Спосіб лікування когнітивної епілептиформної дезінтеграції з розладами аутистичного спектру у дітей раннього і дошкільного віку

Реферат: Спосіб лікування когнітивної епілептиформної дезінтеграції з розладами аутистичного спектру у дітей раннього і дошкільного віку включає застосування базової терапії, та призначаються препарати нейрометаболічної (L-карнітин, коензим Q10, бурштинова кислота) та нейропротекторної дії (кортексин, цитиколін, кальцію гопантенат) і з додатковим призначенням антиконвульсантів (топамакс, леветирацетам, депакін, конвульсофін) згідно індивідуально розроблених схем. UA 98593 U (12) UA 98593 U UA 98593 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини, зокрема педіатрії, неврології, реабілітології і може бути застосована у медичній практиці для лікування дітей раннього і дошкільного віку з когнітивною епілептиформною дезінтеграцією, розладами аутистичного спектру. Збільшення серед дитячого населення України тяжких інвалідизуючих станів, що проявляються порушеннями психічного розвитку, розладами мови, поведінки і комунікативних функцій, обумовлює актуальність цієї проблеми. В Україні за даними МОЗ захворюваність дітей на розлади аутистичного спектру за останнє десятиріччя виросла у 2,5 рази; протягом цих років стабільно підвищується показник поширеності аутизму. Зростають також фінансові витрати на діагностику та лікування розладів аутистичного спектру (РАС) як в Україні так і у світі. Результати попередніх багаторічних власних досліджень щодо вивчення епілептогенезу у дітей раннього віку і дані світової наукової літератури дають підстави стверджувати, що в багатьох випадках в основі когнітивного регресу дітей дошкільного віку лежить формування епілептичних енцефалопатій. Типовими є ситуації, коли розвиток дитини з перших місяців життя має аутистичний (первазивний) характер, а епілептичні напади приєднуються згодом. Однак, частіше спостерігається формування когнітивних та поведінкових змін, що виникають після дебюту епілептичних нападів. Особливо це характерно для епілептичних енцефалопатій, при яких тяжкі судомні напади у поєднанні із руйнівною епілептиформною активністю на електроенцефалограмі (ЕЕГ) призводять до когнітивних та поведінкових порушень. До них, зокрема, відносять епілептичні синдроми неонатального та дитячого віку (Отахара, Веста, Ленокса-Гасто, Драве та ін). Поняття епілептичної енцефалопатії визначається як патологічний стан, при якому "епілептиформні порушення самі по собі призводять до прогресуючого порушення функції мозку" [3]. З клінічної точки зору виділяється два типи епілептичних енцефалопатій: І тип виникає у дітей з епілептичними синдромами, при яких розлади когнітивної сфери, інтелекту, мови і поведінки з аутистичними проявами формуються в результаті частих епілептичних нападів; II тип характеризується психічними і соціальними порушеннями, в тому числі розладами аутистичного спектру, при відсутності епілептичних нападів [4]. Для визначення другого варіанту епілептичних енцефалопатій запропоновано термін "когнітивна епілептиформна дезінтеграція - синдром набутих порушень вищих психічних функцій у дітей, асоційований з епілептиформною активністю на ЕЕГ при відсутності у них епілептичних нападів" [5]. В основі феномену лежить вроджене порушення процесів дозрівання мозку [6]. У середині 90-х років встановлено, що захворювання аутистичного спектру мають зв'язок з епілепсіями [7]. Відмічено часте поєднання епілепсії або епілептиформної активності на ЕЕГ без наявності нападів з аутистичними розладами, але очевидних доказів їх причинно-наслідкового зв'язку немає [8]. На сьогодні співвідношення епілептиформної активності та спектру аутистичних розладів залишається предметом дискусії та подальшого дослідження [9]. Вивчення взаємозвязку розладів аутистичного спектру з епілептичними енцефалопатіями у дітей раніше в Україні не проводились; не розроблені методи комплексного лікування розладів аутистичного спектру з урахуванням коморбідності з епілептичними енцефалопатіями. Тому розробка схеми комплексної терапії когнітивної епілептиформної дезінтеграції у дітей з порушеннями аутистичного спектру для зменшення частоти виходу цієї патології у формуванні інвалідності дітей є дуже важливою. Лікування "аутизму" за прийнятими схемами у випадках, коли розлади первазивного розвитку викликані епілептиформними станами призводить до росту інвалідизації дітей раннього віку і значних невиправданих фінансових витрат. Існує достатня кількість запропонованих способів лікування РАС у дітей, які базуються на застосуванні психотропних препартів (концерта). Відомий "Спосіб тактильної терапії дітей хворих аутизмом і парааутистичними розладами" (пат. 65961 UA). "Психофізичний і психофізіологічний спосіб лікування хворих дітей аутичного кола" (пат. 56804UA), за яким лікування хворої дитини здійснюють кореляцією периферичної анатомо-фізіологічної системи і рефлексотерапією. "Спосіб лікування дитячого аутизму із застосуванням ігрової кінезотерапії" (пат. 78372 UA), який полягає в тому, що в комплексному лікуванні дитячого аутизму та перших відхилень у психо-мовному розвитку застосовують методи фізичних вправ: спочатку втягують дитину у спільну діяльність, а далі застосовують краніосакральну терапію апаратним способом, використовуючи методи об'ємного пневмопресингу. "Спосіб лікування дитячого аутизму" (пат. 88247 UA) також стосується процедури об'ємного пневмопресингу голови пацієнта. 1 UA 98593 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 "Способ коррекции развития сенсорных систем у детей с нарушениями развития аутистического спектра" (пат. 2412727 С2 RU) включає стимуляцію системи зорового сприйняття. "Спосіб лікування аутизму" (пат. 91362 UA) включає призначення лікарських засобів та дієтотерапії під контролем рівнів гомоцистеїну, фолієвої кислоти та вітаміну В 12 в крові і при підвищенні рівня гомоцистеїну та/або зниженні рівнів фолієвої кислоти та/або вітаміну B 12 призначають кофакторну дієту на фоні призначення вітаміну В6, фолієвої кислоти, вітаміну В12, бетаїну. Однак у цих способах не враховується, що в основі розладів аутистичного спектру у дітей може бути когнітивна епілептиформна дезінтеграція, яка потребує призначення в комплексі терапії антиконвульсивних препаратів. Також, враховуючи те, що в основі розвитку як епілепсії так і аутистичних розладів полягають порушення дозрівання головного мозку, тобто метаболічні порушення, доцільним є призначення препаратів нейрометаболічної дії. Таким чином, найбільш близьким за технічною суттю є "Спосіб комплексного лікування нейрометаболічних епілептичних енцефалопатій у дітей раннього віку (пат. 6164 UA), який включає призначення комплексу препаратів нейропротекторної та нейрометаболічної дії у сполученні з антиконвульсантами. Але цей спосіб пропонує лікування нейрометаболічних епілептичних енцефалопатій у дітей раннього віку і не стосується когнітивної епілептиформної дезінтеграції з розладами аутистичного спектру у них. В основу корисної моделі покладено задачу створення способу комплексного лікування когнітивної епілептиформної дезінтеграції з розладами аутистичного спектру у дітей раннього і дошкільного віку, яке вирішується шляхом застосування базової терапії препаратами нейрометаболічної (L-карнітин, коензим Q10, бурштинова кислота, цитохром С) та нейропротекторної дії (кортексин, цитиколін, кальцію гопантенат) і з додатковим призначенням антиконвульсантів (топамакс, леветирацетам, депакін, конвульсофін) при наявності епілептичних нападів або епілептиформної специфічної патологічної епілептиформної активності на ЕЕГ з відсутністю чи поодинокими епілептичними нападами згідно індивідуально розроблених схем, що сприятиме припиненню або зменшенню епілептичних нападів, поліпшенню психомовленнєвого розвитку, поведінки, зниженню рівня когнітивної дезінтеграції. Поставлена задача способу лікування когнітивної епілептиформної дезінтеграції з розладами аутистичного спектру у дітей раннього і дошкільного віку, що включає застосування базової терапії, згідно корисної моделі, додатково комплексно призначаються препарати нейрометаболічної та нейропротекторної дії (кортексин, цитиколін, кальцію гопантенат) у сполученні з антиконвульсантами (топамакс, леветирацитам, конвулекс) - за показаннями (при наявності епілептичних нападів чи відсутності їх, але з наявністю біоелектричних змін мозку у вигляді специфічної епілептиформної активності) по індивідуально обґрунтованій схемі. У відділенні дитячої психоневрології