Спосіб оцінки ефективності блокаторів кальцієвих каналів у дітей із системними захворюваннями сполучної тканини

Реферат: Спосіб оцінки ефективності блокаторів кальцієвих каналів у дітей із системними захворюваннями сполучної тканини, при якому шляхом здійснення лазерної допплерівської флоуметрії з метою індивідуального підбору терапевтично ефективної дози антагоністів кальцію досліджуються послідовно наступні кількісні показники: в стані спокою - загальний рівень мікроциркуляції (ПМ); коефіцієнт варіації (К v); амплітуда коливань в міогенному діапазоні (М); під час реактивної гіперемії - максимальне кровонаповнення на піку гіперемії (ПМмах), причому: при підвищенні показників через 60 хвилин після прийому препарату: ПМ менше 20 %, Кv менше 25 %, М - менше 100 %, ПМмах менше 30 %, підібрану дозу препарату вважають неефективною; при підвищенні показників: ПМ - на 20 %, Кv - на 25 %, М - на 100 %, ПМмах на 30 %, підібрану дозу препарату вважають ефективною; при підвищенні показників: ПМ більше 20 %, Кv - більше 25 %, М - більше 100 %, ПМмах більше 30 %, підібрану дозу препарату вважають високою. UA 97112 U (12) UA 97112 U UA 97112 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини, зокрема педіатрії, ревматології та променевої діагностики, і може бути використана для оцінки ефективності застосування блокаторів кальцієвих каналів у дітей. Важливою проблемою сучасної дитячої ревматології є ураження судинної системи з розвитком васкуліту, патогенетично пов'язаного із іммунорегуляторним дисбалансом та неконтрольованим системним запаленням, що в подальшому призводить до необоротних структурних змін життєво важливих органів та ранньої інвалідизації пацієнтів. Відомо, що безсимптомна стадія хвороби в першу чергу характеризується судинною дисфункцією та клітинною активацією із подальшим залученням елементів сполучної тканини на рівні мікроциркуляторного русла (МЦР). Оскільки ендотелій мікросудин першим стикається із несприятливими реагентами, саме в мікроциркуляторному руслі реалізуються запальні, імунні та метаболічні механізми розвитку патологічного процесу. Загальною закономірністю ревматичного судинного запалення є порушення реології крові, гемостазу, зміна внутрішньосудинних, клітинних та гуморальних факторів МЦР, транскапілярного обміну та проникності мікросудин і, як наслідок, прогресуюче порушення тканинного та органного кровообігу. Актуальність даної проблеми пов'язана з ростом кількості хворих із цією патологією в усьому світі, особливо в дитячій популяції і необхідністю удосконалення схем лікування. Існує декілька способів визначення терапевтичної ефективності блокаторів кальцієвих каналів у дорослих. Наприклад, відомий спосіб оцінки ефективності лікування гіпотензивними препаратами (блокатори кальцієвих каналів, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту або бета-адреноблокатори) хворих із артеріальною гіпертонією по величині фонового систолічного тиску (ФСТ) "Способ оценки эффективности лечения больных с артериальной гипертонией", пат. 2229260 RU. У пацієнтів протягом доби повторно вимірюють величину артеріального тиску та частоту серцевих скорочень, розраховують фоновий систолічний тиск за математичною формулою: -1 1/2 ФСТ = САТ (1 с /ЧСС) , де ФСТ - фоновий систолічний тиск, мм рт. ст.; CAT - систолічний артеріальний тиск, мм рт. ст.; -1 ЧСС - частота серцевих скорочень, с ; і позитивним ефектом проведеного лікування вважають зниження середніх величин ФСТ в різний час доби та наближення їх співвідношення до одиниці. Цей спосіб інформативний для дослідження дії блокаторів кальцієвих каналів при підвищеному артеріальному тиску. Недоліком є обмеження застосування способу для оцінки ефективності препаратів у випадках нормального системного тиску, тобто при захворюваннях, які не супроводжуються артеріальною гіпертензією. Одним із способів є "Способ оценки эффективности гипотензивных препаратов у больных артериальной гипертензией", представлений в пат. 2187246 RU. Авторами запропоновано оцінювати ефективність гіпотензивних препаратів (блокатора кальцієвих каналів, інгібітору ангіотензин-перетворюючого ферменту та бета-адреноблокатора) способом, який включає вимірювання показників ультразвукової допплерографії загальних сонних артерій до і після дії препаратів. Реєструються лінійна швидкість кровообігу, індекс