Спосіб оптимізації інтенсивної фази лікування мультирезистентного туберкульозу легень залежно від профілю резистентності

Реферат: UA 94666 U UA 94666 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, а саме до фтизіатрії, і може бути застосована для оптимізації інтенсивної фази лікування туберкульозу. Крім звичайних різновидів туберкульозної інфекції (мікобактерії туберкульозу), у світі швидко поширюються мутантні форми мікобактерій туберкульозу (МБТ), стійкі до дії багатьох основних антимікобактеріальних препаратів (АМБП), в результаті чого розвивається мультирезистентний (МРТБ, MDR ТВ) або з розширеною резистентністю туберкульоз (РРТБ, EDR ТВ). За оцінками ВООЗ близько 500 тисяч жителів планети інфіковано МРТБ. Як відзначають фахівці, при МРТБ стандартна терапія є неефективною, а РРТБ є стійким практично до всіх відомих в даний час препаратів і має найвищий рівень смертності серед осіб працездатного віку - 85 %. Середня тривалість життя неефективно лікованих хворих становить близько 2,9 роки. Імовірність успішного лікування зменшується з появою нових стійких штамів МБТ із тотальною резистентністю. Україна займає друге місце в Європі за темпами зростання МРТБ і четверте місце - за його поширеністю у хворих із вперше діагностованим туберкульозом легень (ВДТБЛ). Однією із важливих проблем сучасної фтизіатрії є підвищення ефективності лікування хворих на МРТБ, що має клінічне та епідемічне значення, оскільки скорочує резервуар резистентної туберкульозної інфекції і запобігає її поширенню. Поширеним коморбідним станом у хворих на туберкульоз легень (ТБЛ) є порушення всмоктування та синдром мальабсорбції, які є проявами системного ефекту туберкульозної інфекції, що розвиваються як наслідок побічної дії таблетованого прийому основних протитуберкульозних препаратів (ПТП) на тлі інтоксикаційного синдрому та цитотоксичної гіпоксії. Розвиток патогенетичного "причинного" кола з негативним впливом ПТП на слизову оболонку шлунка і кишечника, у свою чергу, призводить до зниження концентрації хіміопрепаратів у плазмі крові, невисокої ефективності лікування і сприяє формуванню резистентності. Прояви токсичних реакцій у значній мірі залежать також від дози застосовуваного ПТП та вихідного функціонального стану органів і систем, де він метаболізується, зокрема, від детоксикаційної спроможності печінки, адже саме у ній здійснюється пресистемний метаболізм та інактивація більшості лікарських препаратів. Все вище перераховане є підставами для застосування у пацієнтів із МРТБ ін'єкційних препаратів у схемах основного курсу лікування в інтенсивну фазу хіміотерапії (ІФХТ). Зокрема, застосування сучасних парентеральних фторхінолонів (ФХ) створює передумови для стовідсоткового контролю за хіміотерапією, забезпечить 100 % біодоступність препаратів та зниження токсичної дії з потенціюванням дії первинного препарату, сприятиме підвищенню ефективності та скороченню термінів лікування і зниженню формування розширеної резистентності. Удосконалення існуючих схем протитуберкульозної терапії (ПТТ) шляхом призначення в ІФХТ ін'єкційних ФХ III або IV поколінь хворим на МРТБ є актуальним, оскільки на сьогодні ефективність лікування таких хворих залишається невисокою, і кожен новий додатковий фактор, який здатний її підвищити, заслуговує на увагу. Одним із чинників, які створюють дискусію навколо застосування внутрішньовенних форм ПТП у схемах лікування в ІФХТ, є значно більша їх вартість порівняно з таблетованими формами. Однак, необхідно визнати, що фармакоекономічних досліджень, які б враховували всі чинники, що