розроблено і апробовано "Спосіб комплексного лікування когнітивної епілептиформної дезінтеграції з розладами аутистичного спектру у дітей раннього і дошкільного віку" із застосуванням препаратів нейрометаболічної і нейропротекторної дії - кортексин, цитиколін, кальцію гопантенат, L-карнітин, коензим Q10 у сполученні з антиконвульсантами (топамакс, леветирацетам, депакін, конвульсофін) при наявності епілептичних нападів чи відсутності їх, але з наявністю біоелектричних змін мозку у вигляді специфічної епілептиформної активності - за показаннями. Критеріями включення у обстеження дітей з когнітивною дезінтеграцією та розладами аутистичного спектру були: наявність порушень психічного розвитку, когнітивної недостатності, соціально-комунікативних розладів. Віковий діапазон обстежених обумовлений тим, що звернення з приводу когнітивних та поведінкових порушень здебільшого відбувається у віці після трьох років, хоча початок патології припадає на період раннього віку. Виявлено, що в основі когнітивної дезінтеграції, розладів аутистичного спектру часто знаходяться епілептичні енцефалопатії, які призводять до прогресуючого порушення функції головного мозку і не завжди супроводжуються епілептичними нападами. У більшості дітей спостерігаються структурні порушення головного мозку (за даними МРТ) та нейрометаболічні зниження рівня гальмівних нейротрансмітерів, які призводять до серйозних патологічних зрушень в ЦНС, в т.ч. виражених змін психічної сфери, що проявляються розладами спектру аутизму. Вказані порушення є достовірним показником необхідності включення в комплекс лікування цього захворювання не тільки нейропротекторних, а й нейрометаболічних та антиконвульсивних препаратів. 2 UA 98593 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Кортексин - препарат поліпептидної природи, який отримують шляхом екстракції із кори головного мозку крупної рогатої худоби. До складу кортексину входять амінокислоти, вітаміни та мінеральні речовини. Мікроелементи, які є в препараті, відіграють важливу роль в життєдіяльності нейронів і формуванні механізмів нейропротекції, приймають участь в підтримці активності більш ніж 1000 внутрішньоклітинних білків та ферментів, які регулюють процеси клітинної динаміки і апоптозу. Кортексин має тканиноспецифічну дію на кору головного мозку, здійснює церебропротекторну, ноотропну і протисудомну дію, знижує токсичні ефекти нейротропних речовин, покращує когнітивні процеси, стимулює репаративні процеси в головному мозку. Механізм дії кортексину пов'язаний з його метаболічною активністю: препарат регулює співвідношення гальмівних і збуджуючих амінокислот, рівень серотоніну і дофаміну, здійснює ГАМКергічний вплив, має антиоксидантну активність і здатність відновлювати біоелектричну активність головного мозку. Цитиколін - стимулює біосинтез структурних фосфоліпідів мембран нейронів. Шляхом своєї дії цитиколін поліпшує функціонування таких мембранних механізмів, як іонні насоси та рецептори, без регуляції яких неможливо нормальне проведення нервових імпульсів. Завдяки стабілізуючій дії на мембрану цитиколін виявляє протинабрякові властивості, завдяки чому зменшує набряк мозку. Цитиколін знижує рівень амнезії, поліпшує стан при когнітивних сенситивних і моторних розладах. Кальцію гопантенат - гопантенова кислота, сполучає стимулюючу активність у відношенні до різних проявів церебральної недостатності екзогенно-органічного генезу з протисудомними властивостями, сприяє зменшенню моторної збудливості з одночасним впорядкуванням поведінки та активізуючим впливом на розумову активність. Препарат проникає через гематоенцефалічний бар'єр, виводиться у незмінному вигляді. Особливо ефективний при змішаних та малих епілептичних нападах. Топірамат - сучасний антиконвульсант широкого спектру дії - єдиний препарат, діючий на всі ланцюги патогенетичної основи виникнення пароксизмальної епілептичної активності в мозку, який охоплює всі механізми антиконвульсивної дії, на теперішній час. Важливим в дії топамаксу є відсутність зниження когнітивного функціонування та мінімальні побічні дії. Ефективність препарату обумовлена впливом на іонні канали (натрієві - і вольтажзалежні кальцієві), корекцією порушеного балансу в тормозній ГАМК-ергічній і збудливості