Композиція для використання з аерозольним інгалятором, аерозольний інгалятор та спосіб його заповнення

Винахід стосується аерозольних композицій, призначених для фармацевтичного використання, зокрема, аерозольних композицій, призначених для використання з мірними дозуючими інгаляторами з підвищеним тиском (МДІТ). Винахід стосується також використання у аерозольних композиціях певних компонентів, способу їх приготування і їх використання при уведенні активних інгредієнтів інгаляцією. Інгалятори є добре відомими пристроями для уведення фармацевтичних продуктів у респіраторний канал інгаляцією. Активні сполуки, які звичайно уводять інгаляцією, включають бронхолітичні засоби, наприклад, агоністи b2, антихолінергіки, кортикостероїди, антилейкотрієни, антіалергіки і інші сполуки, які можна ефективно уводити інгаляцією, підвищуючи цим ефективність дії і зменшуючи побічні явища. Існують інгалятори багатьох типів. Найбільш поширеним є МДІТ, у якому використовується пропелент для уведення у респіраторний канал у вигляді аерозолю краплинок фармацевтичної сполуки. Композиції, що використовуються з МДІТ (аерозольні композиції) звичайно містять активний інгредієнт, один або більше зріджених пропелентів і ПАР або розчинник. Протягом багатьох років як пропеленти фармацевтичних аерозолів використовувались сполуки з групи хлорфторкарбонів, які звичайно називають фреонами або ХФК. Прикладами можуть бути CC13F (фреон 11 або ХФК-11), CC12F2 (фреон 12 або ХФК-12) і CC1F2-CC1F2 (фреон 114 або ХФК-114). Ці сполуки мають властивості, особливо придатні для використання у аерозолях, а саме, високий тиск парів, завдяки чому створюється і виходить з інгалятора хмарина краплин потрібного розміру. Визнано, що такі пропеленти ХФК, як фреон 11 і 12 руйнують озоновий шар і тому їх виробництво припинено. У 1987р. згідно з програмою ООН захисту довкілля був прийнятий Монреальський протокол щодо речовин, пошкоджучих озоновий шар, який закликає до зменшення і, якщо можливо, повного припинення використання ХФК. Тимчасовий виняток було зроблено для фармацевтичних аерозолів, що використовуються для лікування астми і легеневих захворювань, але вважають, що використання ХФК у медицині буде припинене у найближчому майбутньому. Здатність ХФК р уйнувати озон пропорційна вмісту хлору. Гідрофторалкани (ГФА), відомі як гідрофторкарбони (ГФК) не містять хлору і вважаються менш руйнівними для озону і тому їх запропоновано як замінники ХФК. ГФА, зокрема 1,1,1,2-тетрафторетан (ГФА-134а) і 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (ГФА-227) визнано найкращими кандидатами у пропеленти, і у кількох патентах описано аерозольні композиції з використанням таких ГФА пропелантів. У багатьох заявках, де передбачено використання ГФА як пропелента, запропоновано додання одного або більше ад'ювантів, включаючи співрозчинники, ПАР (фторовані і нефторовані), диспергенти, включаючи алкілполіетоксилати, і стабілізатори. Співрозчинниками у таких композиціях можуть бути спирти, наприклад, етанол і поліоли, включаючи пропіленгліколь. Медичні аерозольні композиції з такими пропелентами описано, наприклад, у ЕР 0372777, де передбачено використання ГФА-134а у сполученні з ПАР і ад'ювантом з вищою полярністю, ніж у пропелента. До аерозольних суспензійних композицій часто додають ПАР, щоб поліпшити фізичну стабільність суспензії. У ЕР 0372777 підкреслено, що наявність ПАР полегшує приготування стабільних гомогенних суспензій і може полегшити приготування стабільних композицій у розчині. ПАР також змащують тр убчасті компоненти інгаляторів. У інших патентах згадано використання пропіленгліколя як розчинника з вищою полярністю, ніж ГФА, у інгаляторах типу МДІТ. Наприклад, у ЕР 504112 описано фармацевтичну аерозольну безфреонову композицію, яка містить пропелент (вуглеводень, ГФА або їх суміш), один або більше фармацевтично активних інгредієнтів, неіоногенну ПАР і, як варіант, інші звичайні фармацевтичні допоміжні агенти, придатні для застосування з аерозольними композиціями, що містять розчинники з вищою полярністю, ніж у пропелента, інші неіоногенні ПАР для змащування трубок, рослинні масла, фосфоліпіди, модифікатори смаку. У DE 4123663 описано медичну аерозольну композицію з суспендованим або диспергованим активним агентом у сполученні з сполукою з поверхнево-активними або ліпофільними властивостями, гептафторпропаном як пропелентом і спиртом, наприклад, етанолом і/або пропіленгліколем. У US 5 534 242 описано аерозольну фармацевтичну композицію, яка містить лідокаїнову основу, судинозвужуючий агент, розчинений у пропеленті ГФА, і, як варіант, органічний розчинник. У інших заявках запропоновано додання до композиції диспергуючих агентів. У US 5502076 описано аерозольні композиції для інгаляції, які містять ГФА, антагоністи лейкотриєнів і диспергуючий агент, який містить триестери зі зв'язками 3С, ацетат вітаміну Е, гліцерин, t-BuOH або трансестероване масло/поліетиленгліколь. У ЕР 384371 описано пропелент для аерозолю, який містить зріджений під тиском ГФА 227 у суміші зі зрідженим під тиском пропаном і/або n-бутаном, і/або ізобутаном, і/або диметилефіром, і/або 1,1дифторетаном. Описано також пінні композиції (для гоління і миття) з гліцероловою домішкою. Ефективність аерозольного інгалятора залежить від дози, яку він уводить у належне місце легенів. На неї впливають кілька факторів, найважливішим з яких є аеродинамічний розмір часток. Тверді частки і/або краплини аерозольної композиції можна характеризувати діаметром середньої аеродинамічної маси (ДСАМ), тобто таким, навколо якого діаметри аеродинамічних мас розподіляються однаково. Проникнення часток у легені залежить, головним чином, від трьох фізичних процесів: (1) ударного, який залежить від інерції часток, (2) осадження під дією тяжіння і (3) дифузії внаслідок Броуновського руху тонкодисперсних (