Спосіб комплексного лікування нейрометаболічних епілептичних енцефалопатій у дітей раннього віку

Реферат: Спосіб комплексного лікування нейрометаболічних епілептичних енцефалопатій у дітей раннього віку вирішується шляхом застосування базової терапії. Комплексно призначають препарати нейрометаболічної та нейропротекторної дії (кортексин, цитиколін, кальцію гопантенат) у сполученні з антиконвульсивними препаратами (топірамат, леветирацетам - за показаннями) згідно з індивідуально обґрунтованою схемою. UA 76164 U (12) UA 76164 U UA 76164 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини, зокрема неонатології, педіатрії, неврології, реабілітології, і може бути застосована у медичній практиці для лікування раннього віку з нейрометаболічними епілептичними енцефалопатіями, одним із клінічних проявів яких є епілептичні напади. Проблема перших епілептичних нападів, епілептичних синдромів, епілептичних енцефалопатій та епілепсій у дітей є однією з найбільш актуальних в педіатричній неврології. Значимість цієї проблеми визначається не тільки її частотою, але і тяжкою медико-соціальною дезадаптацією хворих, яка найчастіше є наслідком резистентних до антиконвульсивної терапії епілептичних нападів. Згідно з даними закордонних авторів, у 20-60 % новонароджених і дітей раннього віку перші судоми пов'язані з нейрометаболічними порушеннями [1, 7, 8]. У разі використання сучасних антиконвульсантів при лікуванні тяжких епілептичних нападів у частини хворих вдається домогтися покращення або медикаментозної ремісії, особливо при відсутності грубого порушення структурної цілісності в нейронально-синаптичній системі мозкової тканини, яка бере участь в передачі біоелектричних сигналів, або змін нейрометаболічних процесів. Проте, у випадку метаболічних розладів у дітей часто має місце полісистемний характер ураження організму, більшість епілептичних нападів має резистентний характер з формуванням нейрометаболічних епілептичних енцефалопатій, які важко діагностувати і лікувати. До нейрометаболічних розладів належить велика група неврологічних захворювань і синдромів, що обумовлені метаболічними порушеннями чи ендогенними інтоксикаціями, і мають у клінічній картині симптоми ураження переважно нервової системи: судоми, рухова недостатність, затримка психо-мовленнєвого розвитку. В основі цих захворювань полягають генні мутації, і, як наслідок, недостатність або повна відсутність того чи іншого ферменту: спадкові порушення амінокислотного обміну і органічні ацидурії, спадкові порушення обміну ліпідів (хвороби накопичення і лейкодистрофії), спадкові захворювання обміну вуглеводів, мукополісахаридози, глікогенози, факоматози, мітохондріальна патологія. Важким проявом метаболічної патології є судомні напади, дебют яких зазвичай спостерігається у ранньому віці і в подальшому розвивається значна затримка психомовленнєвого та статокінетичного розвитку дитини, що призводить до її інвалідизації. Існує достатня кількість запропонованих способів лікування епілепсій у дітей дошкільного і шкільного віку, які базуються на застосуванні стандартних антиконвульсантів при різних формах нападів і, тільки в деяких, у сполученні з нейрометаболічною терапією. Відомий спосіб лікування новонароджених і дітей раннього віку з гіпоксією головного мозку (пат. Росії № 2238745 С2) включає одноразову імплантацію на м'які мозкові оболонки суспензії фетальних тканин. У відомому способі лікування наслідків перинатального ураження центральної нервової системи у дітей першого року життя (пат. України № 63061 А) до загальноприйнятої терапії пропонується призначення нейротрофічного препарату мілдронат разом з вітаміном Е. Але в цих способах лікування новонароджених з пре- і перинатальним ураженнями