Спосіб лікування первинного безсоння

1. Застосування принаймні однієї сполуки, вибраної з мелатоніну і агоністів мелатоніну, у ефективній кількості від 0,0025 до 50 мг при виробництві лікарського засобу для покращення суб'єктивно оцінюваної відновлювальної якості сну, включаючи покращення активності протягом дня, для пацієнтів, що страждають від первинного безсоння (відповідно до DSM-IV) або неорганічного безсоння (відповідно до ICD-10), який також містить принаймні один фармацевтично-прийнятний розчинник, консервант, антиоксидант, солюбілізатор, емульгатор або інший носій. 2. Застосування за п. 1, в якому такий лікарський засіб додатково має одну із зазначених властивостей: (і) він придатний для перорального, ректального, парентерального, трансбукального, внутрішньолегеневого (наприклад шляхом інгаляції) або трансдермального призначення; (її) він застосовується у вигляді дозованої лікарської форми, кожна з яких містить принаймні одну згадану сполуку у кількості від 0,025 до 10 мг; (ііі) він є композицією пролонгованого вивільнення; (iv) має форму депо, з якого мелатонін повільно вивільняється в організмі пацієнта протягом попередньо заданого періоду часу; (v) вона також містить щонайменше один додатковий терапевтичний агент, вибраний з анксіолітиків, антидепресантів, гіпнотичних, седатив C2 2 (19) 1 3 87262 4 або неорганічного безсоння відповідно до визнаго безсоння (DSM-IV) або неорганічного безсоння чення ICD-102 (2 ICD-10 - Міжнародна класифікація (ICD-10). захворювань, десята редакція)), яке характеризуОскільки у здорових людей природний гормон ється втратою відновлювальної якості сну, застомелатонін має вищу концентрацію у крові вночі сування мелатоніну або певних інших сполук для (відповідно до індивідуального профілю, див., навиготовлення лікарського засобу, який застосовупр., патент US 5,498,423 (Zisapel)), порівняно з ється з цією метою, та лікарського засобу, який денною концентрацією, та враховуючи те, що нескладається із композиції сполук і застосовується стача мелатоніну вночі, очевидно, пов'язана з видля покращення як якості, так і тривалості сну у никненням порушень сну, особливо, хоча і не вивипадках первинного безсоння. нятково, у людей похилого віку, можливість Розлади сну, які є складними захворюванняпризначення екзогенного мелатоніну для усунення ми, надзвичайно поширені, особливо у західних порушень сну була і є предметом чисельних допромислово розвинених країнах, в яких, за оцінкасліджень та ряду наукових праць. ми, приблизно в однієї третьої дорослого насеТаким чином, наприклад, James, S.P. та ін. лення зареєстровані випадки принаймні нечастих (Neuropsychopharmacology 1990, 3:19-23) (Нейропроблем зі сном, тоді як принаймні половина люпсихофармакологія), описують призначення меладей, які страждають від розладів сну, скаржаться тоніну (1 і 5мг) і плацебо о 22:45 на одну ніч десяна ці проблеми роками. У патенті США 5,776,969 ти (10) особам, що страждаються від безсоння, (James), в якому описаний спосіб лікування різних щодо яких проводився попередній полісомнограрозладів сну шляхом застосування певної компофічний скринінг, при цьому середній вік піддослідзиції хімічних сполук, між іншим піднімається пиних пацієнтів становив 33.4 роки. Ці пацієнти (які тання та дається визначення первинному безсоннеобов'язково мали безсоння внаслідок втрати ню, яке необов'язково характеризується втратою відновлювальної якості сну) страждали від дефівідновлювальної якості сну. циту тривалості сну, про що свідчили результати Визначення первинного безсоння, наведене у полісомнографії. Призначення мелатоніну не почетвертій редакції "Довідника з діагностики