Спосіб оцінки розвитку легеневої гіпертензії у пацієнтів з коморбідною ішемічною хворобою серця і хронічним обструктивним захворюванням легень

Реферат: Спосіб оцінки розвитку легеневої гіпертензії у пацієнтів з коморбідною ішемічною хворобою серця і хронічним обструктивним захворюванням легень включає проведення електрокардіографії, рентгенограми органів грудної клітини, доплер-ехокардіографії та біохімічного дослідження крові. За результатами доплер-ехокардіографії визначають та розраховують середній тиск у легеневій артерії у спокої та при фізичному навантаженні. Тим хворим, у яких ці значення не перевищують норму, додатково у плазмі крові визначають вміст остеопонтіну. Якщо вміст остеопонтіну перевищує верхню межу встановленої норми не менш, ніж на 56 %, свідчать про структурні фібропроліферативні зміни судин, ремоделювання судинної системи легеневої артерії і прогнозують розвиток легеневої гіпертензії. UA 97372 U (12) UA 97372 U UA 97372 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, а саме до кардіопульмонології, і може бути використана для оцінки розвитку легеневої гіпертензії у пацієнтів з коморбідною ішемічною хворобою серця і хронічним обструктивним захворюванням легень, переважно курців похилого віку. Легенева гіпертензія (ЛГ) - загрозливий патологічний стан, обумовлений стійким підвищенням кров'яного тиску в судинному руслі легеневої артерії. Наростання ЛГ має поступовий, прогресуючий характер і зрештою викликає розвиток правошлуночкової серцевої недостатності, яка призводить до загибелі пацієнта. Це особливо стосується пацієнтів зрілого віку з наявністю коморбідної патології. (Pulmonary Hypertension and Right Heart Dysfunction in Chronic Lung Disease. / Zangiabadi A1, De Pasquale CG2, Sajkov D1. // Biomed Res Int. 2014; 2014:739674.). Це диктує необхідність удосконалення способів оцінки розвитку ЛГ у пацієнтів з коморбідною ішемічною хворобою серця (ІХС) і хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ). Відомо, що патофізіологія ЛГ багатофакторна і включає гіпоксичну легеневу вазоконстрикцію, легеневе судинне ремоделювання, слабке руйнування судин і фіброз. Наслідки ЛГ на правий шлуночок проявляються у ранньому ремоделюванні, гіпертрофії, дилатації. Золотим стандартом діагностики ЛГ є катетеризація правих відділів серця. Відомий спосіб, у якому легеневу артеріальну гіпертензію (ЛАГ) діагностують за рівнем тиску в легеневій артерії при катетеризації правих відділів серця у стані спокою (див. [Pulmonary hypertension: Definition, diagnostic and new classification.] / Seferian A, Simonneau G. // Presse Med. 2014 Aug 12. pii: S0755-4982(14)00359-5. doi: 10.1016/j.lpm.2014.07.005.). При досягненні середнього легеневого артеріального тиску 25 mmHg, легеневого капілярного тиску 15 mmHg і легеневого судинного опору > 3 міжнародних одиниць діагностують ЛАГ. Ознаки ЛАГ можуть бути виявлені у пацієнтів з сумісними симптомами (задишка при фізичному навантаженні, непритомність, ознаки пошкодження правих відділів серця) на серцевій ехографії і в подальшому повинні бути досліджені причини ЛАГ. Для пацієнтів з пост-емболічною ЛАГ використовують V/Q-сканування легенів після виключення частих причин ЛАГ (лівого серця і хронічних захворювань органів дихання). Для решти пацієнтів тільки проведення катетеризації правих відділів серця може виявити прекапілярну ЛАГ і потрібна додаткова оцінка клінікодіагностичних лабораторних і функціональних показників з метою класифікації ЛАГ. Недоліками відомого способу є використання катетеризації правих відділів серця