Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу

1. Заміщені в положенні 6 індолінони загальної формули C2 2 (19) 1 3 75054 4 алкілсульфоніламіно-C1-3алкілом, N-(C1-3алкіл)-C1зинoгрупою, N-(C1-3алкіл)-піперазинoгрупою або 43 7-членною циклоалкіленіміногрупою, 3алкілсульфоніламіно- C1-3алкілом або арил-C1C3-7циклоалкілкарбоніл, 3алкілсульфоніламіногрупою, - циклоалкіламіногрупою, циклоалкіленіміногрупри цьому метиленова група в положенні 4 6- або пою, циклоалкіленімінокарбонілом, циклоалкілені7-членного циклоалкільного фрагмента може бути міно-C1-3алкілом, циклоалкіленімінокарбоніл-C1заміщена аміногрупою, C1-3алкіламіногрупою або або циклоалкіленіміносульфоніл-C1ді-(C1-3алкіл)-аміногрупою або замінена на -NH3алкілом або -N(C1-3алкіл)-, 3алкілом у кожному випадку з 4-7 членами кільця, при цьому кожна з метиленових груп у положенні 4 4-7-членну циклоалкіленіміногрупу, у якій зв’язана у 6- або 7-членної циклоалкіленіміногрупи може з іміногрупою метиленова група може бути замінебути замінена на атом кисню або сірки, сульфініл, на на карбоніл або сульфоніл, або сульфоніл, -NH- або -N(C1-3алкіл)-, або циклоалкіленовий фрагмент може бути сконден- гетероарилом або гетероарил-C1-3алкілом, сований з фенільним кільцем, або R4 означає C3-7циклоалкіл, один або два атоми водню в кожному випадку мопри цьому метиленова група в положенні 4 6- або жуть бути замінені на C1-3алкіл, і/або 7-членної циклоалкільної групи може бути заміщеметиленова група в кожному випадку в положенні на аміногрупою, C1-3алкіламіногрупою або ді-(C14 6- або 7-членної циклоалкіленіміногрупи може бути заміщена карбоксигрупою, C13алкіл)-аміногрупою або замінена на -NH- або N(C1-3алкіл)-, або амінокарбонілом, C13алкоксикарбонілом, заміщений групою R6 феніл, який додатково може ді-(C1-3алкіл)3алкіламінокарбонілом, бути моно- або дизаміщений атомом фтору, хлору, амінокарбонілом, феніл-C1-3алкіламіногрупою або брому або йоду, C1-5алкілом, трифторметилом, N-(C1-3алкіл)-феніл-C1-3алкіламіногрупою або гідроксигрупою, C1-3алкоксигрупою, карбоксигрузамінена на атом кисню або сірки, сульфініл, супою, C1-3алкоксикарбонілом, аміногрупою, ацетильфоніл, -NH-, -N(C1-3алкіл)-, -N(феніл)-, -N(C1ламіногрупою, C1-3алкілсульфоніламіногрупою, 3алкілкарбоніл)- або -N(бензоїл)-, амінокарбонілом, C1-3алкіламінокарбонілом, ді-(C1заміщений групою R7 C1-4алкіл, де аміносульфонілом, C1R7 означає 3алкіл)-амінокарбонілом, ді-(C1-3алкіл)- C3-7циклоалкіл, 3алкіламіносульфонілом, аміносульфонілом, нітрогрупою або ціаногрупою, при цьому метиленова група в положенні 4 6- або при цьому замісники можуть бути ідентичними або 7-членної циклоалкільної групи може бути заміщерізними, а на аміногрупою, C1-3алкіламіногрупою або ді-(C1R6 означає атом водню, фтору, хлору, брому або 3алкіл)-аміногрупою або замінена на -NH- або йоду, N(C1-3алкіл)-, або ціаногрупу, нітрогрупу, аміногрупу, C1-5алкіл, C3в 5-7-членній циклоалкільній групі група -(CH2)2може бути замінена на групу -CO-NH-, група 7циклоалкіл, трифторметил, феніл, тетразоліл або