Композиція для вагінального використання

1. Використання люпулусу для приготування композиції для лікування атрофічного вульвовагініту та/або сухості піхви, та/або пов'язаних з ними порушень, яке відрізняється тим, що вміст люпулусу становить між 0,1 і 15 % за вагою відносно ваги композиції. 2. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що згадані порушення вибирають з-поміж: сверблячки, відчуття печіння, сухості, змін у трофіці вульварної та/або вагінальної тканини та/або слизової оболонки. 3. Використання за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що люпулус використовують у формі екстракту. 4. Використання за п. 3, яке відрізняється тим, що згаданий екстракт вибирають з-поміж Материнської настоянки, гідро-спиртового екстракту свіжої рослини та/або гідро-спиртового мацерату свіжої рослини. 5. Використання за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що вміст люпулусу становить між 0,5 і 5 % за вагою відносно ваги композиції. 6. Використання за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що згадана композиція призначена для місцевого використання. 7. Використання за п. 6, яке відрізняється тим, що згадана композиція має форму крему, гелю, лосьйону, мазі, піни, розчину, емульсії або суспензії. 8. Використання за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що згадана композиція містить принаймні один фармакологічно прийнятний ексципієнт. 2 (19) 1 3 93004 4 19. Використання за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що згадана композиція містить етанол та/або інші фармакологічно прийнятні розчинники. Об'єктом цього винаходу є композиції для вагінального використання, що містять люпулус (Humulus lupulus) як активний інгредієнт, для приготування лікарського засобу, або медичного пристрою, або косметичного чи гігієнічного продукту для нанесення на ділянку піхви та/або вульви (зовнішніх жіночих статевих органів), корисні для лікування вагінальної сухості (атрофічного вагініту) та пов'язаних з нею порушень, сверблячки, відчуття печіння, сухості, диспарейнії (статевої холодності). Вони також є особливо корисними для відкладання та послаблення змін у фізіологічній трофіці вульварної і вагінальної тканини та слизової оболонки. Вагінальна сухість (атрофічний вагініт) може виникати з різноманітних причин, включаючи патологічні причини, але найчастіше це є парафізіологічним станом, дуже звичним під час менопаузи, викликаним поступовим зниженням естрогенів, що циркулюють у крові (гіпоестрогенемія). Це фізіологічне зниження естрогенів призводить до зниження клітинного глікогену і подальшої зміни вагінального рН та сапрофітної бактерійної флори. З цим станом пов'язані характерні симптоми, що уражують генітальні тканини і слизову оболонку, такі як, наприклад, відчуття печіння, подразнення, сухість. Він також може розвинутись у справжні патології, такі як, наприклад, грибкові інфекції (Candida). Вагінальна сухість може також особливо ускладнити статеві стосунки (диспарейнія). У зв'язку з цим є очевидним, що вагінальна сухість може мати негативний вплив на якість життя жінки з фізичної, емоційної та фізіологічної точок зору. Терапія синтезованими естрогенами (наприклад, проместріен) місцевим шляхом відома у цій галузі для лікування атрофічного вагініту, але її застосування не позбавлене небажаних побічних ефектів, навіть таких серйозних, як, наприклад, затримання води та стимулювання пухлинних рецепторів, таких, як, наприклад, пухлинний рецептор грудей. Крім того, синтезовані естрогени заборонені для косметичного або у будь-якому разі нефармацевтичного використання