Оральна композиція твердого розчину слаборозчинної діючої речовини та спосіб її приготування

Винахід стосується твердого розчину слаборозчинної діючої речовини для орального введення до організму. Зокрема, винахід стосується твердого розчину слаборозчинної діючої речовини, біозасвоюваність якої набагато поліпшується. Фармаційні тверді розчини, звичайно у вигляді желатинових капсул, добре відомі фахівцям. У [ЕР 0001822] описані фармаційні композиції у вигляді твердих желатинових капсул, заповнених рідким наповнювачем, який містить діючу речовину і який застигає у тверду масу або тиксотропний гель. У [US 4795643] описана композиція на базі твердого розчину з уповільненим виділенням діючої речовини. Уповільнена дія забезпечується застосуванням спеціальних полімерів, наприклад, акрилатних полімерів або етерифікованої целюлози. Багато діючих речовин дуже погано розчиняються у воді. Потрапляючи до організму, такі речовини часто мають низьку біозасвоюваність, бо майже не розчиняються у травних рідинах. Запропоновано кілька способів вирішення цієї проблеми, наприклад, мікронізація, включення до циклодекстринів, застосування інертних водорозчинних носіїв, застосування твердих дисперсій [WO 00/00179] або надання діючій речовині нанокристалічних чи аморфних форм. Вплив зазначених способів на біозасвоюваність часто-густо залежить від властивостей діючої речовини. Крім того, усі досі запропоновані випускні форми мають ті або інші недоліки, наприклад, низьку термодинамічну стабільність, нетехнологічність або погану відтворюваність. В основу цього винаходу покладено завдання створити оральну композицію на основі слаборозчинної діючої речовини зі значно кращою біозасвоюваністю у порівнянні з традиційними композиціями зазначеної діючої речовини. Також завданням цього винаходу є створення композиції, яку можна одержувати звичайними прийомами на звичайному устаткуванні, що не потребуватиме великих капітальних вкладень. Це завдання згідно з винаходом вирішується оральною композицією негайного виділення з поліпшеною біозасвоюваністю, з вмістом твердого однорідного та термодинамічно стабільного розчину слаборозчинної біологічно активної речовини, яка відрізняється тим, що зазначений твердий розчин містить a) діючу речовину в кількості до 50% від загальної маси композиції, b) неіонну гідрофільну поверхнево активну речовину, що при температурах від 15 до 30°С знаходиться у рідкому стані, у кількості від 20 до 70% загальної маси композиції, c) фармаційно прийнятний органічний полімер або суміш полімерів, яка знаходиться у рідкому стані при температурах вище за 60°С і у твердому стані нижче 30°С, у кількості від 5 до 70% загальної маси композиції, d) за бажанням також містить розкладальний агент у кількості від 1 до 10% загальної маси композиції. Нижченаведені визначення полегшують розуміння деяких термінів, застосованих у цьому винаході. Негайне виділення означає виділення принаймні 75% дози діючої речовини у розчиненому вигляді протягом 90 хвилин. Термодинамічна стабільність означає відсутність значних хімічних або фізичних змін у продукті, що можуть вплинути на якість продукту при зберіганні, протягом періоду до 5 років при кімнатній температурі. Слабкорозчинною є така діюча речовина, що має розчинність у воді менше ніж 1:1000. За визначенням фармакопеї, такі речовини класифікуються як "дуже погано розчинні", "практично нерозчинні" та "нерозчинні" [USP 24/NF 19, стор.10, січень 2000]. Неіонна гідрофільна поверхнево активна речовина - це амфіфільна речовина, яка розчиняється у воді (має вищий показник ГЛВ), посідає поверхневу активність і не іонізується у водних розчинах [Н. Auterhoff, Worterbuch der Pharmazie, Wissenschafrliche Verlagsgesellschaft GmbH, Stuttgart, 1981, S.192]. ГЛВ - це величина на