інвазивної методики, що є складною процедурою обстеження хворого для широкої клінічної практики. Відома інструкція щодо діагностики і лікування ЛАГ (далі Керівництво) (див. "Рабочая группа по диагностике и лечению легочной артериальной гипертензии Европейского общества кардиологов. Руководство по диагностике и лечению легочной артериальной гипертензии". Журнал "Пульмонология", 2006. - 41 с.), у якому вказують, що клінічна підозра ЛАГ виникає в будь-якому випадку задухи без явних ознак серцевого або легеневого захворювання або у хворих з наявним захворюванням серця або легенів при наростанні задухи, яке не можна пояснити цим захворюванням. Симптоми ЛАГ також включають стомлюваність, слабкість, ангінозний біль в грудній клітці, синкопальні стани, здуття живота. Для діагностики ЛАГ здійснюють оцінку дисбалансу між тромбогенними, мітогенними, прозапальними і вазоконстрикторними факторами, що можуть ініціювати і закріплювати такі процеси, як вазоконстрикція, проліферація, тромбоз і запалення в системі легеневої мікроциркуляції. За цими механізмами судять про виникнення і прогресування патологічних обструктивних змін, типових для ЛАГ. В інструкції враховано багатофакторність оцінки механізмів, відповідальних за виникнення і прогресування патологічних змін, типових для ЛАГ. Вказано, що симптоми в спокої з'являються тільки у випадках прогресування розвитку патологічного стану. Але недоліком можна вважати те, що не передбачають оцінку розвитку ЛАГ на ранній стадії. Відомий спосіб оцінки розвитку ЛГ у пацієнтів з коморбідною патологією ХОЗЛ і ІХС з нормальною систолічною функцією лівого шлуночка (див. Горелик И.Л. Ранние признаки ремоделирования сердца у пациентов с ХОБЛ. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. 14.01.25 - пульмонология. Москва - 2011.), у якому для ранньої діагностики діастолічної дисфункції правого шлуночка оцінюють параметри імпульснохвильової і тканинної доплер-ехокардіографії. За збільшенням систоло-діастолічного індексу Теі правого шлуночка свідчать про ремоделювання правих відділів серця, розвиток посткапілярної ЛГ. Недоліками відомого способу є те, що використання тканинної доплер-ехокардіографії сумісно з імпульсно-хвильовим доплером ускладнює проведення дослідження. Крім цього наявна низька специфічність оціночного критерію, індексу Теі правого шлуночка, що 1 UA 97372 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 обумовлено його збільшенням і у пацієнтів з ХОЗЛ з діастолічною дисфункцією правого шлуночка. Відоме дослідження, у якому оцінюють розвиток ЛГ у пацієнтів з коморбідною патологією ІХС у поєднанні з АГ і ХОЗЛ (див. Шабанов Е.А. Эндотелиальная дисфункция, легочная гипертензия и их коррекция у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Специальность: 14.01.05 - Кардиология. Курск, - 2012. 121 с.) - прототип. У пацієнтів здійснюють комплексну оцінку показників серцевої і легеневої гемодинаміки, систолічної і діастолічної функції правого і лівого шлуночків з використанням еходоплеркардіографії, біохімічного дослідження ендотеліну-1 в плазмі крові. Ступінь ендотелій-залежної вазодилатації судин оцінюють за допомогою функціональної проби з реактивною гіперемією. Для цього використовують лінійний датчик (10 МГц), за допомогою якого визначають вазомоторну реакцію плечової артерії в пробі з реактивною гіперемією. При порушенні систолічної і діастолічної швидкості кровотоку і зростанні вмісту ендотеліну-1 свідчать про наявність ендотеліальної дисфункції, асоційованої з різким зниженням ендотелійзалежної вазодилатації. Оцінюють, як