впливають на кінцеву вартість лікування на сьогодні немає, а просто порівнювати сумарну вартість курсу терапії таблетованими та ін'єкційними формами ПТП не є коректним, оскільки у цілому не прораховуються затрати на неефективно лікованих хворих, а також не порівнюється загальна вартість ліжко-днів під час інтенсивної фази хіміотерапії, оскільки раннє припинення бактеріовиділення при застосуванні ін'єкційних форм ФХ є тим фактором, який дозволяє продовжити амбулаторно прийом препаратів, що може покращити якість життя таких пацієнтів. Відомий спосіб лікування МРТБ із застосуванням в індивідуальних схемах ПТП І, II ряду та резервних, зокрема, максифлоксацину (Mfx) (Раціональний вибір індивідуалізованих режимів хіміотерапії для хворих на мультирезистентний туберкульоз та туберкульоз із розширеною резистентністю МБТ до протитуберкульозних препаратів / Н.А. Литвиненко, С.О. Черенько, М.В. Погребна [та ін.] // Туберкульоз, легеневі хвороби, ВІЛ-інфекція. - 2013. - № 4. -С. 46-54). Суть способу полягає в тому, що в індивідуальних схемах лікування МРТБ призначали ПТП І, II ряду та резервні, зокрема Mfx (не менше 8 місяців). ПТТ базувалася на призначенні, в основному, таблетованих форм препаратів, внутрішньом'язово вводили лише канаміцин. До програми етіотропного лікування додатково призначали 1-3 ПТП І та II ряду (етамбутол, піразинамід, етіонамід, ПАСК), до яких МБТ резистентні, на додаток до 4-компонентного режиму хіміотерапії із застосуванням препаратів, до яких збережена чутливість МБТ, що однак, не сприяло вірогідному підвищенню ефективності лікування хворих на МРТБ. 1 UA 94666 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Основним недоліком даного способу є те, що не враховується ступінь порушення всмоктування ПТП, що приймаються перорально, внаслідок чого у хворих не досягається необхідна концентрація препаратів у крові та вогнищах ураження. Спостерігається збільшення частоти побічних реакцій із розвитком медикаментозних гепатитів, панкреатитів, гастритів та зростає відсоток хворих із розширеною резистентністю, що створює передумови для перереєстрації таких пацієнтів у підгрупу "Б" - тільки паліативне лікування, що призводить, в кінцевому результаті, не тільки до різкого зниження якості життя, а й до програмованого негативного прогнозу. Найближчим аналогом корисної моделі, що заявляється, є спосіб визначення ефективності та переносимості левофлоксацину (Lfl) та моксифлоксацину у комплексному лікуванні хворих на МРТБ (Порівняльна оцінка клінічної ефективності, переносимості та вартості-ефективності левофлоксацину та моксифлоксацину у комплексному лікуванні хворих на мультирезистентний туберкульоз легень / C.O. Черенько, Н.А. Литвиненко, М.В. Погребна [та ін.] // Укр. пульмон. ж. 2012. -№ 4. - С. 18-24). Суть способу полягає в тому, що до програми стандартного етіотропного лікування у хворих на МРТБ призначали таблетовані форми ФХ Mfx або Lfl, які виявили однаково високий клінічний ефект у складі комплексних режимів ПТТ. Недоліком прототипуспособу є те, що враховуючи наявність синдрому мальабсорбції та порушення всмоктування ПТП, що приймаються перорально, їх гепатотоксичність, збільшення частоти побічних реакцій, на тлі поступового виснаження механізмів детоксикації їх ефективна концентрація у плазмі крові знижується і ефективність лікування не сягає заданих регламентуючими документами ВООЗ індикаторів (85 %). В основу корисної моделі поставлена задача, що полягає в оптимізації існуючого способу лікування хворих МРТБ шляхом призначення в ІФХТ ін'єкційних ФХ III або IV поколінь. Провести