циркуляторного опору, підйом пульсової хвилі та перфузійний тиск в процесі прийому разової фармакологічної проби вищеназваних препаратів. Результати проби оцінюються по динаміці рівня артеріального тиску, зміні самопочуття та кровотоку в сонних артеріях, при цьому: збільшення середньої лінійної швидкості кровотоку на 30 % і більше, а зменшення середнього індексу пульсового тиску на 45 % і більше, при одночасному зниженні артеріального тиску, дозволяють прогнозувати ефективність курсового лікування. Недоліком даного способу є те, що при дослідженні дії антагоністів кальцію тільки на рівні судин крупного калібру не можливо отримати інформацію про системний вплив препаратів, особливо на рівні мікросудин. Найбільш близьким за технічною суттю є "Способ определения эффективности антигипертензивных препаратов у больных с хронической дисциркуляторной энцефалопатией" пат. 2147832 RU. Спосіб здійснюється наступним чином. Хворому натщесерце, до прийому лікарського препарату (антагоністи кальцію, інгібітори ангіотензин-перетворюючого фермента або бетаадреноблокатори) вимірюють артеріальний тиск методом Короткова та проводять зйомку судин очного дна немедріатичною ретинальною камерою (TRC-NW53/TRC-NW5SF фірми Торсоn (Японія)). Потім хворому вводять антигіпертензивний препарат і проводять повторне вимірювання артеріального тиску та зйомку судин очного дна в момент максимальної дії препарату - через 20-30 хвилин після сублінгвального прийому або через 1-1,5 години після прийому препарату внутрішньо. За допомогою системи обробки графічних зображень, які 1 UA 97112 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 входять в комплект програмного забезпечення IMAGEnet for Windows, виконують обрахунок отриманих зображень. При цьому проводять одночасне автоматичне вимірювання діаметра гілок центральної вени сітчатки (венул) і центральної артерії (артеріол). Потім розраховують відношення діаметра артеріол до діаметра венул до призначення препаратів і після. По ступеню зниження артеріального тиску та дилатації артеріальних судин після прийому лікарського препарату оцінюють вплив на судини. Зниження артеріального тиску на 20 % і більше, розширення артеріальних судин на 15 % і більше від висхідного рівня є критеріями ефективності антигіпертензивного засобу. Зазначений спосіб високоінформативний, дозволяє оцінити дію блокаторів кальцієвих каналів на рівні мікроциркуляторного русла. Проте інтерпретація отриманих даних цим способом достатньо складна, що обумовлено належністю досліджуваних показників до категорії оператор залежних, та потребує коштовного обладнання. Також технічно та психологічно складно використовувати цей спосіб у дітей молодшого віку. В основу запропонованого способу оцінки ефективності блокаторів кальцієвих каналів у дітей із системними захворюваннями сполучної тканини покладена задача визначення загального стану мікроциркуляції, величини коефіцієнта варіації, максимального кровонаповнення на піку реактивної гіперемії, що надасть можливість, з найбільшою серед існуючих способів точністю, оцінити ефективність вазодилятаторної дії блокаторів кальцієвих каналів на рівні мікроциркуляторного русла. Поставлена задача способу оцінки ефективності блокаторів кальцієвих каналів у дітей із системними захворюваннями сполучної тканини вирішується шляхом проведення лазерної допплерівської флоуметрії мікросудин з функціональною (оклюзійною) пробою, згідно з корисною моделлю, послідовно досліджуються до і через 60 хвилин після прийому препарату наступні кількісні показники: в стані спокою - загальний рівень мікроциркуляції (ПМ); коефіцієнт варіації (Кv); амплітуда коливань в міогенному діапазоні (М); під час реактивної гіперемії максимальне кровонаповнення на піку гіперемії (ПМмах); причому: в стані спокою - загальний рівень мікроциркуляції (ПМ); коефіцієнт варіації (К v); амплітуда коливань в міогенному діапазоні (М); під час реактивної гіперемії - максимальне кровонаповнення на піку гіперемії (ПМмах), причому: при підвищенні показників: ПМ менше 20 %, Кv - менше 25 %, М - менше 100 %, ПМмах менше 30 %, підібрану дозу препарату вважають неефективною; при підвищенні показників: ПМ - на 20 %, Кv - на 25 %, М - на 100 %, ПМмах на 30 %, підібрану дозу препарату вважають ефективною; при підвищенні показників: ПМ більше 20 %, Кv - більше 