гетероарил, (CH2)3- може бути замінена на групу -NH-CO-NHгрупу формули або -CO-NH-CO- або група -(CH2)4- може бути замінена на групу -NH-CO-NH-CO-, при цьому в кожO ному випадку зв’язаний з атомом азоту атом водню може бути замінений на C1-3алкіл, NH - арил або гетероарил, CH - гідрокси- або C1-3алкоксигрупу, - аміно-, C1-7алкіламіно-, ді-(C1-7алкіл)-аміно-, феN O ніламіно-, N-феніл-C1-3алкіламіно-, феніл-C1H , N-(C1-3алкіл)-феніл-C1-3алкіламіно3алкіламіно-, у якій зв’язані з атомом азоту атоми водню в кожабо ді-(феніл-C1-3алкіл)-аміногрупу, ному випадку незалежно один від одного можуть - -гідроксі-C2-3алкіламіно-, N-(C1-3алкіл)- -гідроксібути замінені на C1-3алкіл, C2-3алкіламіно-, ді-( -гідроксі-C2-3алкіл)-аміно-, діC1-3алкоксигрупу, C1-3алкоксі-C1-3алкоксигрупу, ( -(C1-3алкокси)-C2-3алкіл)-аміно- або N-(діоксоланфеніл-C1-3алкоксигрупу, аміно-C2-3алкоксигрупу, 2-іл)-C1-3алкіламіногрупу, C1-3алкіламіно-C2-3алкоксигрупу, ді-(C1-3алкіл)- C1-3алкілкарбоніламіно-C2-3алкіламіно- або C1аміно-C2-3алкоксигрупу, феніл-C1-3алкіламіноC23алкілкарбоніламіно-C2-3алкіл-N-(C1-3алкіл)N-(C1-3алкіл)-феніл-C1-3алкіламіно3алкоксигрупу, аміногрупу, C2-3алкоксигрупу, C5-7циклоалкіленіміно-C2C1-3алкілсульфоніламіно-, N-(C1-3алкіл)-C13алкоксигрупу або C1-3алкілмеркаптогрупу, C1-3алкілсульфоніламіно3алкілсульфоніламіно-, карбоксигрупу, C1-4алкоксикарбоніл, амінокарбоC2-3алкіламіно- або C1-3алкілсульфоніламіно-C2ніл, C1-3алкіламінокарбоніл, N-(C1-5алкіл)-C13алкіл-N-(C1-3алкіл)-аміногрупу, феніл-C13алкіламінокарбоніл, -гідроксикарбоніл-C1-3алкіламіно- або N-(C1-3алкіл)N-(C1-3алкіл)-феніл-C13алкіламінокарбоніл, гідроксикарбоніл-C1-3алкіламіногрупу, 3алкіламінокарбоніл, піперазинoкарбоніл або N-гуанідиногрупу, у якій один або два атоми водню в (C1-3алкіл)-піперазинoкарбоніл, кожному випадку можуть бути замінені на C1C1-3алкіламінокарбоніл або N-(C1-5алкіл)-C13алкіл, 3алкіламінокарбоніл, у яких алкільний фрагмент - групу формули заміщений карбоксигрупою або C1-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II), 3алкоксикарбонілом або в положенні 2 або 3 заміу якій R8 являє собою атом водню або C1-3алкіл, щений ді-(C1-3алкіл)-аміногрупою, піпераn являє собою число 0, 1, 2 або 3, і 5 75054 6 R9 являє собою аміно-, C1-4алкіламіно-, ді-(C1замінена на атом кисню або сірки, сульфініл, суфеніламіно-, N-(C1льфоніл, -NH-, -N(C1-3алкіл-)-, -N(феніл)-, -N(феніл4алкіл)-аміно-, бензиламіно-, N-(C1-4алкіл)C1-3алкіл-)-, -N(C1-3алкілкарбоніл-)-, -N(C14алкіл)феніламіно-, бензиламіно- або C1-4алкоксигрупу, 4-7-членну -N(C1-4алкоксикарбоніл-)-, 4гідроксикарбоніл-)-, циклоалкіленіміногрупу, при цьому в кожному виN(бензоїл-)- або -N(феніл-C1-3алкілкарбоніл-)-, падку метиленова група в положенні 4 6- або 7при цьому зв’язана з іміновим атомом азоту цикчленної циклоалкіленіміногрупи може бути замінелоалкіленіміногрупи метиленова група може бути на на атом кисню або сірки, сульфініл, сульфоніл, замінена на карбоніл або сульфоніл або біля 5-7-NH-, -N(C1-3алкіл)-, -N(феніл)-, -N(C1членної моноциклічної