глутаматергічної системи шляхом підсилення першої і зниженням активності другої. Що стосується психотропної дії, то топірамат здійснює нормотонічний ефект. Леветирацетам - є похідним піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідинацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів. На підставі проведених досліджень in vitro і in vivo припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію. Активність препарату підтверджена як при фокальних, так і генералізованих епілептичних нападах, в тому числі, при міоклонічних судомах. Попередніми власними дослідженнями показана ефективність адитивних препаратів у лікуванні дітей раннього віку з порушеннями психічного розвитку внаслідок перинатальних органічних уражень головного мозку та епілептичних енцефалопатій. Протиепілептичні препарати призначають у разі наявності епілептичних нападів або епілептичної активності на ЕЕГ, тобто при когнітивній епілептиформній дезінтеграції. При виборі антиконвульсивного препарату враховували тип нападів, характер змін на ЕЕГ, а також властивість препарату впливати на поведінку та психічний стан дітей. Серед антиконвульсивних препаратів найчастіше призначалися топамакс та леветирацетам у якості моно- чи політерапії (остання при резистентних епілептичних нападах). Призначення леветирацетаму, в основі якого лежить молекула пірацетаму, що обумовлює його особливу дію на когнітивний розвиток, найбільш ефективно при лікуванні безсудомних форм епілептичних енцефалопатій. При динамічному спостереженні у обстежених дітей, які отримували розроблену комплексну терапію, виявлена позитивна динаміка, яка виражалась у покращенні психомовленнєвого розвитку і поведінки, появі комунікативних навичок, зниженні патологічної активності на ЕЕГ. Спосіб здійснюється наступним чином: І. Нейропротекторна і нейрометаболічна терапія І. Кортексин (флакони по 5 мг, 10 мг). З неонатального періоду до 3-х років життя призначається 5 мг на добу, внутрішньом'язово одноразово протягом десяти діб. Через 1 місяць після попереднього курсу призначається II курс лікування. Наступний III курс через 3 місяці. При масі тіла дитини більш ніж 20 кг доза препарату становить 10 мг на добу. 3 UA 98593 U 5 10 15 20 25 30 35 2. Цитиколін (розчин для ін'єкцій - в 4 мл - 500 мг цитиколіну, розчин для перорального застосування - в 1 мл - 100 мг цитиколіну). з 6 міс. до 1 року - 1,5 мл на добу, внутрішньом'язово; з 1 до 2-х років - по 1 мл 2 рази на добу, внутрішньом'язово; після 3-х років - по 2 мл 2 рази на добу, внутрішньом'язово. Тривалість курсу - 10 діб з подальшим переходом на пероральний прийом: з 6 міс. до 1 року - 0,5 мл 3 рази на добу; з 1-го до 3-х років - по 1 мл 2 рази на добу; після 3-х років - по 2 мл 2 рази на добу. Тривалість курсу 1,5 місяці. Наступний курс лікування - через три місяці. 3. Кальцію гопантенат (таблетки по 0,25 г): з 6 міс. до 1 року - ¼ т 3 рази на добу; з 1-го до 3-х років - по ½ т 3 рази на добу; після 3-х років - по 1 т 3 рази на добу. Тривалість курсу 2 місяці. Наступний курс через 6 місяців. II. Метаболічна терапія 1. L-карнітин (сироп 100 мл) Дітям у віці до 1 року призначають сироп в разовій дозі 8-20 крапель. Дітям від 1 року до 6 років призначають сироп в разовій дозі 20-28 крапель. Кратність прийому - 2 або 3 рази на день протягом 30 днів. У разі необхідності через декілька тижнів курс прийому препарату повторюють. 2. Коензим Q10 (таблетки кудесан): від 3 до 7 років - по 1 т 1 раз на день. Курс лікування повинен продовжуватись не менше 1-2 міс., необхідно не менше двох курсів на рік. III. Антиконвульсивна терапія. 1. Топірамат (капсули по 25 мг, 50 мг) Початкова доза 1-2 мг на кг маси тіла на добу з наступним титруванням, додаючи по 6,2512,5 мг кожен тиждень до періоду досягнення клінічного ефекту (припинення нападів). Максимальна добова доза 10-15 мг на кг маси тіла, розподілена на 2 прийоми. Тривалість прийому препарату індивідуальна. Можлива поступова відміна (під контролем ЕЕГ дослідження) не раніше ніж через 2-3 роки після припинення нападів. 