найбільш ранній діагностичний критерій ЛГ, ендотеліальну дисфункцію за результатами доплерографічного дослідження і проби з реактивною гіперемією. Недоліками відомого способу є те, що оцінка розвитку ЛГ базується на переважному урахуванні процесів вазоконстрикції/вазодилатації, що є недостатнім, тому що механізми коморбідного патологічного процесу багатофакторні та включають і процеси активації серцевосудинної реконструкції, і, одночасно, розвитку патології легень. Задача корисної моделі - забезпечити своєчасне виявлення початкових проявів ЛГ та підвищити об'єктивність її оцінки в умовах коморбідної патології, у пацієнтів з ІХС та ХОЗЛ, шляхом вибору більш інформативного біохімічного маркеру. А це дозволить вибирати оптимальну тактику комплексної терапії та покращити якість та тривалість життя цієї категорії хворих. Поставлена задача вирішується у способі оцінки розвитку ЛГ у пацієнтів з коморбідною ІХС і ХОЗЛ, який включає проведення електрокардіографії, рентгенограми органів грудної клітини, доплер-ехокардіографії та біохімічного дослідження крові. Ознаки корисної моделі, що відрізняють її від прототипу, є такі: - за результатами доплер-ехокардіографії визначають та розраховують середній тиск у легеневій артерії у спокої та при фізичному навантаженні; - і тим хворим, у яких ці значення не перевищують норму, додатково у плазмі крові визначають вміст остеопонтіну; - і, якщо вміст остеопонтіну перевищує верхню межу встановленої норми не менш, ніж на 56 %, свідчать про структурні фібропроліферативні зміни судин, ремоделювання судинної системи легеневої артерії і прогнозують розвиток легеневої гіпертензії. Вибір як додаткового критерію оцінки розвитку ЛГ у пацієнтів з коморбідною ІХС і ХОЗЛ вмісту остеопонтіну в плазмі крові обумовлено наступним. Відомо, що остеопонтін - один з протеїнів позаклітинного матриксу [Osteopontin: a potential biomarker for heart failure and reverse remodeling after left ventricular assist device support. / Schipper ME, Scheenstra MR, van Kuik J. et al. // J. Heart Lung Transplant. - 2011. - V. 30, № 7. - P. 805-810.]. Бере участь у його ремоделюванні. Виділяється багатьма типами клітин, в тому числі остеокластами, лімфоцитами, макрофагами, клітинами гладких м'язів судин, фібробластами. Може приймати участь в багатьох фізіологічних процесах [Zhang H. Gly-Ser-Ser-Lys-(FITC)-GlyGly-Gly-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-CLIO-Су5.5. // Molecular Imaging and Contrast Agent Database (MICAD) [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2004-2013. 2007 Dec 17.]. Відомо, що циркулюючі рівні остеопонтіну є одним з біомаркерів і легеневих, і ССЗ, зокрема астми, ремоделювання серця після інфаркту міокарда, легеневого фіброзу [Osteopontin is an endogenous modulator of the constitutively activated phenotype of pulmonary adventitial fibroblasts in hypoxic pulmonary hypertension. / Anwar A, Li M, Frid MG et al. // Am J Physiol Lung Cell Моl Physiol. 2012 Jul 1; 303(1):L1-L11.]. Відомо, що рівень остеопонтіну значно вище у курців астматиків в порівнянні з астматиками некурцями [Increased levels of osteopontin in sputum supernatant of smoking asthmatics. / Hillas G, Loukides S, Kostikas К et al. // Cytokine. 2013 Jan; 61(1):251-5. doi: 10.1016/j.cyto.2012.10.002.]. Вміст остеопонтіну збільшується з віком [Osteopontin, asbestos exposure and pleural plaques: a cross-sectional study. / Mastrangelo G, Marangi G, Ballarin MN, et al. // BMC Public Health. 2011 Apr 2 UA 97372 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8; 11:220. doi: 10.1186/1471-2458-11-220.]