порівняльну характеристику ефективності застосування ін'єкційних форм левофлоксацину (Lfx), моксифлоксацину (Mfx) та гатифлоксацину (Gfx) в ІФХТ у хворих на МРТБ із резистентністю не менше ніж до 3-х препаратів (ізоніазиду (Н), рифампіцину (R), стрептоміцину (S)). Поставлена задача вирішується тим, що у способі оптимізації інтенсивної фази лікування мультирезистентного туберкульозу легень залежно від профілю резистентності, що включає діагностування стійкості не менше ніж до 3-х препаратів, у якому згідно з корисною моделлю, в інтенсивній фазі хіміотерапії призначають ін'єкційні фторохіноли III або IV поколінь упродовж 1го місяця: левофлоксацин (5 мг/мл), вводять повільно внутрішньовенно 1000 мг інфузійного розчину не менше 60 хв., 2 рази на добу; або моксифлоксацин (20 мг/мл), вводять повільно внутрішньовенно 400 мг інфузійного розчину не менше 60 хв., 1 раз на добу; або гатифлоксацин (0,4 % по 200 мл), вводять повільно внутрішньовенно 400 мг інфузійного розчину не менше 60 хв., 1 раз на добу. Таким чином, створений спосіб оптимізації існуючого способу лікування хворих на МРТБ забезпечує: зручність застосування, безпечність і добру переносимість препаратів із групи ін'єкційних ФХ, що забезпечує високу комплаєнтність пацієнтами рекомендованих схем лікування, дозволяє 100 % контролювати програму терапії, особливо у перший місяць ІФХТ. Спільними ознаками найближчого аналогу та корисної моделі є призначення ФХ у схемах стандартного етіотропного лікування в ІФХТ з урахуванням резистентності МБТ. Відмінними ознаками є те, що до програми хіміотерапії (в ІФХТ) для хворих на МРТБ із резистентністю не менше ніж до 3-х препаратів (Н, R, S) були включені, поряд з призначенням інших хіміопрепаратів згідно з даними тесту медикаментозної чутливості (ТМЧ), ін'єкційні форми ФХ - Lfx (І гр.); Mfx (II гр.); Gfx (III rp.) упродовж 1 місяця (надалі застосовували східцеві схеми з переходом на таблетовані форми ще 7 місяців). Інфузійні розчини вводили внутрішньовенно, повільно, протягом 60 хв. У підтримуючу фазу (ПФ) призначали згідно з даними ТМЧ не менше 4-х препаратів (у т.ч. і вище зазначені ФХ) упродовж ще 12 міс. Моніторинг лікування хворих на МРТБ проводився відповідно до Наказу МОЗ України №1091 від 21.12. 2012 р. (розділ А.3.2.8; додатки № 13, 14). Індивідуальні режими ПТТ для пацієнтів, наведені в таблиці формувалися за даними ТМЧ (Наказ МОЗ України № 1091 від 21.12.2012 p.). 2 UA 94666 U Таблиця Формування індивідуальних режимів хіміотерапії хворим на МРТБ легень залежно від призначеного ін'єкційного ФХ на перший місяць Профіль МРТБ HRS HRSE HRZEt HRSEZ HRSZ І група II група III група E+Z+Km+Lfx+Et Z+Km+Lfx+Et+Cs+PAS Z+Km+Lfx+Et+Cs+PAS Z+Km+Lfx+Et+Cs+PAS E+Z+Km+Lfx+Et+Cs E+Z+Km+Gfx+Et Z+Km+Gfx+Et+Cs+PAS Z+Km+Gfx+E+Cs+PAS Z+Km+Gfx+Et+Cs+PAS E+Z+Km+Gfx+Et+Cs E+Z+Km+Mfx+Et Z+Km+Mfx+Et+Cs+PAS Z+Km+Mfx+E+Cs+PAS Z+Km+Mfx+Et+Cs+PAS E+Z+Km+Mfx+Et+Cs Примітка. H - ізоніазид, R - рифампіцин, S - стрептоміцин, E - етамбутол, Z - піразинамід, Et - етіонамід, Km - канаміцин, Et - етіонамід, PAS -парааміносаліцилова кислота, Cs - циклосерин, Lfx - левофлоксацин, Gfx -гатифлоксацин, Mfx - моксифлоксацин. 5 10 15 20 25 30 35 40 Таким чином, оцінка ефективності програм хіміотерапії з включенням ін'єкційних форм ФХ різної генерації (упродовж 1 місяця) на кінець ІФХТ, у цілому, показала наступні результати: при призначенні Lfx ефективність лікування становить 90 %; Mfx-98,2 %; Gfx-97,1 % за рахунок високого відсотку повного розсмоктування вогнищево-інфільтративних змін (відповідно: Lfx23,5 %, Mfx-52,3 % та Gfx-49,1 %, (р