або сконденсованої з фенільною групою циклоалкіленіміногрупі обидві 3алкілкарбоніл)- або -N(бензоїл)-, або, якщо n означає число 1, 2 або 3, являє собою також атом зв’язані з іміновим атомом азоту метиленові групи водню, в кожному випадку можуть бути замінені на карбо- групу формули ніл, або -N(R10)-(CH2)m-(CO)o-R11 (III), R6 означає C1-4алкіл, який заміщений карбоксигруу якій R10 являє собою атом водню, C1-3алкіл, C1пою, C1-3алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, C1арилкарбоніл, феніл-C1або ді-(C1-3алкіл)3алкілкарбоніл, 3алкіламінокарбонілом амінокарбонілом або 4-7-членною циклоалкілені3алкілкарбоніл, C1-3алкілсульфоніл, арилсульфоніл або феніл-C1-3алкілсульфоніл, мінокарбонільною групою, m являє собою число 1, 2, 3 або 4, N-(C1-3алкіл)-C2-4алканоїламіногрупу, яка в алкільo являє собою число 1 або, якщо m означає одне з ному фрагменті додатково заміщена карбоксигручисел 2, 3 або 4, являє собою також число 0 і пою або C1-3алкоксикарбонілом, R11 являє собою аміногрупу, C1-4алкіламіногрупу, групу формули ді-(C1-4алкіл)-аміно-, феніламіно-, N-(C1-4алкіл)-N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV), феніламіно-, бензиламіно-, N-(C1-4алкіл)у якій R12 являє собою атом водню, C1-6алкіл або бензиламіно-, C1-4алкоксі- або C1-3алкокси-C1C3-7циклоалкіл або заміщений у кінцевому положенні фенілом, гетероарилом, трифторметилом, 3алкоксигрупу, необов’язково заміщену в положенні 1 C1-3алкілом, ді-(C1-4алкіл)-аміно-C1гідроксигрупою, C1-3алкоксигрупою, амінокарбонілом, C1-4алкіламінокарбонілом, ді-(C1-4алкіл)3алкіламіногрупу або 4-7-членну циклоалкіленіміногрупу, при цьому циклоалкіленовий фрагмент амінокарбонілом, C1-3алкілкарбонілом, C1може бути сконденсований з фенільним кільцем N-(C1-3алкіл)-C13алкілсульфоніламіногрупою, або у кожному випадку метиленова група в полоC13алкілсульфоніламіногрупою, женні 4 6- або 7-членної циклоалкіленіміногрупи або ді-(C1-3алкіл)3алкіламіносульфонілом може бути замінена на атом кисню або сірки, суаміносульфонілом C1-3алкіл, льфініл, сульфоніл, -NH-, -N(C1-3алкіл)-, -N(феніл)-, p являє собою число 0, 1, 2 або 3, і -N(C1-3алкілкарбоніл)- або -N(бензоїл)-, R13 приймає значення вищевказаної групи R7 або, C4-7циклоалкіламіно-, C4-7циклоалкіл-C1якщо p означає одне з чисел 1, 2 або 3, являє собою також атом водню, 3алкіламіно- або C4-7циклоалкеніламіногрупу, у яких положення 1 кільця не бере участь в утвогрупу формули ренні подвійного зв’язку, при цьому зазначені гру-N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V), пи в кожному випадку можуть бути додатково зау якій R14 являє собою атом водню, C1-4алкіл, C1міщені біля амінного атома азоту C5арилкарбоніл, феніл-C13алкілкарбоніл, 7циклоалкілом, C2-4алкенілом або C1-4алкілом, 3алкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, гетероарил- 4-7-членну циклоалкіленіміногрупу, у якій циклоC1-3алкілкарбоніл, C1-4алкілсульфоніл, арилсульалкіленовий фрагмент може бути сконденсований фоніл, феніл-C1-3алкілсульфоніл, гетероарилсуз фенільною групою або