та стазначалось на тривалості очікування настання сну, тистики психічних розладів" (the Diagnostic and його ефективності, загальній тривалості або проStatistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) киданні після засинання. Пацієнти повідомили про (Американська асоціація психіатрів, 1994), є таким: покращення якості сну, хоча вони не почувались "Основною скаргою є складність засинання або краще відпочилими зранку і вважали, що загальна підтримання сну, принаймні упродовж одного мітривалість їх сну була коротшою при призначенні сяця. Порушення сну (або пов'язана з ним втома мелатоніну. протягом дня) зумовлює суттєве клінічне нездуУ випадку, описаному Ellis, СМ., та ін (J. Sleep жання або ж негативно позначається на соціальRes., 1996, 5: 61-65), коли мелатонін (5мг) признаній, професійній та інших важливих сферах діяльчали о 20:00 протягом 1 тижня пацієнтам з психоності". Крім того, відповідно до визначення сама по фізіологічним безсонням, покращення якості або собі втрата відновлювальної якості сну достатня тривалості сну не було помічене, натомість 8 з 15 для того, щоб підтвердити діагноз первинного безпацієнтів не могли знайти відмінностей між перісоння за умови, що вона є причиною погіршення одом активного лікування мелатоніном та їх поактивності упродовж дня. всякденним життям. У десятій редакції Міжнародної класифікації У випадку, описаному Hughes, R.J. та ін. (Sleep захворювань (ICD-10) (Міжнародна організація 1998, 21: 52-68), пацієнтам похилого віку, які страохорони здоров'я, 1991) неорганічне безсоння ждали від безсоння, пов'язаного з проблемою підописується як "стан незадовільної тривалості і/або тримання сну, щодо яких проводився попередній якості сну." Це визначення продовжується тверполісомнографічний скринінг, за 30 хвилин до сну дженням, що "є люди, які непомірно страждають призначали композицію миттєвого вивільнення та від незадовільної якості свого сну, тоді як триваконтрольованого вивільнення мелатоніну (0.5 і лість їх сну визначається з суб'єктивної і/або об'єк5мг) і додатково серед ночі призначали мелатонін тивної точки зору як така, що не виходить за межі миттєвого вивільнення у кількості 0.5мг. Було винорми". явлено, що обидві лікарські форми мелатоніну В інструкції для діагностики ICD-10 зазначено, знижували тривалість очікування настання сну, що суттєвими клінічними симптомами для остатоале не позначались на часі прокидання після начного діагностування первинного безсоння є: а) стання сну (важлива компонента у безсонні, пов'яскарга на проблеми із засинанням або підтриманзаному з підтриманням сну) або на загальній триням сну, або на погану якість сну; б) порушення валості сну. Не було виявлено жодних змін у якості сну траплялись принаймні тричі на тиждень щосну або настрої чи активності протягом дня. найменше протягом місяця; в) стурбованість безMacFarlane J.G. та ін. (Biol Psychiatry 1991, сонням та надмірне переживання щодо його нас30(4): 371-6) повідомили, що результатом призналідків вночі та протягом дня; г) незадовільна чення мелатоніну (75мг per os), який щоденно о тривалість і/або якість сну зумовлює виражену 22:00 призначали 13 пацієнтам з безсонням протяпригніченість або ж позначається на соціальних та гом 14 днів, стало суттєве підвищення суб'єктивної професійних функціях. Таким чином, у ICD-10 неоцінки загальної тривалості сну та денної активноодноразово наголошується на рівній значущості сті, тоді як семеро з тринадцяти пацієнтів не відміякості і тривалості сну в діагностиці безсоння. Татили жодного суттєвого впливу на своє самопочутким чином, винахід стосується проблем первиннотя. 