саме через важкі побічні ефекти. Люпулус є рослиною, яка широко поширена у природі, найбільш відомим використанням якої є у виробництві пива, якому вона додає класичного гіркого смаку. Фітокомплекс цієї рослини складається із фторглюцинових сполук: 3ізопентенілфторізовалерофенону, гумулону, адгумулону, когумулону, люпулону, колюпулону, адлюпулону; флафонідів та хальконів: 6ізопентенілнарингеніну, ксантогумолу, ізоксантогумолу, кверцетину, каемферолу та глюкозидів; ефірних олій, що містять: альфа-каріофілен, мірцен, бета-каріофілен, фарнезен, ліналул, 2 метилбут-3-ен-2-ол, 3-метилбут-2-ен-1-ал, 2,3,5тритіогексан, 2-метилпропіонову кислоту та ін.; поліфенолів (М. Rossi - Mother Tinctures in phytotherapy (Материнські настоянки у фітотерапії) - Studio Editions). Фітокомплекс цієї рослини відрізняється такими цікавими, відмітними властивостями, як, наприклад: він інгібує ріст бактерій і грибів (3ізопентенілфторізовалерофенон, гіркі кислоти та ін.); він має захисний ефект на капіляри крові (поліфеноли та ін.); має антиандрогенні властивості (М. Rossi, в процитованому місці); він стимулює, відновлює і нормалізує тонус і пружність шкіри та шкірних придатків (фітостерони та ін.). У фітотерапії люпулус та її екстракти використовують перорально при порушеннях сну та спазмофіліях, зокрема під час менопаузи. Її використовують місцево при мікозному дерматиті. Також у косметичній галузі відоме використання люпулуса та її екстрактів як фітокосметичної функціональної речовини, що має стимулюючу, тонізуючу або зміцнювальну дію (G. Proserpio, Е. Bardi, A.M. Massera - Cosmetic Index - Sinerga Ed.). Несподівано екстракт люпулуса, нанесений локально на ділянку піхви, виявив ефективність у зниженні вагінальної сухості та порушень, пов'язаних з атрофічним вагінітом, таких як сверблячка, відчуття печіння, вагінальне запалення або набряк та диспарейнія. Екстракти люпулусу, такі як, наприклад, сухий екстракт, м'який (легкий) екстракт, рідкий екстракт, гліколевий екстракт та ін., звичайно одержують шляхом використання висушеної рослини, яку піддають екстрагуванню підходящими розчинниками (наприклад, водою, етанолом, гліцерином, пропіленгліколем та ін.) із застосуванням нагрівання. Також із використанням нагрівання здійснюють видалення розчинника екстрагування, коли це потрібно (сухий екстракт, легкий екстракт та ін.). Зрозуміло, що ці екстракти як через конкретну форму рослинного матеріалу, який використовують (висушена рослина), так і внаслідок використання нагрівання у процесі виробництва зазнають більш або менш помітних змін - денатурації. Материнська настоянка (М.Н.) є екстрактом, одержаним за визначенням зі свіжої рослини, вирощеної у її природному середовищі та зібраної у її бальзамовий період, як це суворо визначено Ph. Fr. VII (F.Bettiol - Manual of galenic preparations (Посібник з галенових препаратів) - New Techniques, ed. 1996). Процес екстрагування проводять при температурі навколишнього середовища, і процедура екстрагування добре визначена конкретними вказівками, наведеними у цитованих Французькій фармакопеї або у Німецькій гомеопатичній фармакопеї (Homeopatische ArzneiBuch 1.3 Nachtrag-H.A.B. 1.3). Наприклад, М.Н. одержують із використанням свіжих шишок, зібраних у вересні-жовтні. їх просі 5 юють для одержання люполіну, який розмочують при постійному збовтуванні у гідро-спиртовому розчині, що має концентрацію, підходящу для одержання кінцевого результату у 60°; розмочування продовжують протягом 3-х тижнів, наприкінці яких здійснюють фільтрування. Одержана рідина є М.Н. (M.Rossi, в процитованому місці). Зрозуміло, що фітокомплекс, наявний у М.