з необов’язково заміщельфоніл або гетероарил-C1-3алкілсульфоніл, ною атомом фтору, хлору, брому або йоду, нітрогq являє собою число 1, 2, 3 або 4, рупою, C1-3алкілом, C1-3алкоксигрупою або аміногr являє собою число 1 або, якщо q означає одне з рупою оксазоло-, імідазоло-, тіазоло-, піридино-, чисел 2, 3 або 4, являє собою також число 0, і піразино- або піримідиногрупою і/або R15 приймає значення вищевказаної групи R7, один або два атоми водню в кожному випадку могрупу формули жуть бути замінені на C1-3алкіл, C5-7циклоалкіл або -N(R16)-SO2-R17 (VI), феніл і/або у якій R16 являє собою атом водню або неометиленова група в положенні 3 5-членної циклобов’язково заміщений у кінцевому положенні ціаалкіленіміногрупи може бути заміщена гідроксигногрупою, трифторметилкарбоніламіногрупою або рупою, гідроксі-C1-3алкілом, C1-3алкоксигрупою або N-(C1-3алкіл)-трифторметилкарбоніламіногрупою C1-3алкоксі-C1-3алкілом, C1-4алкіл, і у кожному випадку метиленова група в положенні R17 являє собою C1-3алкіл, 3 або 4 6- або 7-членної циклоалкіленіміногрупи заміщену ді-(C1-3алкіл)-аміно-C1-3алкілкарбонілом може бути заміщена гідроксигрупою, гідроксі-C1або ді-(C1-3алкіл)-аміно-C1-3алкілсульфонілом і діC1-3алкоксигрупою, C1-3алкоксі-C1(C1-3алкіл)-амінокарбоніл-C1-3алкілом аміногрупу 3алкілом, або означає 3алкілом, карбоксигрупою, C1-4алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, C1-3алкіламінокарбонілом, ді-(C1N-(C1-3алкіл)-C1-5алкілсульфоніламіно- або N-(C1феніл-C13алкіл)-амінокарбонілом, 3алкіл)-фенілсульфоніламіногрупу, у яких алкільабо N-(C1-3алкіл)-феніл-C1ний фрагмент додатково заміщений ціаногрупою 3алкіламіногрупою або карбоксигрупою, 3алкіламіногрупою або 7 75054 8 при цьому всі зв’язані простим зв’язком або сконC1-3алкіламінокарбонілом або ді-(C1-3алкіл)денсовані фенільні групи, які містяться в зазначеамінокарбонілом, них для R6 залишках, можуть бути моно- або дилінійну або розгалужену C2-3алкоксикарбонільну замещені атомом фтору, хлору, брому або йоду, групу, алкільний фрагмент якої заміщений у кінцеC1-5алкілом, трифторметилом, гідроксигрупою, C1вому положенні атомом хлору, гідроксигрупою, C1карбоксигрупою, C1аміногрупою, C13алкоксигрупою, 3алкоксигрупою, амінокарбонілом, C13алкоксикарбонілом, 3алкіламіногрупою або ді-(C1-3алкіл)-аміногрупою, ді-(C1-4алкіл)амінокарбоніл або метиламінокарбоніл, нео4алкіламінокарбонілом, амінокарбонілом, аміносульфонілом, C1бов’язково заміщений у положенні 2 етильної груді-(C1-3алкіл)пи гідроксигрупою або C1-3алкоксигрупою етиламі3алкіламіносульфонілом, аміносульфонілом, C1нокарбоніл або, якщо R4 не означає аміносульфонілфеніл або N-(C1-5алкіл)C13алкілсульфоніламіногрупою, нітрогрупою або ціаногрупою, при цьому замісники можуть бути іден3алкіламінокарбонілфеніл, означає також ді-(C1тичними або різними, або два сусідніх атоми вод2алкіл)-амінокарбоніл, ню фенільних груп можуть бути замінені на R4 означає C3-7циклоалкіл, метилендіоксигрупу, і при цьому метиленова група в положенні 4 6- або R5 означає атом водню або C1-3алкіл, 