5 87262 6 Таким чином, як видно із зазначених публікарішньолегеневого (наприклад, шляхом інгаляцій) цій, існують незначні або й зовсім відсутні докази або трансдермального призначення; того, що призначення екзогенного мелатоніну (або (іі) він являє собою готову лікарську форму, інших мелатонінових агентів, мелатонінових агоніяка містить певну кількість принаймні однієї згадастів або антагоністів) у дозах згідно з винаходом ної сполуки в інтервалі доз від 0.025 до 10мг; могли б покращити відновлювальну якість сну у (ііі) він є лікарською формою пролонгованої дії; суб'єктів, що страждають від первинного безсоння, (iv) він має форму „депо", яке повільно вивільяке характеризується втратою відновлювальної няє мелатонін в організмі протягом заданого періякості сну. оду часу; Однак, на відміну від результатів, опублікова(ν) він також містить принаймні один додатконих у вищезазначених статтях, автори цього винавий терапевтичний агент, вибраний з нейролептиходу несподівано виявили, що мелатонін (та інші ків, антидепресантів, снодійних, седативних, антимелатонінові агенти, агоністи або антагоністи мегіпертензивних засобів, анальгетиків, латоніну) насправді покращують відновлювальну антипсихотичних засобів, агоністів допамінових якість сну у суб'єктів, які страждають від первиннорецепторів, слабких транквілізаторів, аноректиків го безсоння. Придатними агоністами та антагоніста протизапальних засобів. тами мелатоніну для застосування у цьому винаУ лікарському засобі згідно з винаходом приході є (але не обмежуються цим переліком) наймні одна сполука переважно присутня у кількосполуки, описані у патентах США № US 5,151,446; сті, ефективній для покращення відновлювальної US 5,318,994; US 5,385,944; US 5,403,851 та в якості сну у пацієнтів, які страждають від первинміжнародній заявці No. WO 97/00069. ного безсоння (як визначено вище), та принаймні Вищезазначені патенти США та інші джерела один додатковий терапевтичний агент переважно становлять частину цього опису. присутній у кількості, яка є ефективною для поВідповідно до одного із аспектів винахід стосукращення тривалості сну пацієнта. ється застосування принаймні одної сполуки, вибУ способі згідно з винаходом для лікування та раної з мелатоніну, інших мелатонінових агентів, покращення відновлювальної властивості сну у агоністів та антагоністів мелатоніну в ефективних пацієнтів, які страждають від первинного безсоння кількостях в діапазоні від 0.0025 до 50мг у вироб(як визначено вище) ефективну кількість принаймництві лікарського засобу для лікування та покрані одної сполуки, вибраної з мелатоніну, інших щення відновлювальної властивості сну у пацієнмелатонінових агентів, агоністів та антагоністів тів, які страждають від первинного безсоння, який мелатоніну переважно призначають у формі лікартакож містить принаймні один фармацевтично ського засобу, який також містить принаймні один прийнятний розбавник, консервант, антиоксидант, фармацевтично прийнятний розбавник, консерсолюбілізуючий агент, присадку-емульгатор або вант, антиоксидант, солюбілізуючий агент, присадносій. ку-емульгатор або носій. Більш переважно такий Відповідно до іншого аспекту винахід стосулікарський засіб додатково характеризується одніється способу лікування та покращення відновлюєю із вищезазначених ознак (і), (іі), (ііі) і (iv). вальної властивості сну у пацієнтів, які страждаУ лікарському засобі згідно з винаходом застоють від первинного безсоння, відповідно до якого совуються ті ж самі фармацевтично прийнятні пацієнту призначають ефективну кількість прирозбавники, консерванти, солюбілізуючі агенти, наймні однієї сполуки, вибраної з мелатоніну, інемульгатори, ад'юванти