25 %, М - більше 100 %, ПМмах більше 30 %, підібрану дозу препарату вважають занадто високою для хворої дитини. Причинно-наслідковий зв'язок заявлених маркерних показників з позитивним результатом, що досягається, полягає в наступному: антагоністи кальцію відносяться до блокаторів кальцієвих каналів L-типу, які розташовані в гладеньком'язових клітинах судин, міофібрилах міокарда, синоартеріальних, атріовентрикулярних шляхах. Вони є активними системними артеріолярними вазодилататорами. Артеріоли - це судини дрібного калібру з добре розвинутим гладеньком'язовим шаром, які мають високу скоротливу активність, та входять до складу тієї частини судинного русла, де відбувається різкий перепад тиску від високого в артеріях до низького в капілярах. При системному запальному процесі захворювань сполучної тканини відбувається накопичення циркулюючих імунних комплексів, медіаторів запалення, біогенних амінів, продуктів перекисного окислення ліпідів, вивільнення вазоактивних речовин. Незалежно від виду антигенного стимулу макрофаги, Т-лімфоцити, ендотеліальні клітини, нейтрофіли, моноцити синтезують, фактори, які обумовлюють розвиток запального процесу, патологічні зміни мікросудинної стінки: метаболіти арахідонової кислоти (простагландини, лейкотрієни, тромбоксани); фактор, який активує тромбоцити; протеази нейтрофілів, фагоцитів, які запускають реакції активації системи комплементу (С3а, С5а), активують утворення брадикініну і калікреїну, утворення фібрину з подальшою проліферацією фібробластів; оксид азоту, оксинітрит; цитокіни (FNT, IL-1, IL-6, IL-7, IL-8). Наслідком цього є пошкодження ендотелію мікросудин, ущільнення базальних мембран капілярів, проліферація гладеньком'язових клітин, виникнення зміненої, навіть парадоксальної, відповіді мікросудин на дію вазоактивних речовин. Довготривала вазоконстрикція, патологічні зміни структурних властивостей судинної стінки спричиняють порушення органного та тканинного кровообігу, розвитку деструктивно-фіброзних змін. По фармакодинамічних властивостях - антагоністи кальцію є артеріолярними вазодилататорами. Зниження системного тиску під їх впливом відбувається за рахунок активного розширення артеріол - судин мікроциркуляторного русла. Впливаючи на кальцієві 2 UA 97112 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 канали L-типу, антагоністи кальцію перешкоджають надходженню іонів кальцію в клітину і пригнічують або повністю блокують скорочення гладеньком'язових клітин, внаслідок цього відбувається дилатація мікросудин з наступним підвищенням тканинної перфузії. Вищезазначені зміни кровообігу в мікроциркуляторному руслі після прийому препаратів антагоністів кальцію реєструються під час проведення лазерної допплерівської флоуметрії і обумовлюють певну картину допплерограми, а саме: підвищення загального рівня кровотоку в МЦР, збільшення показника коефіцієнта варіації, підвищення амплітуди коливань в міогенному діапазоні, підвищення максимального рівня кровообігу під час реактивної гіперемії. Запропонований спосіб вирішується наступним чином: вивчення і подальша оцінка параметрів мікроциркуляції здійснюється за допомогою комп'ютеризованого лазерного допплерівського флоуметра ЛАКК-02. Для дослідження використовується область задньої (зовнішньої) поверхні лівого передпліччя у місці, розташованому по серединній лінії на 4 см вище основи шилоподібних відростків ліктьової і променевої кісток. Ця область поверхні передпліччя є узагальнюючою для оцінки стану мікроциркуляції. В процесі дослідження проводиться функціональна проба з оклюзією плечової артерії: манжета одягається вище зони дослідження, оклюзію здійснюють протягом 3 хвилин шляхом створення тиску в манжеті 180200 мм рт. ст. Запис після проби проводиться до повного відновлення кровообігу. Отримані результати реєструються у формі кривої (ЛДФ-грами), яка є суперпозицією ендотеліальних, нейро-, міогенних, метаболічних, дихальних та серцевих впливів на мікроциркуляцію. Потім крива аналізується шляхом амплітудно-частотного перетворення коливань кровообігу за допомогою програмного забезпечення "ЛАКК-02" (вейвлет-аналіз). Спосіб діагностики демонструється наступними прикладами: Приклад 1 Хвора Ч., 12 років, протягом останніх 5 років пред'являє скарги на мерзлякуватість і оніміння пальців кистей і стоп, набряк та зміни кольору шкіри кистей під впливом холоду або хвилювання (посиніння дистальних фаланг пальців рук, яке змінюється їх почервонінням), болі в променезап'ясткових і дрібних суглобах кистей, переважно вранці, які супроводжуються скованістю протягом години. В останні місяці посилилась загальна слабкість. При об'єктивному огляді стан дівчинки середньотяжкий, астенічної тілобудови. Т - 36,8 °C, ЧСС - 104 уд./хв, ЧД - 19/хв., AT-90/60 мм рт. ст.