільш показаний тедисаміл для профілактики та лікування фібриляції передсердя, миготіння передсердя та серцевої ішемії. Винахід також стосується використання тедисамілу або його фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарської форми для профілактики та лікування фібриляції передсердя, миготіння передсердя та серцевої ішемії у ссавців, у першу чергу у людей. Наступні приклади призначені лише для детальнішої ілюстрації винаходу й ніяким чином не обмежують його обсяг. Приклад 1 Приготування композиції з модифікованим виділенням без покриття, яка розчиняється на 100% in vitro 100% за 4-6 годин і містить 150мг тедисамілу у вигляді його сесквіфумарату. Партію у 1.5кг, що еквівалентно 4286 таблеткам, готують з наступної композиції: 7 Компонент Тедисаміл сесквіфумарат НРМС (К4М) НРМС (Е5) НЕС (НХ250РН) Колоїдний безводний двоокис кремнію Стеарилфумарат натрію 86629 Кількість, г 1028 193 39 193 26 21 Процес виробництва відбувається наступним чином: - Просіюють необхідну кількість колоїдного безводного двоокису кремнію. - Змішують завдані кількості тедисаміл сесквіфумарату, НРМС К4М, НРМС Е5, НЕС НХ250 РН та просіяного колоїдного безводного двоокису кремнію. - Просіюють завдану кількість стеарилфумарату натрію та примішують до тедисамілової суміші. - Кінцеву порошкову суміш пресують у таблетки (стандартна маса таблетки 350мг). Приклад 2 Приготування композиції з модифікованим виділенням з покриттям, яка розчиняється на 100% in vitro за 8-12 годин і містить 150мг тедисамілу у вигляді його сесквіфумарату. Партію у 1.5кг, що еквівалентно 3529 таблеткам, готують з наступної композиції: Компонент Ядро таблетки Тедисаміл сесквіфумарат НРМС (К4М) НРМС (Е5) НЕС (НХ250РН) Колоїдний безводний двоокис кремнію Стеарилфумарат натрію покриття Дисперсія поліакрилату 30% мас.1) НРМС (Е5) Тальк (мікротальк) Очищена вода Кількість, г 849 285 49 285 14 18 73.5 2.2 11 біля 417 1 ) Наприклад, Eudragit NE30D® фірми Rohm Pharma Завдяки покриттю маса кожної таблетки збільшується приблизно на 10мг. Процес виробництва відбувається наступним чином: - Просіюють необхідну кількість колоїдного безводного двоокису кремнію. - Змішують необхідні кількості тедисаміл сесквіфумарату, НРМС К4М, НРМС Е5, НЕС НХ250 РН та просіяного колоїдного безводного двоокису кремнію. - Просіюють необхідну кількість стеарилфумарату натрію та примішують до тедисамілової суміші. - Кінцеву порошкову суміш пресують в таблетки (стандартна маса ядра 425мг). 8 - На таблетки набризкують покривну суспензію, яка містить дисперсію поліакрилату 30% мас., НРМС Е5 та водну суспензію тальку (стандартна маса таблетки 435мг). Приклад 3 Одержання набрякально-плаваючих композицій, які містять 138мг тедисамілу у вигляді його сесквіфумарату. Партію у 1,5кг, що еквівалентно 1351 таблетці, готують з наступної композиції: Компонент Тедисаміл сесквіфумарат Маннітол (25) НРМС (К4М) НЕС (НХ250РН) Бегенат гліцерину (Compritol 888) Альгінова кислота Бікарбонат натрію Цитринова кислота безводна НРМС (Е5) Кількість, г 299.1 200 193 193 40.5 37.8 24.3 6.76 6.08 Процес виробництва відбувається наступним чином: - Змішують необхідні кількості НРМС (К4М), НРМС (Е5) та НЕС. - Мелють безводну цитринову кислоту й додають до цієї суміші. Додають бікарбонат натрію, альгінову кислоту та змішують порошки. - Додають мелений тедисаміл сесквіфумарат та змішують з іншими порошками. - Бегенат гліцерину просіюють крізь сито 0.5мм, додають маннітол та змішують порошки. - Кінцевий порошок пресують у таблетки (стандартна маса таблетки 