та носії, що і в відомих ших мелатонінових агентів, агоністів та антагонісфармацевтичних композиціях. тів мелатоніну в ефективних кількостях в діапазоні Для перорального призначення цей лікарський від 0.0025 до 50мг. засіб може призначатися у формі таблеток, капВідповідно до ще одного аспекту винахід стосул, емульсій, розчинів, сиропів або суспензій. Для сується лікарського засобу, що застосовується для парентерального призначення цей лікарський запокращення якості і тривалості сну у пацієнтів, які сіб може застосовуватися у формі ампул або сустраждають від первинного безсоння, який містить спензій, розчинів або емульсій у водному або маспринаймні одну сполуку, вибрану з мелатоніну, ляному носії. Необхідність суспендування, інших мелатонінових агентів, агоністів та антагоністабілізування і/або диспергування сполук, звистів мелатоніну та принаймні один додатковий чайно ж, буде позначатись на необхідності врахутерапевтичний агент в ефективній кількості, вибвання розчинності активних сполук у носіях, які раний з нейролептиків, антидепресантів, снодійпідбираються у конкретних варіантах винаходу. них, седативних, антигіпертензивних засобів, анаЛікарський засіб може додатково містити, наприльгетиків, антипсихотичних засобів, агоністів клад, фізіологічно сумісні консерванти і антиоксидопамінових рецепторів, слабких транквілізаторів, данти. аноректиків та протизапальних засобів, а також Цей лікарський засіб також може використовупринаймні один фармацевтично прийнятний розватись у формі супозиторіїв із традиційними оснобавник, консервант, антиоксидант, солюбілізуючий вами для супозиторіїв, такими як масло какао та агент, присадку-емульгатор або носій. інші гліцериди. Лікарський засіб згідно з винаходом або для Як було описано вище, принаймні одна сполувикористання згідно з винаходом додатково харакка, вибрана з мелатоніну, інших мелатонінових теризується принаймні однією із нижчевказаних агентів, агоністів і антагоністів мелатоніну, може ознак: призначатися у поєднанні з (наприклад, одночас(і) він є придатним для перорального, ректано, окремо або послідовно) з іншими сполуками, льного, парентерального, трансбукального, внутякі відомі у цій галузі як такі, що мають здатність 7 87262 8 підвищувати тривалість сну, такими як, наприклад, сполуки, описані в міжнародних заявках WO принаймні один додатковий терапевтичний агент, 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO вибраний з нейролептиків, антидепресантів, сно94/13676 і WO 94/13677 (зміст яких у повному об'дійних (бензодіазепінів, а також небензодіазепінів), ємі включений становить частину цього опису). седативних, антигіпертензивних засобів, анальгеПридатні атипові антидепресанти включають: буптиків, антипсихотичних засобів, агоністів допаміропіон, літій, нефазодон, тразодон і вілоксазин та нових рецепторів, слабких транквілізаторів, анореїх фармацевтично прийнятні солі. Придатні класи ктиків та протизапальних засобів. Прикладами нейролептиків включають бензодіазепіни та агонітаких додаткових терапевтичних агентів є адинасти або антагоністи 5-НТ1А, зокрема часткові агозолам, алобарбітал, алонімід, алпразолам, амітністи 5-НТ1А та антагоністи фактора вивільнення риптилін, амобарбітал, амоксапін, бентазепам, кортикотропіну (CRF). Придатні бензодіазепіни бензоктамін, бротизолам, бупропіон, буспропіон, включають: алпразолам, хлордіазепоксид, клонабутабарбітал, буталбітал, капурид, карбохлорал, зепам, хлоразепат, діазепам, галазепам, лоразехлорал-бетаїн, хлорал-гідрат, хлордіазепоксид, пам, оксазепам і празепам та їх фармацевтично хломіпрамін, клоперідон, хлоразепат, хлоретат, прийнятні солі. Придатні агоністи