2. Леветирацетам (розчин для перорального застосування, 100 мг в І мл, 300 мл у флаконі) Початкова доза 10 мг на кг маси тіла на добу, розподілена в 2 прийоми, з поступовим збільшенням дози на 10 мг на кг маси тіла кожен наступний тиждень. Максимальна добова доза 60 мг на кг маси тіла. Тривалість прийому індивідуальна. Можлива поступова відміна (під контролем ЕЕГ дослідження) не раніше, ніж через 2-3 роки після припинення нападів. Пропонується наступний підбір дози при комбінованій терапії згідно маси тіла дитини. 40 Вага пацієнта 6 кг 10кг 15 кг 20 кг 45 50 55 Початкова добова доза 0,3 мл х 2 рази на добу 0,5 мл х 2 рази на добу 0,75 мл х 2 рази на добу 1,0 мл х 2 рази на добу Максимальна добова доза 1,80 мл х 2 рази на добу 3,0 мл х 2 рази на добу 4,5 мл х 2 рази на добу 6,0 мл х 2 рази на добу 3. Конвулекс (сироп 50 мг/мл, капсули 150 мг, 300 мг) Середня добова доза: немовлята та діти до 12 років - 30 мг/кг маси тіла. Тривалість прийому препарату індивідуальна. Можлива поступова відміна (під контролем ЕЕГ дослідження) не раніше ніж через 2-3 роки після припинення нападів. Спосіб характеризується наступним прикладом. Хворий Л., вперше поступив у відділення у віці 4,5 років із скаргами на відсутність експресивної мови, розгальмованість, гіперактивну поведінку, небажання контактувати з однолітками, виконувати інструкції, вибірковість у їжі. З анамнезу життя: дитина від 1-ї вагітності, що проходила на фоні фето-плацентарної недостатності, 1-х пологів на 37 тижні, фізіологічним шляхом, з масою-30800,0, довжиною - 54 см, оцінка за шкалою Апгар - 7/8 б. До 1 року розвивався відповідно віку. У віці 2 років, зі слів матері, говорив до 10-15 слів, але без видимої причини почалась гіперактивна поведінка, регрес мови. Обстежений за місцем проживання: виключено захворювання обміну речовин. Проведено кілька курсів лікування ноотропами, без ефекту. Психіатром діагностовано парааутистичний синдром. Під час першого 4 UA 98593 U 5 10 15 20 25 30 обстеження в ІПАГ, крім загально клінічного обстеження, зроблено: МРТ головного мозку - без патологічних змін, ЕЕГ сну - спалахи високовольтних тета-і дельта-хвиль, комплексів гостраповільна хвиля в центрально-парієтальних відведеннях з акцентом справа. Враховуючи результати ЕЕГ був призначений топірамат (епірамат), на фоні прийому якого поступово відмічена позитивна динаміка: з'явилась фразова мова, покращились комунікативні навички, навчився читати і рахувати. В 2012 році (вік - 7 років) почав відвідувати школу, корекційний клас, с програму засвоює, але спостерігається виражена астенічність. В неврологічному статусі: контактний, виконує інструкції, відповідає на запитання, рухливо розгальмований, але контрольований, емоційно лабільний; мова дизартрична; функції черепно-мозкових нервів без особливостей; м'язовий тонус помірний; сухожильні рефлекси, симетричні; черевні рефлекси позитивні; патологічних рефлексів та координаційних порушень немає. Огляд медичного психолога: контакт продуктивний, мовний розвиток відповідає віку, є ехолалії, шкільні навички відповідають рівню освіти; пам'ять знижена; зорова пам'ять переважає над слуховою; увага нестійка; легко виснажується; емоційно-вольова сфера характеризується лабільністю. Таким чином, розроблений спосіб лікування когнітивної епілептиформної дезінтеграції з розладами аутистичного спектру у дітей раннього і дошкільного віку при наявності епілептичних нападів або епілептиформної специфічної патологічної епілептиформної активності на ЕЕГ з відсутністю чи поодинокими епілептичними нападами згідно індивідуально розроблених схем, сприятиме припиненню або зменшенню епілептичних нападів, поліпшенню психомовленнєвого розвитку, поведінки, зниженню рівня когнітивної дезінтеграції. Запропонований спосіб може використовуватись у відділеннях патології новонароджених, неврологічних стаціонарах, поліклініках. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Спосіб лікування когнітивної епілептиформної дезінтеграції з розладами аутистичного спектру у дітей раннього і дошкільного віку, що включає застосування базової терапії, який відрізняється тим, що призначають препарати нейрометаболічної (L-карнітин, коензим Q10, бурштинова кислота) та нейропротекторної дії (кортексин, цитиколін, кальцію гопантенат) і з додатковим призначенням антиконвульсантів (топамакс, леветирацетам, депакін, конвульсофін) згідно індивідуально розроблених схем. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5