740мг). Приклад 4 Приготування композицій миттєвого виділення з вмістом 119.7мг тедисамілу у вигляді його дигідрохлориду. Партію масою 144.8кг, що еквівалентно 800,000 таблеток, готують з наступної композиції: Компонент Тедисаміл дигідрохлорид Лактоза моногідрат Стеарин-пальмітинова кислота тальк Колоїдний безводний двоокис кремнію Opadry Y-I 7000 White Кількість, г 60.00 60.00 6.00 5.40 0.60 14.08 Процес виробництва відбувається наступним чином: - Змішують необхідні кількості тедисаміл дигідрохлориду, лактози моногідрату, тальку та колоїдного безводного двоокису кремнію. - Додають стеарин-пальмітинову кислоту та змішують порошки. - Кінцевий порошок пресують у таблетки (стандартна маса таблетки 165мг). - Набризкують на таблетки покривну водну суспензію Opadry Y-I 7000 White (стандартна маса таблетки 181мг). 9 86629 10 D- композицію за прикладом 3 (13 пацієнтів мають дані, що піддаються аналізу). Е: два рази композицію за прикладом 4 (15 пацієнтів мають дані, що піддаються аналізу). Вимірювали концентрації у плазмі та виявляли дані про шкідливу дію, ставлячи непрямі питання. Фармакокінетичні дані Як показано у табл.1, судячи з нормалізованих за дозою фармакокінетичних параметрів, таблетки FE мають найвищу експозицію у порівнянні з еталоном IR (відтінений) і через те обрані для наступного багатодозового випробування. Приклад 5 Порівняльне частково збалансоване перехресне однодозове випробування двох різних композицій модифікованої (MR) солі тедисамілу, а саме композиції миттєвого виділення (1R) та композиції розширно-плаваючого виділення (FE). Тедисаміл давали 20 здоровим чоловікамдобровольцям у віці 18-45 років. Кожний випробуваний одержував по три з наступних однодозових композицій: А: композицію за прикладом 1 (15 пацієнтів мають дані, що піддаються аналізу). В: композицію за прикладом 2 (14 пацієнтів мають дані, що піддаються аналізу). Таблиця 1 Фармакокінетичні дані Варіант Ε 119.7мг А 150мг Співвідношення А/Е В 150мг Співвідношення В/Е D 138мг Співвідношення D/E n 15 Фармакокінетика вільної основи тедисамілу Τmax, Cmах, AUC0-t, h нг/мл нг*год/мл 1.47 723 3700 AUC нг*год/мл 3770 T½, год 10.8 15 3.23 361 0.398 3000 0.647 3050 0.646 8.26 14 3.64 388 0.428 3080 0.664 3190 0.675 10.5 13 3.54 347 0.416 3250 0.762 3330 0.766 9.23 відносно таблеток IR. Після разової дози 119.7мг IR, шість із 15 пацієнтів мали 10 скарг на шлунково-кишкові явища (діарея 6х, шлунковий біль 4х). Із 10 скарг 6 були помірковано серйозними. Після разової дози 138мг FE скарги на шлунково-кишкові розлади надійшли від трьох пацієнтів з 13 піддослідних (розлад язика 2х, шлунковий біль 1х). Один з розладів язика визнано помірковано серйозним. Дані про шкідливі побічні ефекти наведено у табл.2. Фактичні досягнуті рівні у плазмі (середні по групі) при разових дозах FE 138мг (композиція D) та IR 119.7мг (композиція Е) вільної основи тедісамілу наведені у табл.1. Кінцева експозиція трохи більша (AUC 113%; AUC - це площа під кривою (0 → безкінечність) для композиції IR у порівнянні з FE і вдвічі перевищує піковий рівень у плазмі для IR у порівнянні з композицією FE. Переносність Відомо, що тедисаміл спричинює шкідливі шлунково-кишкові явища, частіше за все скарги типа діареї, і це підтвердило наше дослідження Таблиця 2 Порівняння шлунково-кишкових бічних ефектів при однодозовому дослідженні між композиціями IR та FE Товариство медичних випробувань Шлунково-кишкові розлади Разом Шлунковий біль NOS1 Шлунковий біль у верхній частині Діарея NOS1 Розлад язика NOS1 1 Ν: кількість піддослідних, що мали шкідливі явища %: відсоток піддослідних, що мали шкідливі явища n: кількість явищ 1) NOS = без уточнення 7.7 n 3 1 2 Ν 6 1 n 10 2 13.3 2 5 N 2 1 FE 138мг (n=13) % 15.4 7.7 IR 119.7мг (n=15) % 40 6.7 2 Вид розладу 33.3 6 11 86629 Приклад 6 Багатодозове дослідження з порівнянням композиції миттєвого виділення (IR) та композиції плаваючого виділення (FE) солі тедисамілу Тедисаміл давали здоровим чоловікамдобровольцям у віці 18-45 років. 