або антагоністи клозапін, ципразепам, дезипрамін, декскламол, рецептора 5-НТ1А включають, зокрема, часткові діазепам, дихлоралфеназон, дівалпрекс агоністи рецептора 5-НТ1А буспірон, флезиноксан, (divalproex), дифенгідрамін, доксепін, естазолам, гепірон та іпсапірон і їх фармацевтично прийнятні етхлорвінол, етомідат, фенобам, флунітразепам, солі. флуразепам, флувоксамін, флуоксетин, фосазеДодатковим терапевтичним агентом може бупам, глютетімід, галазепам, гідроксизин, іміпрамін, ти, наприклад, протизапальний кортикостероїд, літій, лоразепам, лорметазепам, мапротилін, мектакий як дексаметазон, бетаметазон, тріамхінолон, локалон, мефобарбітал, мепробамат, метаквалон, тріамхінолон ацетонід, флунізолід, будезонід або мідафлур, мідазолам, нефазодон, нізобамат, нітінші, такі як описані у патентах США № 2,789,118, разепам, нортриптилін, оксазепам, паральдегід, 2,990,401, 3,048,581, 3,126,375, 3,929,768, пароксетин, пентобарбітал, перлапін, перфеназин, 3,996,359, 3,928,326 і 3,749,712, які повністю охопфенелзин, фенобарбітал, празепам, прометазин, люються цим описом. Особлива перевага надапропофол, протриптилін, квазепам, реклазепам, ється дезаметазону ((Декадрон) Decadron.TM.). ролетамід, секобарбітал, сертралін, супроклон, Принаймні одна сполука, вибрана з мелатонітемазепам, тіоридазин, траказолат, транілципрону, інших мелатонінових агентів, агоністів і/або маїн, тразодон, триазолам, трепіпам, трицетамід, антагоністів мелатоніну, може призначатися у потрихлофос, трифлуоперазин, триметозин, триміпєднанні з використанням фізичних методик, таких рамін, ульдазепам, валпроат, венлафаксин, залеяк світлова терапія або електричне стимулювання, плон, золазепам, золпідем, зопіклон і та їх солі і наприклад контролювання потрапляння яскравого комбінації. світла, перебуванням на світлі звичайної інтенсивПридатні класи антидепресантів включають інності або ж перебуванням при тьмяному світлі або гібітори повторного захоплення норепінефріну, у темряві. Відповідно до одного з варіантів реаліселективні інгібітори повторного захоплення серозації винаходу призначення сполук може здійснютоніну (SSRIs), інгібітори моноаміноксидази ватись одночасно з використанням темної або (MAOIs), реверсивні інгібітори моноаміноксидази червоної наочної пов'язки пацієнтом на момент (RIMAs), інгібітори повторного захоплення серотопризначення для того досягнення поєднання ефеніну і норадреналіну (SNRIs), антагоністи фактору ктів лікування плюс темрява. Відповідно до ще вивільнення кортикотропіну (CRF), антагоністи одного варіанту винаходу додатковим терапевтичальфа-адренорецепторів та атипові антидепресаним агентом може бути анорексичний агент для нти. Придатні інгібітори повторного захоплення лікування або профілактики порушення харчуваннорепінефріну включають третинні трициклічні ня, такого як нейрогенна булімія або булімія, яка аміни та вторинні трициклічні аміни. Приклади може впливати на тривалість сну. Придатними придатних третинних трициклічних амінів включаанорексичними агентами є, наприклад, амінорекс, ють: амітриптилін, хломіпрамін, доксепін, іміпрамін амфехлорал, амфетамін, бензфетамін, хлорфента триміпрамін та їх фармацевтично прийнятні термін, клобензорекс, клофорекс, кломінорекс, солі. Приклади придатних вторинних трициклічних хлортемін, циклекседрин, дексфенфлурамін, декамінів включають: амоксапін, дезипрамін, мапростроамфетамін, діетилпропіон, дифеметоксидин, тилін, нортриптилін і протриптилін та їх фармацевN-етиламфетамін, фенбутразат, фенфлурамін, тично прийнятні солі. Прийнятні інгібітори повторфенізорекс, фенпропорекс, флудорекс, флуміноного захоплення серотоніну включають: рекс, фурфурилметиламфетамін, левамфетамін, флуоксетин, флувоксамін, пароксетин і сертралін левофацетоперан, мазиндол, мефенорекс, метата їх фармацевтично прийнятні солі. Придатні інгімфепрамон, метамфетамін, норпсевдоефедрін, бітори моноаміноксидази включають: ізокарбоксапенторекс, фендиметразин, фенметразин, фентезид, фенелзин, транілципромід і селегілін та їх рмін, фенілпропаноламін, піцілорекс і сибутрамін. фармацевтично прийнятні солі. Придатні реверсиОсобливо переважним анорексичним агентом є вні інгібітори моноаміноксидази включають: мокамфетамін і його похідні, такі як амфетамін, бензлобемід та його фармацевтично прийнятні солі. фетамін, хлорфентермін, клобензорекс, клофоПрийнятні інгібітори повторного захоплення серорекс, клотермін, дексфенфлурамін, декстроамфетоніну і норадреналіну згідно з винаходом вклютамін, діетилпропіон, N-етиламфетамін, чають: венлафаксин та його фармацевтично прифенфлурамін, фенпропорекс, фурфурилметилайнятні солі. Придатні агоністи CRF включають мфетамін, левамфетамін, мефенорекс, метамфе 9 87262 10 прамон, метамфетамін, норпсевдоефедрин, пенкування за тестом злиття мигань та загальною торекс, фендиметразин, фенметразин, фентермін, тривалістю реакції спостерігались по закінченні фенілпропаноламін, піцилорекс і сибутрамін. Осолікування щодо мелатоніну у порівнянні з плацебо. бливо переважним класом анорексичних агентів є Ці результати свідчать про зв'язок снодійного галогенізовані амфетамінові похідні, включно з ефекту (скорочення часу очікування засинання) такими сполуками, як хлорфентермін, хлофорекс, мелатоніну з покращеним неспанням упродовж хлортермін, дексфенфлурамін, фенфлурамін, підня у пацієнтів з первинним безсонням, з чого вицилорекс і сибутрамін. Особливо переважними пливає те, що відновлювальна якість сну у цих галогенізованими амфетаміновими похідними, які пацієнтів покращилась. Скорочення часу очікуванвикористовуються у поєднанні зі сполуками цього ня засинання під впливом снодійних засобів та винаходу, є: фенфлурамін і дексфенфлурамін. покращення якості сну пов'язане з послабленням Також важливо, що як допоміжне лікування та психомоторних функцій зранку або ж, у кращому профілактика ожиріння сполуки згідно з винаходом випадку, не викликають їх послаблення. Жоден із також можуть використовуватися у поєднанні з снодійних засобів не демонстрував покращення селективним інгібітором повторного захоплення неспання протягом дня. Несподівано, у своїх щосеротоніну (SSRI). Придатними селективними інгіденниках пацієнти не відзначали покращення забіторами повторного захоплення серотоніну є: синання при призначенні мелатоніну у порівнянні з флуоксетин, флувоксамін, пароксетин і сертралін. плацебо. В дійсності пацієнти розцінювали якість Також, якщо це можливо, ці переліки включають сну як покращену при прийомі мелатоніну порівняфармацевтично прийнятні солі названих сполук. но з плацебо. Таким чином, відновлювальна якість Винахід буде проілюстровано наступними присну може бути пов'язана з помітним покращенням кладами. якості самого сну. Приклад 1 Приклад 2 Спосіб. Ефект пролонгованої композиції мелаСпосіб. Вплив пролонгованої композиції мелатоніну на якість і тривалість сну у 40 пацієнтів потоніну на суб'єктивну оцінку якості сну та неспання хилого віку (віком 76 [SD 8] років) вивчали у двох протягом дня у 170 пацієнтів старшого віку, що паралельних групах шляхом рандомізованого постраждають від первинного безсоння (віком 68.5 двійного сліпого дослідження. Суб'єктам призна[SD 8.3] років), вивчали у двох паралельних групах чали мелатонін щовечора протягом 3 тижнів (2мг шляхом рандомізованого подвійного сліпого докомпозиції