Н., є таким, що максимально зберігає відмітні характеристики, які має свіжа рослина. У зв'язку з цим композиції за цим винаходом є особливо корисними для лікування проявів зміненої трофіки слизової оболонки і тканини піхви та вульви. Об'єктом цього винаходу є використання люпулуса для приготування композицій для лікування проявів зміненої трофіки слизової оболонки і тканини піхви та вульви. Зокрема, об'єкт цього винаходу представлений використанням люпулуса для лікування вагінальної сухості та пов'язаних з нею порушень, таких як відчуття печіння, сверблячка, запалення, набряк або диспарейнія. Препарати люпулуса, краще напівтверді або рідкі, у формі крему, гелю, мазі, піни або вагінального лосьйону, що мають вміст люпулуса від 0,05 до 25 p.b.w.%, ще краще від 0,1 до 15 p.b.w.%, і навіть ще краще від 0,5 до 5 p.b.w.%, є ефективними для нанесення на ділянку піхви та/або вульви для лікування проявів зміненої трофіки вагінальної слизової оболонки та зовнішніх геніталій, таких як сухість, відчуття печіння, сверблячка, запалення, набряк або диспарейнія. Тверді препарати люпулуса у формі супозиторіїв, тампонів, вагінальних компресів, що мають вміст люпулуса від 1 до 200 мг на порційну дозу, краще від 5 до 100 мг на порційну дозу і навіть ще краще від 10 до 50 мг на порційну дозу, є ефективними для нанесення на ділянку піхви для лікування проявів зміненої трофіки вагінальної слизової оболонки, таких як вагінальна сухість, відчуття печіння, сверблячка, запалення, набряк або диспарейнія. Фармацевтичні композиції готують відповідно до традиційних методів із використанням сумісних ексципієнтів і фармацевтично прийнятних носіїв, і вони можуть містити у поєднанні інші активні інгредієнти з додатковою або у будь-якому разі корисною активністю. Прикладами таких сполук, приготованих відповідно до цього винаходу, є: креми, мазі, гелі, піни, лосьйони, розчини, емульсії або суспензії для нанесення на ділянку піхви або зовнішніх геніталій; крім того, компреси, тампони, капсули або супозиторії для вагінального застосування; форми, придатні для відкладеного або тривалого розчинення та для продовженого вивільнення активного інгредієнта. Більш конкретно, композиції, приготовані відповідно до цього винаходу, можуть містити ексципієнтну основу, краще ліпосомну, яка відрізняється відмітними властивостями, такими як, наприклад, висока зволожувальна активність та помітна змащувальна дія, що підсилюють і синергують відмітні властивості люпулуса та її екстрактів, зокрема відмітні властивості М.Н. Згаданий ексципієнт зви 93004 6 чайно присутній у кількості між 0,01 і 15 p.b.w.%, краще між 0,1 і 10 p.b.w.% і навіть ще краще між 0,5 і 5 p.b.w.%. Композиції за винаходом, які містять ліпосомну ексципієнтну основу, готують шляхом диспергування однієї або більше фосфоліпідних, сфінголіпідних, гліколіпідних або протеоліпідних речовин разом з екстрактами люпулуса у розчиннику або у водній суміші розчинників. Згадані речовини мають пластичну функцію ліпосомної транспортної структури завдяки їх природній здатності утворювати подвійний шар при гідруванні. Ліпосомні суспензії відповідно до винаходу можуть додатково містити, для складання до 100%, одну або більше з таких сполук: 1. агенти, що модулюють температуру переходу гель/рідина, такі як холестерин або його складні ефіри, типові для будь-якого фосфоліпіду; 2. іонізовані речовини, які, при рН препарату, є частково або повністю дисоційованими, тому вони діють як іони, здатні надавати на ліпосомній поверхні чистий позитивний або негативний заряд. Прикладами таких речовин є