шкалі від 0 до 20, яка присвоюється кожній ПАР у залежності від співвідношення у ній гідрофільної та гідрофобної частини молекули. Олієрозчинні ПАР мають нижчі значення ГЛВ, тоді як водорозчинні - вищі значення ГЛВ. Величина ГЛВ розраховується як ГЛВ=20(1-Мо/М) де Μ - молекулярна маса молекули, а Мо - молекулярна маса гідрофобної частини молекули. Співвідношення між діючою речовиною у композиції та неіонною гідрофобною поверхнево активною речовиною становить від 1:0,75 до 1:5, переважно від 1:1,5 до 1:4, краще за все 1:3. Співвідношення між неіонною гідрофобною поверхнево активною речовиною та фармаційно прийнятним полімером або сумішшю полімерів становить від 1:4 до 1:0,05, переважно від 1:1,5 до 1:0,1, краще за все приблизно 1:0,75. Неіонну гідрофобну поверхнево активну речовину переважно обирають з групи, що містить ефіри жирних кислот поліоксіетиленглікольсорбітану (полісорбати) та негідрогеновані поліоксіетиленові похідні рицинової олії, причому такі ПАР мають значення гідрофільно-ліпофільного відношення (ГЛВ) у межах від 14 до 16. Поліоксоетиленглікольполісорбати випускаються фірмою ICI Inc. під товарним знаком Tween®. Для цілей даного винаходу придатні Tween®40, Tween ®60 або, найкраще, Tween®80. Негідрогеновані поліоксіетиленові похідні рицинової олії випускаються фірмою BASF під товарним знаком Cremophor®. Найпридатнішим для цього винаходу є Cremophor®EL. В одному з варіантів здійснення винаходу фармаційно прийнятний полімер або суміш полімерів складається здебільшого з поліетиленгліколю (ПЕГ) або суміші поліетиленгліколів. ПЕГ - це полімери конденсації окису етилену, що їх випускає фірма Union Carbide Corporation під товарним знаком Carbowax®. Переважно застосовуються ПЕГ з молекулярною масою від 1000 до 50000 дальтонів. Найпридатніші ПЕГ мають молекулярну масу від 4000 до 10000 дальтонів, краще за все біля 6000 дальтонів. У наступному варіанті здійснення винаходу фармаційно придатний полімер або суміш полімерів складається здебільшого з полівінилпіролідону (ПВП) або суміші полівінилпіролідонів, що їх випускає фірма BASF під товарним знаком Kollidon®, з молекулярною масою від 2500 до 3000000 дальтонів. У ще одному варіанті здійснення винаходу фармаційно придатний полімер або суміш полімерів складається здебільшого з полівинилового спирту (ПВС) або суміші полівінилових спиртів, що їх випускає фірма Shin-Etsu Chemical Co. під товарним знаком Poval® з молекулярною масою від 30000 до 200000 дальтонів. За бажанням композиція може містити розкладальний агент у кількості від 1 до 10% від загальної маси композиції. Зазвичай розкладальний агент не потрібен, але у низці випадків може виявитися доцільним додати невеличку кількість такого агенту, щоб посилити надходження води до композиції при контакті з розчинювальним середовищем. Прикладом розкладального агенту може бути Primojel®, що його випускає фірма Pennwalt Pharmaceuticals. Можна також застосовувати такі розкладальні агенти, як Ac-di-Sol® фірми FMC, Kollidon CL® фірми BASF або Polyplasdone XL® - продукт фірми ISP. Найпридатнішою випускною формою зазначеної композиції є тверда желатинова капсула, до якої дозують гомогенний розплав суміші та дають стверднути на місці. Інший варіант випускної форми композиції одержують дозуванням розплаву суміші до м'якої еластичної желатинової капсули або пресуванням таблеток, тобто заливанням розплаву суміші до таблеткових форм, або введенням частково затверділих розплавлених сумішей до таблеткових форм, як у процесі екструзії з розплаву фірми Кноль АГ у Людвігсга фені, Німеччина. Перелік діючих речовин, які можна вводити до композицій згідно з винаходом, є по суті невичерпний. Як зазначено вище, діючі речовини, що їх вводять до композиції, погано розчиняються у воді, й винахід поліпшує