Відмічається гіперпігментація шкіри обличчя, ділянки гіпо- та гіперпігментації, телеангіоектазії на дистальних відділах кінцівок. Пальці щільні, по типу "сосископодібних", їх складно стиснути в кулак, тильна поверхня кистей в складку не збирається. Мало рухається, виражені контрактури променезап'ясткових та дистальних міжфалангових суглобів кистей, дигітальні рубчики на подушечках пальців рук, деформація нігтьових пластинок. Діагноз: Ювенільна системна склеродермія, лімітована форма, хронічний перебіг, II стадія. Синдром Рейно. Індурація шкіри дистальних відділів кінцівок, периартикулярні контрактури променезап'ясткових та міжфалангових суглобів кистей. До комплексу терапевтичних заходів поряд з НПВП та антифібрінозними препаратами (Дпеніциламін) включено блокатор кальцієвих каналів (ніфедипін), який відноситься до терапії першої лінії судинних уражень при синдромі Рейно у дітей. Доза ніфедипіну у дітей визначається індивідуально під контролем артеріального тиску з урахуванням віку і маси тіла дитини та коливається від 0,25-0,5 мг/кг 2 рази на день, 10-30 мг/добу). Дитині була призначена доза 0,5 мг/кг. При дослідженні мікроциркуляції в динаміці за допомогою ЛДФ на незміненій шкірі передпліччя спостерігалось підвищення загального рівня МЦ і Кv, що свідчить про поліпшення кровопостачання і трофіки тканин. Під впливом ніфедипіну відмічено підвищення на 30 % коефіцієнта варіації, тобто регуляція мікрогемодінаміки відбувалась за рахунок включення активних механізмів (активності ендотеліоцитів, нейро- і міогенного механізмів). Достовірно підвищився показник максимального кровообігу під час реактивної гіперемії - це свідчить про поліпшення регуляції кровотоку на рівні мікроциркуляторного русла, зменшення вазоспазму мікросудин. Разом з тим, підвищення ПМ у дитини було більш високим, ніж у здорових дітей (8,3 перф. од. і 5,1 перф. од. відповідно), ПМmax в основній групі вище, ніж у здорових дітей (13,1 перф. ед. і 11,9 перф. ед. відповідно). Висновки ЛДФ: За даними ЛДФ-грами спостерігається значне підвищення загального рівня мікроциркуляції, амплітуди міогенних коливань, максимального рівня кровонаповнення під час реактивної гіперемії, помірне - коефіцієнта варіації. Означена доза (0,5 мг/кг) викликала побічні ефекти: тахікардія, артеріальна гіпотензія; головний біль, нудота, печія, порушення сну. 3 UA 97112 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Враховуючи означені небажані ефекти доза ніфедипіну була зменшена до 0,3 мг/кг 2 рази на день. При цьому на фоні практично відсутності зазначених симптомів несприятливих побічних ефектів препарату, показник ПМmax не відрізнявся від здорових дітей. Приклад 2 Дитина К., 13 р., хворіє протягом останніх двох років, коли з'явились короткочасні болі, набряки та гіперемія в ліктьових суглобах, локальне підвищення температури. Через рік скаржився на оніміння пальців кистей та зміну кольору шкіри кистей під впливом холоду або хвилювання (посиніння дистальних фаланг пальців рук змінюється їх почервонінням). Під час відпочинку в зоні підвищеної інсоляції вперше з'явились гіперемовані плями, що виступали над поверхнею шкіри на обличчі, повіках, плечах та спині та зникали після застосування гормонвмісних кремів. Загальний стан середньотяжкий. Т - 36,8 °C, ЧСС - 104 уд./хв, ЧД - 19/хв., AT-95/60 мм рт. ст. На верхніх, нижніх повіках, щоках та спинці носа візуалізуються яскраво-гіперемовані плями, округлої форми, що підвищені над поверхнею шкіри з лушпинням в центрі, без свербежу. На правому плечі спостерігаються округлі, незначно гіперемовані елементи, діаметром до 5 см. Шкіра тулуба чиста, суха, блідо-рожева. Видимі слизові чисті, бліді, зволожені. Язик географічно обкладений білим нальотом. На губах ознаки хейліту. Пальці на руках ціанотичні, щільні, відмічаються парестезії, періодично больовий синдром. Помірна болісність при активному та пасивному згинанні ліктьових