діацетилфосфат, фосфоліпідна кислота, фосфатидил-серин, фосфатидил-етаноламін, стеариламін, кардіоліпін; 3. антиоксиданти, здатні інгібувати перокислення подвійних зв'язків в жирних кислотах, що містяться в ліпідних речовинах. Прикладами таких речовин є токофероли та їх складні ефіри, бутилгідроксіанізол, бутилгідрокситолуол і бета-каротин, аскорбінова кислота та її похідні; 4. хелатні агенти, здатні комплексувати з багатовалентними зв'язками металеві іони, які можуть діяти як агрегаційні ядра ліпосомних структур або як каталізатори для окислювальних реакцій; 5. агенти гідратування, здатні збільшувати специфічну активність ліпосомної системи, такі як, наприклад, спирти, полігідроксильовані гліколі, мукополісахариди і подібні; 6. агенти термов'язкості та мукоадгезивності, такі як, наприклад, полімери поліоксіетилену, поліоксіпропілену, поліоксіетилен-поліоксипропілен блок співполімери (відомі за комерційною назвою Lutrol F127); 7. протизастійні (протинабрякові) засоби, такі як сухі, водні, гідроспиртові або гідрогліколеві екстракти ромашки, мальви, алтею (маршмелоу) і подібні; 8. агенти, що сприяють рубцюванню, такі як екстракти Triticum vulgare, Centella asiatica, гіалуронова кислота або похідні та подібні; 9. дезінфекційні або антибактерійні агенти, такі як складні ефіри парагідроксибензойних кислот, бензойна кислота та її складні ефіри, сорбінова кислота та її солі, дегідрооцтова кислота та її солі, антимікотики, такі як, наприклад, ністатин, натаніцин, амфотерицин, кандицидин, мепартрицин, міконазол, еконазол, тіоконазол, циклопірокс та їх солі; антибіотики, такі як, наприклад, хлорамфенікол, метронідазол, ніфуратель, карфецилін, окситетрациклін, кліндаміцин, пентаміцин та ін.; протизапальні засоби, такі як, наприклад, диклофенак, ібупрофен, напроксен, флуноксапрофен, бензидамін та ін.; пробіотики, такі як, наприклад, Lactobacillus fermentum та ін.; кислотоутворювачі, 7 такі як, наприклад, молочна кислота, оцтова кислота, аскорбінова кислота, піролідон-карбоксильна кислота та ін.; гігроскопічні речовини, такі як, наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, полігліколі та ін.; 10. будь-які інші ексципієнти, такі як запашники та есенції, барвники та ін.; 11. вода. Композиції та використання цього винаходу описані більш ясно у наведених далі прикладах, але не обмежуються ними. Приклад 1 Композицію у формі гелю готували з таким складом у p.b.w.%: люпулус М.Н. (p.b.w.) 1% пропіленгліколь 13% (p.b.w.) Карбопол* 980 0,75% соєвий лецитин 0,8% холестерин 0,20% ацетат вітаміну E 0,02% гиалуронат натрію 0,05% ніпагін натрію 0,36% ніпазол натрію 0,04% імідазолідинілсечовина 0,20% бінатрій EDTA 0,10% тріетаноламін 0,2% (p.b.w.) дистильована вода U.P. q.d.s. до 100% * Термін «Карбопол» означає гомополімери акрилової кислоти, що мають поперечні зв'язки з поліалкеніловим поліефіром. a) розчинили такі інгредієнти: ніпагін натрію 0,36% - ніпасол натрію 0,04% - імідазолідинілсечовина 0,20% - бінатрій EDTA 0,10% - гіалуронат натрію 0,05% в дистильованій воді U.P. 55% (p.b.w.); b) розчинили такі інгредієнти: ацетат вітаміну E 0,02% - соєвий лецитин 0,8% - холестерин 0,20% в етиловому спирті 5% (p.b.w.); c) а) та b) поєднали, і після короткого збовтування етанол видалили при зниженому тиску для одержання ліпосомної композиції. Додали пропіленгліколь 13% (p.b.w.) - люпулус М.Н. 1% (p.b.w.); d) Карбопол 980 0,75% диспергували в дистильованій воді U.P. 23,28%; і додали тріетаноламін 0,2% (p.b.w.) для одержання желатинування полімеру; e) d) та с) поєднали, збовтуючи суміш до повної гомогенності. Приклад 2 Композицію у вигляді гелеподібного крему готували з таким складом у p.b.w.