розчинні властивості зазначених діючих речовин настільки, що вони стають більш розчинними у по суті водній системі людського травного тракту. Діючу речовину зазвичай використовують у кількості від 1 до 50% від загальної маси, переважно від 10 до 50% маси. Класом діючих речовин, що погано розчиняються у воді, для яких цей винахід вважається особливо корисним, є речовини, описані у [ЕР 0733642], загальної формули де R1 обрано з групи, що містить (С1-С6)алкоксі(С 1-С6)алкіл, який може бути заміщений (С1-С6)алкоксі, феніл-( С1-С6)-алкілом та фенілоксі-( С1-С6)-алкілом, де фенільна група може бути заміщена (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкоксі або галогеном, та нафтил-( С1-С6)-алкілом, R2 та R3 обидва являють собою незалежно один від одного водень або галоген, R4 - біолабільна ефірутворююча гр упа, Μ - іон металу, переважно іон двовалентного металу, N - 1,2,3. A - CH 2,O aбo S (С1-С4)алкіл - це алкільна група з прямим або розгалуженим ланцюгом, яка містить від 1 до 4 атомів вуглецю. (С1-С4алкоксі - це алкоксігрупа з прямим або розгалуженим ланцюгом, яка містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Отже, винахід також стосується композиції описаного вище твердого розчину слаборозчинної сполуки формули І. Μ - переважно іон Li+, Mg2+, Zn2+ або Са2+, краще за все іон Са2+, R1 - переважно фенілетил, R2 та R3 - переважно водень, a R4 - переважно етил. Найбажанішою сполукою є кальцієва сіль 1Н-1-бензазепін-1оцтової кислоти, 3-[[[1-(2R)-2-(eтoкciкapбoнiл)-4-фeнiлбyтил]циклoпeнтил]кapбoнiл]aмiн-2,3,4,5-тeтpaгiдpo-2оксо-. Найкраще ця сполука представлена своєю формою 3S, 2'R. Ця сполука називається Сполука S-Ca, відповідна кислота (1Н-1-бензазаепін-1-оцтова кислота, 3-[[[1-(2R)-2-(етоксікарбоніл)-4фенілбутил]циклопентил]карбоніл]амін-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-)-Сполука S-H, а відповідна S-&метилбензиламінова сіль - Сполука S-Mba. Вищеописану композицію можна одержувати відомими способами на звичайному устаткуванні. Отже, ще один аспект цього винаходу полягає у створенні способу одержання зазначеної композиції, який відрізняється тим, що а) неіонну гідрофільну поверхнево активну речовину змішують з фармаційно прийнятним полімером або сумішшю полімерів при температурах 50-100°С, переважно від 60 до 70°С, b) додають діючу речовину й розчиняють при зазначеній температурі, с) за бажанням заливають зазначену суміш до капсули, d) стверджують одержану суміш при кімнатній температурі. Або ж неіонну гідрофільну поверхнево активну речовину, фармаційно прийнятний полімер або суміш полімері та діючу речовину змішують разом і нагрівають до температури 50-100°С, переважно від 60 до 70°С, до одержання прозорого розчину, який за бажанням заливають до капсули. Наступні приклади лише більш докладно ілюструють винахід, ніяким чином не обмежуючи обсяг винаходу. Приклади Приклад 1. Вплив виду та кількості ПАР на виділення Приготування композиції Неіонну гідрофільну ПАР Tween80 або CremophorEL нагрівають разом з гідрофільним полімером ПЕГ 6000 до температури вище 60°С. Додають діючу речовину та розчиняють її у розплаві при цій температурі. Одержаним розчином заповнюють капсулу 0 розміру. Розчин твердне у капсулі при кімнатній температурі. У композиції збільшували кількість ПАР разом із слаборозчинною діючою речовиною. У табл.1 наведені склади композиції для заповнених рідиною капсул, що містять 50мг діючої речовини. Визначали вплив кількості та виду ПАР на виділення діючої речовини з заповненої рідиною капсули. Таблиця 1 Вплив кількості та виду П АР нарозчинення діючої речовини (величини виражені у %) Матеріал Діюча речовина* Tween80 CremophorEL ПЕГ 6000 А 16,0 0,0 0,0 84,0 В 16,0 12,0 72,0 С 16,0 24,0 60,0 Склад, % D 16,0 48,0 36,0 Ε 16,0 24,0 60,0 F 16,0 