18 піддослідних поділили на 2 паралельні групи, які одержували протягом 7 днів наступні разові композиції: D1: двічі на день композицію за прикладом 3 (9 осіб). 12 Е1: двічі на день композицію за прикладом 4 (9 осіб). Фармакокінетичні дані У багатодозовому дослідженні вимірювалася крива вмісту в плазмі при стабільному стані після вранішньої дози. Нормалізована за дозою експозиція (AUC) після композиції FE становить близько 80% експозиції після таблетки IR, a Cmax становить біля 60% (див. табл.3). (Повна крива РК одержана від 8 осіб у кожній групі). Таблиця 3 Фармакокінетичні дані у стабільному стані Варіант Е1: 59.58мг BID D1: 138мг BID Співвідношення FE/IR Фармакокінетика вільної основи тедисамілу Τmax, Cmах, n год нг/мл 8 1.5 589 8 3 798 0.588 AUCss, нг*год/мл 3260 6250 0.832 T½, год 12.3 11 BID = двічі на добу ss = стабільний стан шлунковий біль 4х, позиви до дефекації їх). Один випадок накопичення газів та м'якого випорожнення і два випадки шлункового болю визнані помірковано серйозними. Навпроти, тільки від трьох з дев'яти піддослідних, які приймали таблетки FE, надійшли скарги на шлунково-кишкові побічні явища (накопичення газів їх, м'яке випорожнення 1х, діарея 1х), усі у легкій формі. В інших класах системних органів виявлено небагато шкідливих явищ, причому вони більш-менш рівномірно розподіляються між обома групами. Усі пов'язані з лікуванням шлунково-кишкові шкідливі явища представлені у табл.4. Фактично введені дози суттєво різнилися таблетка FE двічі на добу по 138мг вільної основи, а таблетки IR двічі на добу по 59.58мг вільної основи. Внаслідок цього експозиція була вище приблизно на 90%, а пікові рівні у плазмі на 35% (середні значення по групі) вищі у композиції FE, ніж у IR, як показано на Фіг.2. Максимально переносні дози Дані щодо переносності з однодозового дослідження підтверджено у цьому дослідженні відносно таблетки IR, коли шість з дев'яти піддослідних сповістили разом про 23 кишково-шлункових бічних явища (накопичення газів 9х, м'яке випорожнення 4х, діарея 4х, водянисте випорожнення їх, Таблиця 4 Шлунково-кишкові шкідливі явища у багатодозовому дослідженні -порівняння композицій IR та FE Товариство медичВид розладу них випробувань Шлунково-кишкові Разом розлади Шлунковий біль NOS Шлунковий біль у верхній частині Позиви до дефекації Діарея NOS Накопичення газів М'яке випорожнення Водянисте випорожнення N 3 FE 276мг (n=9) % 33.3 n 3 Ν 6 2 IR 119.7мг (n=9) % n 66.7 23 22.2 2 1 1 1 1 N: кількість піддослідних, що мали шкідливі явища %: відсоток піддослідних, що мали шкідливі явища n: кількість явищ 11.1 11.1 11.1 1 1 1 11.1 2 1 2 5 3 1 11.1 22.2 55.6 33.3 11.1 1 4 9 4 1 13 86629 Висновок Тедисаміл у вигляді солі у плавучо-розширній таблетці (FE) переноситься набагато легше, ніж композиції миттєвого виділення, що стосується Комп’ютерна верстка А. Рябко 14 шлунково-кишкових шкідливих явищ. У наведених даних особливо вражає різниця в умовах багатодозового прийому, незважаючи на те, що експозиція у групі FE майже вдвічі більша. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601