. Вік - джерело мультиколінеарності, оскільки цей показник значно і позитивно корелює з остеопонтіном. Відомо також, що існує позитивна кореляція між плазмовою концентрацією остеопонтіну і середнім тиском в легеневій артерії, а також відсотком медіальної товщини стінки і відсотком площі стіни в легеневій артерії [Downregulation of osteopontin is associated with fluoxetine amelioration of monocrotaline-induced pulmonary inflammation and vascular remodelling. / Wang Y, Han DD, Wang HM et al. // Clin Exp Pharmacol Physiol. 2011 Jun; 38(6):365-72.]. Новим є те, що виявлення та кількісна оцінка вибраного оціночного критерію у певних умовах, а саме коли розрахований середній тиск у легеневій артерії у спокої і при фізичному навантаженні не перевищує норму, забезпечують своєчасно та більш об'єктивно виявляти початкові прояви ЛГ в умовах коморбідної патології. А це дозволить вибирати оптимальну тактику комплексної терапії при лікуванні ІХС у поєднанні з ХОЗЛ, покращити якість та тривалість життя цієї категорії хворих. Дослідження, згідно з корисною моделлю, проведені в ДУ "Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України". Всі пацієнти перебували на стаціонарному або амбулаторному лікуванні у відділі кардіопульмонологїї. Обстежено 19 хворих з ХОЗЛ+ІХС віком (63,92,3) pp. За результатами досліджень у 4-х хворих виявлено розвиток ЛГ. Статистичну обробку даних проведено методом Стьюдента-Фішера з використанням ліцензійного програмного забезпечення "Microsoft Excel". Відтворюваність результатів при використанні способу, що заявляється, у клінічній практиці - 95 %. Запропонований спосіб здійснюють у такій послідовності: Оцінку розвитку ЛГ у пацієнтів з коморбідною ІХС і ХОЗЛ здійснюють шляхом проведення комплексного клініко-інструментального обстеження, яке включає: - електрокардіографію (ЕКГ) для отримання імовірної або підтверджуючої інформації про ЛГ при появі гіпертрофії та розтягування правого шлуночка і дилатації правого передсердя; чутливість ЕКГ при ЛГ становить лише 55 %, а специфічність 70 %; при всій цінності методу оцінку ЕКГ необхідно проводити тільки з урахуванням клінічних даних, адже різні патологічні процеси можуть приводити до схожих змін на ЕКГ; - рентгеноскопічне обстеження органів грудної клітини, яке допомагає, по-перше, виключити інші захворювання (рак легенів, туберкульоз та ін.), що супроводжуються аналогічними з ХОЗЛ клінічними симптомами; по-друге: для виявлення розширення стовбуру, правої низхідної гілки легеневої артерії (не більш 16-20 мм) і коренів легенів, характерних для ЛГ; - доплер-ехокардіографію (Д-ЕхоКГ); - біохімічне дослідження крові. Згідно з корисною моделлю, за результатами Д-ЕхоКГ відомим методом Кітабатаки визначають та розраховують середній тиск у легеневій артерії у спокої та при фізичному навантаженні. І тим хворим, у яких ці значення не перевищують норму (не вище 15 мм рт. ст. у спокої і не більш 30 мм рт. ст. при навантаженні), додатково у плазмі крові визначають вміст остеопонтіну відомим кількісним методом. Для цього плазму крові відбирають з цитратом натрію. Аналіз вмісту остеопонтіну виконують з використанням стандартних наборів реагентів для імуноферментного аналізу, наприклад "Osteopontin (human), ELISA kit" виробництва Enzo Life Science (Швейцарія), каталожний № ADI900-142 Lot. № 06121218А. Вимірюють оптичну щільність за допомогою напівавтоматичного імуноферментного мікропланшетного аналізатора, наприклад ImmunoChem-2010 виробництва High technology INC (США). Якщо