24,0 60,0 G 16,0 48,0 36,0 *Кальцієва сіль 1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти, 3-[[[1-(2R)-2-(етоксікарбоніл)-4фенілбутил]циклопентил]карбоніл]амін-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-. (3S)- (Сполука S-Ca) Випробування розчинення in vitro Система розчинення Випробування розчинення заповнених рідиною капсул провадять у штучному шлунково-кишковому середовищі при 37°С за допомогою апарата USP II, де використовується мішалка зі швидкістю 100об/хв та виїмка для кожної капсули. При розчиненні послідовно підвищують рН середовища, починаючи з 400мл рН 2, приготованої з 400мл 0,01Ν соляної кислоти. За годину після початку розчинення відбирають 15мл середовища та змінюють рН буферу до 4,5 доданням 88,5мл 0,05Ν крижаної оцтової кислоти й 211,5мл розчину 0,05Ν ацетату натрію. За 30 хвилин відбирають 5мл середовища та змінюють рН буферу до 6,8 доданням 180мл 0,2Ν дінатрійгідрофосфату та 120мл 0,2Ν дікалійгідрофосфату. За 2,5 години відбирають 5мл середовища та припиняють розчинення. Хроматографічна система Високоефективна рідинна хроматографічна система містить термостатовану колонку, детектор УФпоглинання з регульованою довжиною хвилі та інтегрувальну систему. Аналітична колонка (довжина 3см, внутрішній діаметр 3мм) заповнена С18-модифікованим кремнеземом, переважно Inertsil® ODS-3 з розміром частинок 3мкм. Рухома фаза утворена знегазованою сумішшю 350мл води з вмістом 800мг ацетату амонію і 800мкл трифтороцтової кислоти та 650мл ацетонітрилу. Швидкість руху 0,5мл/хв. Температура колонки 40°С. Обсяг впорскування 5мкл, довжина хвилі детектора УФ поглинання 236нм. Заради зовнішньої стандартизації 0,12мг Сполуки S-Mba RS розчиняють у 1мл рухомої ази. Кількість розчиненої Сполуки S-H у відсотках до величини, зазначеної на упаковці, дається рівнянням 1: I ´ mst ´ Vsa ´ C ´ 0,8152 % розчинення= sa Ist ´ Vst ´ LC Рівняння 1. Розрахунок кількості розчиненої Сполуки де Ist - пікова площа Сполуки S-H на стандартній хроматограмі Isa - пікова площа Сполуки S-H на дослідній хроматограмі Vst - обсяг розбавлення стандартного розчину, мл (=50мл) Vsa - обсяг розбавлення дослідного розчину, мл (=400,700 та 1000мл) m st зважена кількість Сполуки S-Mba RS, мг С - чистота Сполуки S-Mba RS, %мас. LC - номінальна кількість Сполуки S-H у дослідній капсулі 0,8152 - співвідношення молекулярних мас Сполуки S-H та Сполуки S-Mba. Результати розчинення композицій А, В, С та D (табл.1), де поверхнево активною речовиною є Tween 80, визначені зазначеним методом високоефективної рідинної хроматографії, наведено на Фіг.1 (à=0%; =12; ▲=24%; ●=48% Tween 80). Результати розчинення композицій Е, F та G (табл.1) з Cremophor EL у якості ПАР зображено на Фіг.2 (à=0%; =12; ▲=24%; ●=48% Cremophor EL). З результатів, наведених на Фіг.1 та Фіг.2, видно, що виділення діючої речовини з заповненою рідиною капсули визначається кількістю гідрофільної ПАР у складі композиції. Кількість виділеної діючої речовини збільшується зі зростанням вмісту ПАР . Більш детально це можна побачити на прикладі виділення діючої речовини при рН 2 (дані про виділення за перші 60 хвилин випробування розчинення), де чітко видно, що виділення визначається кількістю ПАР у композиції. Зміна рН з 2 на 4,5 (дані про виділення протягом наступних 30 хвилин) поліпшує виділення діючої речовини з композиції з низьким вмістом гідрофільної ПАР. Наприкінці періоду з рН 5 помітно, що діюча речовина повністю розчинилася, якщо композиція містить принаймні 12% ПАР Cremophor EL або 24% Tween 80. Нарешті, зміна рН з 4,5 на 6,8 більше не впливає на хід розчинення. Діюча речовина так само лишається повністю розчиненою, якщо композиція містить принаймні 12% ПАР Cremophor EL або 24% Tween 80. Приклад 2. Вплив виду гідрофільного полімеру на