ЦНС не фіксується увага на епілептичних станах і метаболічних розладах, які можуть бути вагомою причиною їх появи. Також відомий спосіб комплексного лікування епілептичних синдромів та епілепсій у дітей раннього віку (пат. України № 38052) включає комплексне застосування сучасного антиконвульсивного препарату широкого спектра дії "Топамакс" як моно- чи полі терапія дітей раннього віку з епілептичними нападами у поєднанні з препаратами нейрометаболічної дії (пантокальцин, сомазин, гліцисед). Але цей спосіб стосується комплексного лікування епілептичних нападів у дітей раннього віку без акценту на нейрометаболічні розлади, які часто є в основі резистентних до антиконвульсивної терапії нападів. Найбільш близьким за технічною суттю є: "Спосіб комплексного лікування пре- та перинатальних уражень центральної нервової системи з епілептичними нападами у новонароджених і дітей раннього віку" (пат. України № 56053), який включає поряд із застосуванням базової терапії комплексне призначення нейрометаболічних та нейропротекторних препаратів (кортексин, сомазин, гліцисед) у сполученні з антиконвульсантами (фенобарбітал та топамакс за показаннями). Але цей спосіб пропонує лікування епілептичних нападів внаслідок пре- та перинатальних уражень ЦНС і не стосується нейрометаболічних епілептичних енцефалопатій у дітей раннього віку. В основу корисної моделі поставлено задачу створення способу комплексного лікування нейрометаболічних епілептичних енцефалопатій у дітей раннього віку, яке вирішується застосуванням базової терапії (L-карнітин, кудесан, бурштинова кислота, цитохром С) з додатковим призначенням препаратів нейрометаболічної та нейропротекторної дії (кортексин, цитиколін, кальцію гопантенат) і антиконвульсантів (топамакс, леветирацетам) за показаннями 1 UA 76164 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 згідно з індивідуально розробленою схемою, що сприятиме припиненню або зменшенню епілептичних нападів, поліпшенню стану центральної нервової системи. Поставлена задача вирішується шляхом застосування базової терапії згідно з корисною моделлю, додатково комплексно призначаються препарати нейрометаболічної та нейропротекторної дії (кортексин, цитиколін, кальцію гопантенат) у сполученні з антиконвульсантами (топамакс, леветирацетам - за показаннями) по індивідуально обґрунтованій схемі. У відділенні дитячої психоневрології розроблено і апробовано "Спосіб комплексного лікування нейрометаболічних епілептичних енцефалопатій у дітей раннього віку" із застосуванням препаратів нейрометаболічної і нейропротекторної дії - кортексин, цитиколін, кальцію гопантенат у сполученні з антиконвульсантами: топамакс та леветирацетам з місячного віку при резистентних формах епілептичних нападів - за показанням. Виявлення основних пускових механізмів епілептоґенезу у новонароджених і дітей перших років життя з визначенням ролі структурних (за допомогою сучасних методів нейровізуалізації нейросонографія, магнітно-резонансна і комп'ютерна томографія головного мозку, доплерографія) та метаболічних (гальмівних і збуджуючих нейротрансмітерів, рівня лактату, пірувату, амінокислотного спектра, в тому числі і за даними магнітно-резонансної спектроскопії головного мозку) порушень є достовірним показником необхідності включення в комплекс лікування цього захворювання ще з періоду новонародженості не тільки антиконвульсивних, а в першу чергу нейрометаболічних, нейропротекторних препаратів. Більшість епілептичних нападів при нейрометаболічних розладах резистентні до стандартної антиконвульсивної терапії. Так при призначенні препаратів вальпроєвої кислоти нерідко спостерігається збільшення частоти нападів. Результати наших досліджень вказують на ефективність застосування