вміст остеопонтіну перевищує верхню межу встановленої норми (20,90-32,32 нг/мл) не менш, ніж на 56 %, свідчать про структурні фібропроліферативні зміни судин, ремоделювання судинної системи легеневої артерії і прогнозують розвиток ЛГ. Можливість здійснення запропонованого способу підтверджується клінічними прикладами. Приклад 1. Хворий П. 1958 р. народження. При обстеженні пацієнт мав скарги на задишку, кашель з відходженням мокротиння. Анамнез: хворіє на ХОЗЛ з січня 2012 року, використовує інгаляційні бронхолітики за потребою. Близько 7 років страждає на ІХС. Об'єктивно. Аускультативно: над легенями жорстке дихання, сухі хрипи в базальних відділах. ЧД - 18/хв. Серце - тони приглушені, ритм правильний. AT-140/70 мм рт ст., пульс - 70 2 в 1 хв. Індекс маси тіла = 18,7 кг/м . 3 UA 97372 U 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3 12 3 Аналіз крові - лейкоцити - 8,20×10 /mm : лімфоцити - 34,7 %, еритроцити - 5,09×10 /mm , загальний холестерин 4,85 ммоль/л; ЛПВЩ - 1,4 ммоль/л; ЛПНЩ - 2,89 ммоль/л; тригліцериди 1,38 ммоль/л. Спірометрія: ОФВ1-34 %, ОФВ1/ФЖЄЛ - 21 %. Виявлені обструктивні порушення функції зовнішнього дихання (ФЗД). Рентгенологічне дослідження: Стовбур легеневої артерії і коренів легенів не розширені. Права низхідна гілка легеневої артерії становить 15 мм (не більш 16-20 мм), не розширена. ЕКГ: Не виявлені ознаки P-pulmonale (високий зубець Р у відведеннях II, III, aVF, Vi); відхилення електричної осі серця вправо, не виявлені ознаки гіпертрофії правого шлуночка (високі зубці R у відведеннях Vi_3 і глибокі зубці S у відведеннях Vs-e), не виявлені ознаки блокади правої ніжки пучка Гиса, вісь серця типу S1S2S3 (наявність виражених зубців S одночасно в І, II, III стандартних відведеннях). Д-ЕхоКГ: не виявлені дилатація правого передсердя і правого шлуночка, потовщення стінки останнього (більше 5-6 мм). Згідно з корисною моделлю, у хворого за результатами Д-ЕхоКГ визначають та розраховують середній тиск у легеневій артерії у спокої та після фізичного навантаження (тест 6-тихвилинної ходьби). Результати: середній тиск у легеневій артерії у спокої становить 14 мм рт. ст., що не перевищує норму (не вище 15 мм рт. ст. у спокої). Розрахований середній тиск у легеневій артерії при фізичному навантаженні становить 24 мм рт. ст., що не перевищує норму (не більш 30 мм рт. ст.). Для забезпечення своєчасного виявлення початкових проявів ЛГ та підвищення об'єктивності її оцінки в умовах коморбідної патології, у хворого з ІХС та ХОЗЛ, у плазмі крові визначають вміст остеопонтіну. Результати біохімічного дослідження: вміст остеопонтіну становить 62,6 нг/мл - збільшений і перевищує верхню межу встановленої норми (20,90-32,32 нг/мл) на 62 %, більш оціночного критерію (56 %). Свідчать про структурні фібропроліферативні зміни судин, ремоделювання судинної системи легеневої артерії і прогнозують розвиток ЛГ. Для підтвердження прогностичної цінності обраного біохімічного критерію хворому проводять катетеризацію, яка вказує на наявність ЛГ, що дозволяє призначити хворому більш адекватну терапію (на фоні антагоністів кальцію, збільшену дозу статинів до фармакопейно ефективної (аторвастатин у дозі 40 мг)). Приклад 2. Хворий Ж., 1941 р. народження. При обстеженні мав скарги на задишку, кашель з виділенням невеликої кількості слизового харкотиння вранці, біль в грудній клітці в ділянці серця при фізичній напрузі, що припиняється після прийому нітрогліцерину, загальну слабкість. Анамнез: хворіє на ХОЗЛ близько 5 років. Близько 7 років страждає на ІХС, перенесений інфаркт міокарда. Об'єктивно: аускультативно над легенями жорстке дихання, розсіяні свистячі хрипи. ЧД - 19 2 /хв. Серце - ритм правильний. AT 145/85 мм рт ст., пульс - 98 в 1 хв. Індекс маси тіла - 27 кг/м . 