виділення Гідрофільний полімер у заповнених рідиною капсулах може бути продуктом поліетиленгліколю. Вплив молекулярної маси цього полімеру на розчинення випробували на композиціях за табл.2. Композиції готували згідно з прикладом 1. Таблиця 2 Композиції з різними видами полі етиленгліколю Матеріал Склад, % Діюча речовина* Tween 80 ПЕГ 4000 ПЕГ 6000 ПЕГ 50000 D 16 48 36 Η 16 48 36 J 16 48 36 Сполука S-Ca Розчинення випробується згідно з прикладом 1. Результати розчинення композиції з Tween 80 і різними вадами поліетиленгліколю наведено на Фіг.3 (à=ПЕГ 4000; =ПЕГ 6000; ▲=ПЕГ 50000). Ясно видно, що показники виділення діючої речовини з композицій, що містять ПЕГ 4000 та ПЕГ 50000, мають один порядок, уповільнений у порівнянні з композиціями з ПЕГ 6000, хоча їх не можна назвати композиціями уповільненої дії. Найкращим гідрофільним полімером є ПЕГ 6000, оскільки ПЕГ 4000 веде до надто прискореного витікання з капсул завдяки своїй нижчій точці топлення. З іншого боку, ПЕГ 50000 нетехнологічний внаслідок відносно високої в'язкості у розтопленій фазі. Вплив виду гідрофільного полімеру демонструють також капсульні композиції, де у ролі ПАР виступає Cremophor EL. У композиціях D, Η та J за попередніми прикладами Tween 80 замінюється такою само кількістю Cremophor EL. Випробування розчинення відбувається таким само чином. Результати розчинення заповнених рідиною капсул з вмістом 48% Cremophor EL наведено на Фіг.4 (à=ПЕГ 4000; =ПЕГ 6000; ▲=ПЕГ 50000). На Фіг.4 видно, що показники виділення діючої речовини з заповнених рідиною капсул, що містять ПЕГ 4000 та ПЕГ 50000, мають один порядок, але уповільнені у порівнянні з композицією з ПЕГ 6000. Втім, ці композиції не можна назвати композиціями уповільненої дії. Приклад 3. Вплив різних катіонів на виділення діючої речовини Найбільш прийнятний іон Са 2+ у формулі діючої речовини замінюються на іони кількох інших металів, як 2+ Mg , Na+ та Li+. Склад цих композицій згідно з композицією D у прикладі 1. Отже, вони містять 16% діючої речовини, 48% Tween 80 та 36% ПЕГ 6000. Композицію готують за способом, наведеним у прикладі 1. Результати розчинення діючої речовини з іонами Са 2+, Mg2+, Na+ або Li+ показано на Фіг.5. (● =Са2+, à=Mg2+, =Na+ або Δ=Li+). 3 результатів розчинення видно, що зазначені катіони не впливають на виділення діючої речовини. Криві при рН 2, рН 4,5 та рН 6,8 схожі. Приклад 4. Дослідження біозасвоюваності Перехресне дослідження на 15 чоловіках виконувалося для дослідження біозасвоюваності заповнених рідиною твердих желатинових капсул. Діючими речовинами слугували Сполука S-Ca (композиції І та III) і Сполука S-H (композиція II). Піддослідні одержували наступні композиції: (І) 2´103,7мг сполуки S-Ca (еквівалентно 100мг сполуки S-H) у заповненій рідиною твердій желатиновій капсулі за прикладом 1 (композиція D), (II) 2´100мг сполуки S-H у порошковій суміші 25мас.% сполуки з трикальційфосфатом, (III) 8´25мг таблетки, що містять 25,94мг сполуки S-Ca (еквівалентно 25мг сполуки S-H), 172мг мікрокристалічної целюлози РН101,172мг манітолу-25, 8мг гідроксіпропилметилцелюлози Е5,20мг крохмального гліколяту натрію та 2мг натрійстеарилфумарату. При середніх рівнях у плазмі, що їх показано на Фіг.6, одержані результати наведено у табл.3. Таблиця 3 Результати перехресного дослідження на 15 чоловіках Композиція Відношення Відносна біозасвоюваність І 2,7 1,8 II 1 1 III 1,9 1,5 Результати за табл.3 свідчать, що біозасвоюваність заповненої рідиною твердої желатинової капсули, що містить 103,7мг Сполуки S-Ca, 311мг Tween 80 та 234мг поліетиленгліколю 6000, на 80% вища у порівнянні з біозасвоюваністю композиції III, де 25мас.% Сполуки S-H абсорбовано на поверхні трикальційфосфату у вигляді порошкової суміші, і на 20% вища, ніж таблетки зі Сполукою S-Ca.