7-членної циклоалкільної групи може бути заміщепри цьому під арильною групою розуміють неона аміногрупою, C1-3алкіламіногрупою або ді-(C1бов’язково моно- або дизаміщений атомом фтору, 3алкіл)-аміногрупою або замінена на -NH- або хлору, брому або йоду, ціаногрупою, трифтормеN(C1-3алкіл)-, або тилом, нітрогрупою, карбоксигрупою, амінокарбозаміщений групою R6 феніл, який додатково може нілом, C1-3алкілом або C1-3алкоксигрупою феніл бути моно- або дизаміщений атомом фтору, хлору або нафтил, а або брому, C1-3алкілом, трифторметилом, гідрокпід гетероарильною групою розуміють неосигрупою, C1-3алкоксигрупою, карбоксигрупою, C1бов’язково заміщену у вуглецевому скелеті C13алкоксикарбонілом, аміногрупою, ацетиламіногрупою, амінокарбонілом, C13алкілом моноциклічну 5- або 6-членну гетероарильну групу, причому ді-(C1-3алкіл)3алкіламінокарбонілом, 6-членна гетероарильна група містить один, два амінокарбонілом, нітрогрупою або ціаногрупою, або три атоми азоту, а при цьому замісники можуть бути ідентичними або 5-членна гетероарильна група містить неорізними, а бов’язково заміщену C1-3алкілом або феніл-C1R6 означає атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, 3алкілом іміногрупу, атом кисню або сірки, або необов’язково заміщену C1-3алкілом або феніл-C1ціаногрупу, нітрогрупу, аміногрупу, C1-5алкіл, C3-7циклоалкіл, трифторметил, феніл, тетразоліл або 3алкілом іміногрупу або атом кисню або сірки і додатково атом азоту, або гетероарил, необов’язково заміщену C1-3алкілом або феніл-C1групу формули 3алкілом іміногрупу і два атоми азоту, O і, крім того, із зазначеними моноциклічними гетероциклічними групами через два сусідніх атоми NH вуглецю може бути сконденсоване фенільне кільCH це, а зв’язок здійснюється через атом азоту або через атом вуглецю гетероциклічного фрагмента N O або сконденсованого фенільного кільця, H , атоми водню в зазначених алкільних і алкоксигруу якій зв’язаний з атомом азоту атом водню може пах або в алкільних фрагментах, які містяться в бути замінений на C1-3алкіл, зазначених вище для формули I групах, можуть C1-3алкокси-, аміно-C2-3алкокси-, C1-3алкіламіно-C2бути частково або цілком замінені на атоми фтору, і 3алкокси-, ді-(C1-3алкіл)-аміно-C2-3алкокси-, фенілC1-3алкіламіно-C2-3алкокси-, N-(C1-3алкіл)-феніл-C1атом водню присутньої карбоксигрупи або піролідино-C2-3алкокси-, зв’язаний з атомом азоту атом водню у кожному 3алкіламіно-C2-3алкокси-, піперидино-C2-3алкоксиабо C1випадку може бути замінений на здатний відщеплюватися in vivo залишок, 3алкілмеркаптогрупу, карбоксигрупу, C1-4алкоксикарбоніл, амінокарбоїх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх ніл, C1-3алкіламінокарбоніл, феніл-C1суміші та їх солі. або N-(C1-3алкіл)-феніл-C12. Заміщені у положенні 6 індолінони загальної 3алкіламінокарбоніл формули I за п. 1, у якій R1 і R3 мають зазначені 3алкіламінокарбоніл, C3-7циклоалкілкарбоніл, вище значення, при цьому метиленова група в положенні 4 6- або X означає атом кисню, 7-членного циклоалкільного фрагмента може бути R2 означає