топірамату чи леветирацетаму (за характером нападів) при резистентних епілептичних нападах, в основі яких лежать нейрометаболічні порушення. Кортексин - препарат поліпептидної природи, який отримують шляхом екстракції із кори головного мозку великої рогатої худоби. До складу кортексину входять амінокислоти, вітаміни та мінеральні речовини. Мікроелементи, які є в препараті, відіграють важливу роль в життєдіяльності нейронів і формуванні механізмів нейропротекції, приймають участь в підтримці активності більш ніж 1000 внутрішньоклітинних білків та ферментів, які регулюють процеси клітинної динаміки і апоптозу. Кортексин має тканиноспецифічну дію на кору головного мозку, здійснює церебропротекторну, ноотропну і протисудомну дію, знижує токсичні ефекти нейротропних речовин, покращує когнітивні процеси, стимулює репаративні процеси в головному мозку. Механізм дії кортексину пов'язаний з його метаболічною активністю: препарат регулює співвідношення гальмівних і збуджуючих амінокислот, рівень серотоніну і дофаміну, здійснює ГАМК-ергічний вплив, має антиоксидантну активність і здатність відновлювати біоелектричну активність головного мозку. Цитиколін - стимулює біосинтез структурних фосфоліпідів мембран нейронів. Шляхом своєї дії цитиколін поліпшує функціонування таких мембранних механізмів, як іонні насоси та рецептори, без регуляції яких неможливо нормальне проведення нервових імпульсів. Завдяки стабілізуючій дії на мембрану цитиколін виявляє протинабрякові властивості, завдяки чому зменшує набряк мозку.Цитиколін ослаблює вираженість симптомів, пов'язаних з церебральною дисфункцією після таких патологічних процесів, як черепно-мозкові травми та гострі порушення мозкового кровообігу. Цитиколін знижує рівень амнезії, поліпшує стан при когнітивних сенситивних і моторних розладах. Кальцію гопантенат - гопантенова кислота, сполучає стимулюючу активність відносно до різних проявів церебральної недостатності екзогенно-органічного ґенезу з протисудомними властивостями, сприяє зменшенню моторної збудливості з одночасним впорядкуванням поведінки та активізуючим впливом на розумову активність. Препарат проникає через гематоенцефалічний бар'єр, виводиться у незмінному вигляді. Особливо ефективний при змішаних та малих епілептичних нападах. Топірамат - сучасний антиконвульсант широкого спектра дії - єдиний препарат, діючий на всі ланцюги патогенетичної основи виникнення пароксизмальної епілептичної активності в мозку, який охоплює всі механізми антиконвульсивної дії, на теперішній час. Важливим в дії топамаксу є відсутність зниження когнітивного функціонування та мінімальні побічні дії. Застосування антиконвульсивного препарату топамакс дозволить вплинути на всі типи нападів у дітей (генералізовані, парціальні та вторинно-генералізовані, змішані). Ефективність препарату обумовлена впливом на іонні канали (натрієві і вольтажзалежні кальцієві), корекцією порушеного балансу в тормозній ГАМК-ергічній і збудливості глутаматергічної системи шляхом 2 UA 76164 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 підсилення першої і зниженням активності другої. Що стосується психотропної дії, то топірамат здійснює нормотонічний ефект. Леветирацетам - є похідним піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідинацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів. На підставі проведених досліджень in vitro і in vivo припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію. Активність препарату підтверджена як при фокальних, так і генералізованих епілептичних нападах, в тому числі, при міоклонічних судомах. Спосіб здійснюється наступним чином: І. Нейропротекторна і нейрометаболічна терапія 1. Кортексин (флакони по 5 мг, 10 мг). З неонатального періоду