%: люпулус М.Н. (p.b.w.) 1% пропіленгліколь 13% (p.b.w.) Карбопол 980 0,75% соєвий лецитин 0,8% холестерин 0,20% ацетат вітаміну E 0,02% гіалуронат натрію 0,025% ніпагін натрію 0,36% ніпасол натрію 0,04% імідазолідинілсечовина 0,20% бінатрій EDTA 0,10% тріетаноламін 0,2% (p.b.w.) дистильована вода U.P. q.d.s. до 100% 93004 8 Процедура така сама, як у Прикладі 1. Приклад 3 Композицію у вигляді рідкого крему готували з таким складом у p.b.w.%: люпулус М.Н. (p.b.w.) 1% пропіленгліколь 13% (p.b.w.) Карбопол 980 0,75% соєвий лецитин 0,64% холестерин 0,16% ацетат вітаміну E 0,02% гіалуронат натрію 0,025% ніпагін натрію 0,36% ніпасол натрію 0,04% імідазолідинілсечовина 0,20% бінатрій EDTA 0,10% тріетаноламін 0,2% (p.b.w.) дистильована вода U.P. q.d.s. до 100% Процедура така сама, як у Прикладі 1. Приклад 4 Гель, оснований на екстракті люпулуса, виготовлений, як зазначено у Прикладі 1, вивчали у 10 жінок у стані пост-менопаузи віком між 45 і 70 років, які мали об'єктивні та суб'єктивні симптоми урогенітальної атрофії. Гель наносили на зовнішні статеві органи 10 жінок у дозі 1-2 г на день впродовж 30 днів. Під час двох візитів, базового і контрольного, оцінювали ефективність на вульво-вагінальні об'єктивні симптоми (набряк, еритема, підтікання, генітальна атрофія). Суб'єктивні урогенітальні симптоми (сверблячку та відчуття печіння) оцінювали щоденно за суб'єктами і вносили до щоденника. Усі оцінювання здійснювали відповідно до напівкількісної шкали від 1 (симптом відсутній) до 4 (максимальна серйозність симптому). Результати підтвердили зниження частоти та інтенсивності всіх симптомів і гарні показники безпеки. Приклад 5 Гелеву композицію, приготовану, як у Прикладі 1, вивчали на 100 дорослих жінках, уражених вагінальною сухістю та іншими порушеннями, пов'язаними з генітальною атрофією. Кожна жінка наносила продукт глибоко у піхву за допомогою катетера у кількості 2,5 г гелю на день впродовж одного тижня, потім 2 нанесення на тиждень впродовж ще 11 тижнів. Основний параметр ефективності полягав в оцінюванні сухості піхви, яке здійснювали за допомогою візуальної аналогової шкали (VAS). Другорядні параметри складалися з оцінювання усіх інших об'єктивних та суб'єктивних супутніх симптомів (сверблячка, відчуття печіння, диспарейнія, запалення піхви/набряк та висипки), які здійснювались за допомогою 4-відміткової шкали, а також присутності вагінальних пошкоджень та деепітелізації. Результати показані на Фігурах 1-3. Результати показали помітний ефект досліджуваного продукту як щодо сухості піхви, так і щодо інших симптомів, які були знижені статистично значною мірою починаючи з першого тижня лікування, не виявляючи небажаних побічних ефектів. 9 93004 10 Вагінальна сухість (візуальна аналогова шкала, VAS) у жінок у стані пост-менопаузи, яких лікували досліджуваним продуктом впродовж 12 тижнів (Візит 1 = 8 днів; Візит 2 = 28 днів; Візит 3 = 56 днів; Візит 4 = 84 днів). 11 93004 12 Суб'єктивні симптоми у жінок у стані пост-менопаузи, яких лікували досліджуваним продуктом впродовж 12 тижнів (Візит 1 = 8 днів; Візит 2 = 28 днів; Візит 3 = 56 днів; Візит 4 = 84 днів). А: кількість пацієнтів на важкість симптому; B-D: середня важкість 2 SD. 13 93004 14 Об'єктивний огляд у жінок у стані пост-менопаузи, яких лікували досліджуваним продуктом впродовж 12 тижнів (Візит 1 = 8 днів; Візит 2 = 28 днів; Візит 3 = 56 днів; Візит 4 = 84 днів). А-B: середня важкість 2 SD. C-D: кількість пацієнтів на присутність симптому. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601