карбоксигрупу, лінійну або розгалужену замінена на -NH- або -N(C1-3алкіл)-, C1-6алкоксикарбонільну групу, C54-7-членну циклоалкіленіміногрупу, у якій зв’язана 7циклоалкоксикарбоніл або феноксикарбоніл, з іміногрупою метиленова група може бути замінелінійну або розгалужену C1-3алкоксикарбонільну на на карбоніл або сульфоніл, або групу, алкільний фрагмент якої заміщений у кінцеодин або два атоми водню в кожному випадку мовому положенні фенілом, гетероарилом, карбоксижуть бути замінені на C1-3алкіл, і/або групою, C1-3алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, 9 75054 10 в кожному випадку метиленова група в положенні рупу, при цьому метиленова група в положенні 4 4 6- або 7-членної циклоалкіленіміногрупи може піперидиногрупи може бути замінена на атом кисбути заміщена карбоксигрупою, C1ню або сірки, -NH-, -N(C1-3алкіл)-, -N(феніл)-, -N(C1амінокарбонілом, C13алкоксикарбонілом, 3алкілкарбоніл)- або -N(бензоїл)-, ді-(C1-3алкіл)C4-7циклоалкіламіноабо C43алкіламінокарбонілом, амінокарбонілом, феніл-C1-3алкіламіногрупою або 7циклоалкеніламіногрупу, у якій положення 1 кільN-(C1-3алкіл)-феніл-C1-3алкіламіногрупою, або ця не бере участь в утворенні подвійного зв’язку, замінена на атом кисню або сірки, сульфініл, су- 4-7-членну циклоалкіленіміногрупу, у якій циклольфоніл, -NH- або -N(C1-3алкіл)-, алкіленовий фрагмент може бути сконденсований заміщений у кінцевому положенні групою R7 C1з фенільною групою, або один або два атоми водню в кожному випадку мо4алкіл, де R7 означає -C5-7циклоалкіл, жуть бути замінені на C1-3алкіл, і/або при цьому метиленова група в положенні 4 6- або метиленова група в положенні 3 піролідиногрупи 7-членної циклоалкільної групи може бути замінеможе бути заміщена гідроксигрупою або C1на на -NH- або -N(C1-3алкіл)-, або 3алкоксигрупою, в 5-7-членній циклоалкільній групі група -(CH2)2у кожному випадку метиленова група в положенні може бути замінена на групу -CO-NH-, група 4 6- або 7-членної циклоалкіленіміногрупи може (CH2)3- може бути замінена на групу -NH-CO-NHбути заміщена гідроксигрупою, гідроксі-C1або група -(CH2)4- може бути замінена на групу 3алкілом, C1-3алкоксигрупою, карбоксигрупою, C1NH-CO-NH-CO-, причому в кожному випадку амінокарбонілом, C13алкоксикарбонілом, зв’язаний з атомом азоту атом водню може бути ді-(C1-3алкіл)3алкіламінокарбонілом, замінений на C1-3алкіл, амінокарбонілом, феніл-C1-3алкіламіногрупою або - феніл або гетероарил, N-(C1-3алкіл)-феніл-C1-3алкіламіногрупою, або - гідроксигрупу або C1-3алкоксигрупу, замінена на атом кисню або сірки, сульфініл, су- аміно-, C1-6алкіламіно-, ді-(C1-6алкіл)-аміно-, фельфоніл, -NH-, -N(C1-3алкіл)-, -N(феніл)-, -N(фенілніламіно-, N-феніл- C1-3алкіламіно-, феніл-C1C1-3алкіл-)-, -N(C1-3алкілкарбоніл)-, -N(C1N-(C1-3алкіл)-феніл-C1-3алкіламіно3алкіламіно-, 4алкоксикарбоніл-)-, -N(бензоїл)- або -N(феніл-C1або ді-(феніл-C1-3алкіл)-аміногрупу, 3алкілкарбоніл)-, при цьому зв’язана з іміновим атомом азоту цик- -гідроксі-C2-3алкіламіно-, N-(C1-3алкіл)- -гідроксілоалкіленіміногрупи