до 3-х років життя призначається 5 мг на добу внутрішньом'язово одноразово протягом десяти діб. Через 1 місяць після попереднього курсу призначається II курс лікування. Наступний III курс через 3 місяці. При масі тіла дитини більш ніж 20 кг доза препарату становить 10 мг на добу. 2. Цитиколін (розчин для ін'єкцій в 4 мл - 500 мг цитиколіну, розчин для перорального застосування - в 1 мл - 100 мг цитиколіну). - з раннього неонатального періоду до 6-ти місяців - 0,8 мл (100 мг) внутрішньовенно крапельно чи внутрішньом'язово в 1 або 2 прийоми. - з 6 міс. до 1 року - 1,5 мл на добу, внутрішньом'язово. - з 1 до 2-х років - по 1 мл 2 рази на добу, внутрішньом'язово. Тривалість курсу - 10 діб з подальшим переходом на пероральний прийом: - з неонатального періоду до 6-ти місяців - по 0,5 мл 2 рази на добу; - з 6 міс. до 1 року - 0,5 мл 3 рази на добу; - з 1-го до 3-х років - по 1 мл 2 рази на добу; Тривалість курсу 1,5 місяці. Наступний курс лікування - через три місяці. 3. Кальцію гопантенат (таблетки по 0,25 г): - з неонатального періоду до 6-ти місяців - по ¼ т 2 рази на добу; - з 6 міс. до 1 року - ¼ т 3 рази на добу; - з 1-го до 3-х років - по ½ т 3 рази на добу. Тривалість курсу 2 місяці. Наступний курс через 6 місяців. II. Антиконвульсивна терапія. 1. Топірамат (капсули по 25 мг, 50 мг) Початкова доза 1-2 мг на кг маси тіла на добу з наступним титруванням, додаючи по 6,2512,5 мг кожен тиждень до періоду досягнення клінічного ефекту (припинення нападів). Максимальна добова доза 10-15 мг на кг маси тіла, розподілена на 2 прийоми. Тривалість прийому препарату індивідуальна. Можлива поступова відміна (під контролем ЕЕГ дослідження) не раніше ніж через 2-3 роки після припинення нападів. 2. Леветирацетам (розчин для перорального застосування, 100 мг в 1 мл, 300 мл у флаконі) Початкова доза 10 мг на кг маси тіла на добу, розподілена в 2 прийоми, з поступовим збільшенням дози на 10 мг на кг маси тіла кожен наступний тиждень. Максимальна добова доза 60 мг на кг маси тіла. Тривалість прийому індивідуальна. Можлива поступова відміна (під контролем ЕЕГ дослідження) не раніше ніж через 2-3 роки після припинення нападів. Пропонується наступний підбір дози при комбінованій терапії згідно з масою тіла дитини. Вага пацієнта 6 кг 10 кг 15 кг 20 кг 50 55 Початкова добова доза 0,3 мл × 2 рази на добу 0,5 мл × 2 рази на добу 0,75 мл × 2 рази на добу 1,0 мл × 2 рази на добу Максимальна добова доза 1,80 мл × 2 рази на добу 3,0 мл × 2 рази на добу 4,5 мл × 2 рази на добу 6,0 мл × 2 рази на добу Спосіб характеризується наступними прикладами: 1) Дитина М., хлопчик, 2 роки. Батьки здорові, спадковість не обтяжена. Пренатальний анамнез обтяжений: І вагітність із фізіологічним перебігом, пологи на 40 тижні, ускладнені дворазовим обвиттям пуповиною навколо шиї. Дитина народилася в асфіксії помірного ступеня, з оцінкою за шкалою Апгар 7-8 балів, з масою тіла 2900,0 г, довжиною 51 см, обводом голови 35 см, обводом грудної клітини - 33 см. На 4-й день життя спостерігався напад клонічних судом у правих кінцівках. З пологового будинку переведений у дитячу обласну клінічну лікарню. 3 UA 76164 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Клінічний діагноз: Гіпоксично-ішемічне ураження головного мозку, синдром м'язової гіпотонії, судомний синдром. Призначено фенобарбітал, цераксон. Судоми не повторювались. На 20 добу життя виписаний додому під нагляд невролога і педіатра. Припадки відновились через 1,5 місяці. За місцем мешкання до лікування додано конвулекс. На фоні лікування спостерігались щоденні багаторазові міоклонії правої повіки. З перших місяців життя спостерігалась затримка стато-кінетичного і психо-мовленнєвого розвитку: голову почав тримати у 6 місяців, сидіти - з 10 місяців, самостійно ходити - у 1 рік 7 місяців. Вперше звернулись в ДУ "ІПАГ НАМНУ" у віці 7 місяців. На МРТ головного мозку: перивентрикулярні вогнища зміненого сигналу, гіпоплазія медіальних відділів півкуль мозочка. Обстежений у центрі метаболічних захворювань - патології обміну амінокислот і ацилкарнітинів не виявлено. Визначення рівнів лактату і пірувату виявило ознаки мітохондріальної недостатності. Проведена корекція терапії: призначено топамакс з повільною титрацією дози, кілька курсів кортексину, цитіколіну, кальцію гопантенату, у поєднанні з L-карнітином, коензимом Q10, бурштиновою кислотою. В результаті лікування визначається стійка позитивна динаміка: покращився руховий розвиток, з'явились емоційні реакції, почав виконувати прості інструкції, впізнає рідних, промовляє 2-3 слова. Напади припинились з 1,5 роки. У віці 2 років - припадків немає, рухова активність у повному обсязі, дещо покращився психомовленнєвий розвиток. 2) Дитина Д., 10 міс. Батьки здорові, спадковість не обтяжена. Народилася доношеною з масою тіла 3700 г. довжиною тіла 51 см, оцінка за шкалою Апгар 7/8 балів. Виписана з пологового будинку на 7-му добу життя здоровою. До 3-х місяців життя відхилень у розвитку дитини мати не відмічала. З 3-х місяців з'явились епілептичні напади у вигляді міоклонічних посмикувань кінчиків пальців, повік, пізніше приєднались генералізовані тоніко-клонічні припадки. Розвиток дитини загальмувався з появою епілептичних нападів. При обстеженні в ДУ "ІПАГ НАМНУ" у віці 6-ти міс. виявлено значне відставання у фізичному, психомовленнєвому та моторному розвитку, дифузна м'язова гіпотонія з тістовидною консистенцією м'язів. При проведенні МРТ головного мозку виявлені розширені підпавутинні простори над полюсами скроневих ділянок. Обстежена у центрі метаболічних захворювань - патології обміну амінокислот і ацилкарнітинів не виявлено, є ознаки мітохондріальної недостатності. Призначено леветирацетам з повільним титруванням дози. Отримала кілька курсів кортексину, цитиколіну, кальцію гопантенату, у поєднанні з L-карнітином, коензимом Q10, бурштиновою кислотою, цитохромом С. В результаті лікування покращився руховий розвиток, з'явились емоційні реакції, почала виконувати прості інструкції. Епілептичних нападів за останній рік не спостерігається. Таким чином, розроблений спосіб комплексного лікування нейрометаболічних епілептичних енцефалопатій у дітей раннього віку із застосуванням базової терапії з додатковим комплексним призначенням нейрометаболічних та нейропротекторних препаратів (кортексин, цитиколін, кальцію гопантенат) у сполученні з антиконвульсивними препаратами (топірамат, леветирацетам - за показаннями), по індивідуально обґрунтованій схемі забезпечує поліпшення стану ЦНС- зменшення частоти епілептичних нападів чи їх припинення (навіть у випадках резистентних до стандартної антиковульсивної терапії нападах), поліпшення психоемоційного, мовленнєвого та статокінетичного розвитку дитини. Це сприяє зменшенню інвалідизації та соціальної дезадаптації дітей з даним захворюванням. Запропонований спосіб може використовуватись у відділеннях патології новонароджених, неврологічних стаціонарах, поліклініках. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Спосіб комплексного лікування нейрометаболічних епілептичних енцефалопатій у дітей раннього віку вирішується шляхом застосування базової терапії, який відрізняється тим, що комплексно призначають препарати нейрометаболічної та нейропротекторної дії (кортексин, цитиколін, кальцію гопантенат) у сполученні з антиконвульсивними препаратами (топірамат, леветирацетам - за показаннями) згідно з індивідуально обґрунтованою схемою. Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4