пролонгованої дії) або плацебо. Для слідження. Суб'єктів лікували протягом 2 тижнів, оцінки тривалісних аспектів сну протягом останніх призначаючи їм плацебо для визначення вихіднодвох днів лікування здійснювали цілонічні полісого рівня, а потім протягом 3 тижнів призначали мнографічні записи. Кожного ранку після запису мелатонін (2мг композиції пролонгованої дії) або сну у лабораторії всі пацієнти використовували плацебо. В останні три дні вихідного рівня та періакумулятори для психомоторних тестів з метою оду лікування пацієнтів просили оцінити якість їх оцінки неспання упродовж дня. Крім того, кожного сну за попередню ніч та їх самопочуття зранку. дня пацієнти відзначали у щоденниках свою оцінку Питання щодо якості сну було сформульоване якості сну за попередню ніч. таким чином: "Як би ви співставили якість сну при Результати. Індукування сну (яке визначається прийомі лікарського засобу із звичайним для вас часом очікування настання сну (SL), тривалість сном (без прийому лікарського засобу)?" Пацієнти неспання до настання сну (DWAPSO) і % часу, позначали оцінену ними якість сну на 100проведеного у сні до настання сну (DWAPSOP)) міліметровій горизонтальній лінії без поділок, яка суттєво покращилося з призначенням мелатоніну, мала дві кінцевих точки. Ліва крайня точка була порівняно з плацебо: SL-час був в середньому позначена як "сильніше безсоння, ніж звичайно", а скорочений на 9 хвилин (Р=0.011), (DWAPSO) і права крайня точка була позначена як "більш споDWAPSOP також суттєво покращились: (р=0.011, і кійний сон, ніж звичайно". Питання щодо стану під відповідно р=0.02). Щодо параметрів підтримання час прокидання звучало так: "Як ви почуваєтесь сну (кількість прокидань, тривалість прокидань зараз?" Пацієнти позначали оцінений ними стан після настання сну (DWASO), ефективність сну, прокидання на 100-міліметровій горизонтальній загальна тривалість сну), різниці між мелатоніном і лінії без поділок, яка мала дві кінцевих точки. Ліва плацебо не було. Різниці в архітектурі сну або у крайня точка була позначена як "стомлено", а прапоказниках нічного електроенцефалограмного ва крайня точка була позначена як "активно". Відспектрального аналізу між членами груп не спостань від позначки, зробленої пацієнтом, до крайстерігались. ньої правої точки вимірювали у мм (зменшення Висновки. Ці результати свідчать про позитивцієї величини, відповідно, свідчило про кращий сон ний вплив мелатоніну на початок сну, подібно до та меншу втому на момент прокидання). Також ефекту, який викликається снодійними лікарськивизначали середню відстань між позначками, які ми засобами. Снодійні властивості мелатоніну відповідали трьом ночам. відповідали звітам, опублікованим в літературі, які Результати. Було виявлено, що як якість сну, свідчать про те, що мелатонін сприяє сну людини, так і активність протягом дня суттєво покращуване змінюючи його нормальну архітектуру. На пролись внаслідок призначення мелатоніну порівняно тивагу очевидним снодійним властивостям, псиз плацебо (Таблиця 1), що свідчить про зв'язок між хомоторні функції були значно вищими у групи, покращеним спокійним сном і меншою втомою якій призначали мелатонін, порівняно з групою, зранку. якій призначали плацебо: важливі результати лі 11 87262 12 Таблиця 1 Вплив мелатоніну і плацебо на суб'єктивну оцінку якості сну і активності протягом дня у пацієнтів з первинним безсонням Відповідь Мелатонін, середня зміна у мм (SE) Плацебо, середня зміна у мм (SE) Зміна у якості сну в сприйнятті па-24.3 (2.6)* -17.6(2.1) цієнта Зміна в активності протягом дня у -16.8(2.7)* -6.6 (2.0) сприйнятті пацієнта Відмінність від плацебо значна (р