метиленова група може бути C2-3алкіламіно-, ді-( -гідроксі-C2-3алкіл)-аміно-, дізамінена на карбоніл або сульфоніл або в 5-6( -(C1-3алкоксі)-C2-3алкіл)-аміно- або N-(діоксоланчленної моноциклічної або сконденсованої з фені2-іл)-C1-3алкіламіногрупу, льною групою циклоалкіленіміногрупі обидві - C1-3алкілкарбоніламіно-C2-3алкіламіно- або C1зв’язані з іміновим атомом азоту метиленові групи алкілкарбоніламіно-C2-3алкіл-N-(C1-3алкіл)3 в кожному випадку можуть бути замінені на карбоаміногрупу, ніл, або C1-3алкілсульфоніламіно-, N-(C1-3алкіл)-C1R6 означає C1-4алкіл, який заміщений у кінцевому C1-3алкілсульфоніламіно3алкілсульфоніламіно-, положенні карбоксигрупою, C1C2-3алкіламіно- або C1-3алкілсульфоніламіно-C2амінокарбонілом, C13алкоксикарбонілом, 3алкіл-N-(C1-3алкіл)-аміногрупу, або ді-(C1-3алкіл)3алкіламінокарбонілом - гідроксикарбоніл-C1-3алкіламіно- або N-(C1амінокарбонілом або 4-7-членною циклоалкілені3алкіл)-гідроксикарбоніл-C1-3алкіламіногрупу, мінокарбонільною групою, - гуанідиногрупу, у якій атом водню може бути загрупу формули мінений на C1-3алкіл, -N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV), - групу формули у якій R12 являє собою атом водню, C1-3алкіл, C5-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II), 7циклоалкіл, феніл-C1-3алкіл або гетероарил-C1у якій R8 являє собою атом водню або C1-3алкіл, 3алкіл, n означає одне з чисел 0, 1, 2 або 3, і p означає одне з чисел 0, 1, 2 або 3, і R9 являє собою аміно-, C1-3алкіламіно-, ді-(C1R13 приймає значення вищевказаної групи R7 або, 3алкіл)-аміно-, феніламіно-, бензиламіно- або C1якщо p означає одне з чисел 1, 2 або 3, являє со4алкоксигрупу, 5-7-членну циклоалкіленіміногрупу, бою також атом водню, при цьому метиленова група в положенні 4 піпегрупу формули ридиногрупи може бути замінена на атом кисню -N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V), або сірки, -NH-, -N(C1-3алкіл)-, -N(феніл)-, -N(C1у якій R14 являє собою атом водню, C1-4алкіл, C13алкілкарбоніл)- або -N(бензоїл)-, або, якщо n фенілкарбоніл, феніл-C13алкілкарбоніл, означає одне з чисел 1, 2 або 3, означає також 3алкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, гетероарилатом водню, C1-3алкілкарбоніл, C1-4алкілсульфоніл, фенілсуль- групу формули фоніл, феніл-C1-3алкілсульфоніл, гетероарилсу-N(R10)-(CH2)m-(CO)o-R11 (III), льфоніл або гетероарил-C1-3алкілсульфоніл, у якій R10 являє собою атом водню, C1-3алкіл, C1q означає одне з чисел 1, 2, 3 або 4, 3алкілкарбоніл або C1-3алкілсульфоніл, r означає число 1 або, якщо q означає одне з чиm означає одне з чисел 1, 2 або 3, сел 2, 3 або 4, означає також число 0, і o означає число 1 чи, якщо m означає одне з чиR15 приймає значення вищевказаної групи R7, сел 2 або 3, означає також число 0, і групу формули R11 являє собою аміно-, C1-3алкіламіно-, ді-(C1-N(R16)-SO2-R17 (VI), C1-4алкоксі- або C1-3алкокси-C13алкіл)-аміно-, 3алкоксигрупу або 5-7-членну циклоалкіленіміног 11 75054 12 у якій R16 являє собою атом водню або неоамінокарбоніл або метиламінокарбоніл, необов’язково