9 3 12 3 Аналіз крові - лейкоцити - 7,20×10 /mm : лімфоцити - 30,5 %, еритроцити - 5,37×10 /mm , загальний холестерин 5,02 ммоль/л; ЛПВЩ - 1,46 ммоль/л; ЛПНЩ - 3,09 ммоль/л; тригліцериди 1,05 ммоль/л. Спірометрія: ФЖЄЛ - 118 %, ОФВ1-67 %, ОФВ1/ФЖЄЛ - 47 %. Виявлені обструктивні порушення функції зовнішнього дихання. Рентгенологічне дослідження: Стовбур легеневої артерії і коренів легенів не розширені. Права низхідна гілка легеневої артерії становить 15 мм (не більш 16-20 мм), не розширена. ЕКГ: Не виявлені ознаки P-pulmonale (високий зубець Р у відведеннях II, III, aVF, Vi); відхилення електричної осі серця вправо, не виявлені ознаки гіпертрофії правого шлуночка (високі зубці R у відведеннях Vi_3 і глибокі зубці S у відведеннях Vs-e), не виявлені ознаки блокади правої ніжки пучка Гіса, вісь серця типу S1S2S3 (наявність виражених зубців S одночасно в І, II, III стандартних відведеннях). Д-ЕхоКГ: не виявлені дилатація правого передсердя і правого шлуночка, потовщення стінки останнього (більше 5-6 мм). Згідно з корисною моделлю, у хворого за результатами Д-ЕхоКГ визначають та розраховують середній тиск у легеневій артеріїу спокої та після фізичного навантаження (тест 6-ти хвилинної ходьби). Результати: розрахований середній тиск у легеневій артерії у спокої становить 12 мм рт. ст., не перевищує норму (не вище 15 мм рт. ст. у спокої). Розрахований середній тиск у легеневій 4 UA 97372 U 5 10 артерії при фізичному навантаженні становить 26 мм рт. ст., не перевищує норму (не більш 30 мм рт. ст.). Для забезпечення своєчасного виявлення початкових проявів ЛГ та підвищення об'єктивності її оцінки в умовах коморбідної патології, у хворого з ІХС та ХОЗЛ, у плазмі крові визначають вміст остеопонтіну. Результати біохімічного дослідження: Вміст остеопонтіну становить 40,9 нг/мл - збільшений, але перевищує верхню межу встановленої норми (20,90-32,32 нг/мл) менш, ніж на 56 %. Свідчать про відсутність структурних фібропроліферативних змін судин, ремоделювання судинної системи легеневої артерії і прогнозують відсутність розвитку ЛГ. Технічний результат. Використання корисної моделі у медичній практиці, у порівнянні з прототипом, забезпечить своєчасно та більш об'єктивно виявляти початкові прояви ЛГ в умовах коморбідної патології. А це дозволить вибирати оптимальну тактику комплексної терапії при лікуванні ІХС у поєднанні з ХОЗЛ, покращити якість та тривалість життя цієї категорії хворих. 15 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 25 Спосіб оцінки розвитку легеневої гіпертензії у пацієнтів з коморбідною ішемічною хворобою серця і хронічним обструктивним захворюванням легень, що включає проведення електрокардіографії, рентгенограми органів грудної клітини, доплер-ехокардіографії та біохімічного дослідження крові, який відрізняється тим, що за результатами доплерехокардіографії визначають та розраховують середній тиск у легеневій артерії у спокої та при фізичному навантаженні і тим хворим, у яких ці значення не перевищують норму, додатково у плазмі крові визначають вміст остеопонтіну і, якщо вміст остеопонтіну перевищує верхню межу встановленої норми не менш, ніж на 56 %, свідчать про структурні фібропроліферативні зміни судин, ремоделювання судинної системи легеневої артерії і прогнозують розвиток легеневої гіпертензії. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5