суглобів, об'єм рухів повний, стійкої дефігурації суглобів немає. За даними анамнезу, об'єктивного клінічного обстеження, даних МРТ (наявність МР ознак бурситу, синовіїту з набряком в ліктьових суглобах), лабораторних обстежень (ANA+; Sm, антитіла ІgG > 8 (позитивний результат), Sm/RNP, антитіла IgG-7 (позитивний результат); RNP, антитіла IgG > 8 (позитивний результат), наявність антифосфоліпідних антитіл, ЦІК 0,030) та результату патогістологічного дослідження біоптату шкіри встановлено Діагноз. Системний червоний вовчак, хронічний перебіг, активність 1 ст.: фотосенсибілізація, вовчаковий метелик, хейліт, неерозивний артрит ліктьових суглобів, синдром Рейно. Призначена терапія включала глюкокортикостероїди 0,5 мг/кг, плаквеніл, ніфедипін в дозі 0,3 мг/кг 2 рази на день. При проведенні лазерної допплерівської флоуметрії на незміненій шкірі передпліччя спостерігалось зниження рівня мікроциркуляції - ПМ (3,76 перф. од.), коефіцієнта варіації, який відображає інформацію про ефективність кровопостачання на тканинному рівні - Кv (2,32 %), зниження амплітуди коливання в міогенному діапазоні - М (0,04 перф. од.). При проведенні ЛДФ в динаміці встановлено часткове підвищення загального рівня МЦ (ПМ - 4,1 перф. од.), що свідчить про незначне поліпшення кровопостачання і трофіки тканин. Під впливом ніфедипіну відмічено підвищення на 15 % коефіцієнта варіації, тобто регуляція мікрогемодинаміки відбувалась за рахунок включення активних механізмів (активності ендотеліоцитів, нейро- і міогенного механізмів). Достовірно підвищився показник максимального кровообігу під час реактивної гіперемії - на 27 % (з 7,8 перф. од. до 9,9 перф. од.). Висновки ЛДФ: За даними ЛДФ-грами спостерігається незначне підвищення загального рівня мікроциркуляції, амплітуди міогенних коливань, коефіцієнта варіації, помірне максимального рівня кровонаповнення під час реактивної гіперемії. Враховуючи недостатній клінічний ефект та неповне відновлення показників ЛДФ-метрії доза ніфедипіну підвищена до 0,4 мг/кг 2 рази на день, що супроводжувалось зменшенням проявів синдрому Рейно та нормалізацією показників ПМ та ПМmax. Як видно з наведених прикладів, спосіб підбору мінімально ефективної дози блокатора кальцієвого каналу (ніфедипіну) на основі дослідження периферичної мікрогемодінаміки при застосуванні ЛДФ, що пропонується, дозволяє підібрати оптимальну дозу судинних препаратів та отримати позитивний терапевтичний ефект за рахунок підбору мінімально ефективної терапевтичної дози препарату та контролювати ефективність кровообігу в динаміці у дітей з синдромом Рейно. Даний спосіб неінвазивний, доступний в педіатричній практиці та економічно доступний, що дозволяє рекомендувати його для корекції порушень мікрогемодинаміки з метою підвищення ефективності комплексного лікування. Таким чином, вищевикладені дані свідчать про застосування даного способу з найбільшою серед існуючих способів об'єктивністю, що може використовуватися для клінічного та амбулаторного обстеження з метою індивідуального підбору судинних препаратів у дітей та отримання позитивного терапевтичного ефекту за рахунок прийому мінімальної дози препарату і проведення динамічного контролю. 4 UA 97112 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 10 15 Спосіб оцінки ефективності блокаторів кальцієвих каналів у дітей із системними захворюваннями сполучної тканини, при якому шляхом здійснення лазерної допплерівської флоуметрії з метою індивідуального підбору терапевтично ефективної дози антагоністів кальцію досліджуються послідовно наступні кількісні показники: в стані спокою - загальний рівень мікроциркуляції (ПМ); коефіцієнт варіації (К v); амплітуда коливань в міогенному діапазоні (М); під час реактивної гіперемії - максимальне кровонаповнення на піку гіперемії (ПМмах), причому: при підвищенні показників через 60 хвилин після прийому препарату: ПМ менше 20 %, Кv менше 25 %, М - менше 100 %, ПМмах менше 30 %, підібрану дозу препарату вважають неефективною; при підвищенні показників: ПМ - на 20 %, Кv - на 25 %, М - на 100 %, ПМмах на 30 %, підібрану дозу препарату вважають ефективною; при підвищенні показників: ПМ більше 20 %, Кv - більше 25 %, М - більше 100 %, ПМмах більше 30 %, підібрану дозу препарату вважають високою. Комп’ютерна верстка І. Мироненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5