заміщений у кінцевому положенні ціабов’язково заміщений у положенні 2 етильної груногрупою, трифторметилкарбоніламіногрупою або пи гідроксигрупою або C1-3алкоксигрупою етиламіN-(C1-3алкіл)-трифторметилкарбоніламіногрупою нокарбоніл або, якщо R4 не означає C1-4алкіл, і аміносульфонілфеніл або N-(C1-5алкіл)-C1R17 являє собою C1-3алкіл, 3алкіламінокарбонілфеніл, означає також ді-(C1або означає заміщену ді-(C1-3алкіл)-аміно-C12алкіл)-амінокарбоніл, або ді-(C1-3алкіл)-аміно-C1R3 означає C1-4алкіл або феніл, який може бути 3алкілкарбонілом заміщений атомом фтору, хлору або брому, три3алкілсульфонілом і ді-(C1-3алкіл)-амінокарбонілC1-3алкілом аміногрупу, фторметилом, C1-3алкілом, гідроксигрупою або C1при цьому всі зв’язані простим зв’язком або скон3алкоксигрупою, денсовані фенільні групи, які містяться в зазначеR4 означає C5- 6циклоалкіл, них для R6 залишках, можуть бути моно- або дипри цьому метиленова група в положенні 4 циклозаміщені атомом фтору, хлору або брому, C1гексильної групи може бути заміщена аміногрупою, C1-3алкіламіногрупою або ді-(C1-3алкіл)3алкілом, трифторметилом, гідроксигрупою, C1карбоксигрупою, C1аміногрупою або замінена на -NH- або -N(C13алкоксигрупою, амінокарбонілом, C13алкоксикарбонілом, 3алкіл)-, аміносульфонілом, C1феніл, дизаміщений C1-3алкілом, C13алкіламінокарбонілом, 3алкіламіносульфонілом, нітрогрупою або ціаног3алкоксигрупою або нітрогрупою феніл, при цьому рупою, при цьому замісники можуть бути ідентичзамісники можуть бути ідентичними або різними, ними або різними, або два сусідніх атоми водню або фенільних груп можуть бути замінені на метилензаміщений групою R6 феніл, який додатково може діоксигрупу, і бути заміщений атомом фтору, хлору або брому, R5 означає атом водню або C1-3алкіл, аміногрупою або нітрогрупою, при цьому при цьому під вищевказаною гетероарильною груR6 означає атом фтору, хлору або брому, пою розуміють необов’язково заміщену у вуглецеC1-3алкіл, C1-3алкоксигрупу, нітрогрупу, аміногрупу вому скелеті C1-3алкілом піридинільну, піразинільабо C5-6циклоалкіл, ну, піримідинільну, піридазинільну, піролільну, зв’язану через атом вуглецю піролільну, піразоліфурильну, тієнільну, оксазолільну, тіазолільну, льну, імідазолільну, триазолільну або тетразолільпіразолільну, імідазолільну або триазолільну груну групу, при цьому зазначені гетероароматичні пи, у яких зв’язаний з атомом азоту атом водню групи можуть бути заміщені у вуглецевому скелеті може бути замінений на C1-3алкіл або феніл-C1C1-3алкілом або зв’язаний з атомом азоту атом водню може бути замінений на C1-3алкіл або фе3алкіл, а 5-членні, які містять щонайменше одну іміногрупу, гетероарильні групи зв’язані через ніл-C1-3алкіл, атом вуглецю або азоту, або означає групу формули атом водню, зв’язаний у вищевказаних залишках у O кожному випадку з атомом азоту, може бути замінений на відщеплюваний in vivo залишок, NH у вищевказаних залишках карбоксигрупи в кожноCH мувипадку можуть бути заміщені відщеплюваним in vivo залишком, N O атоми водню у вищевказаних алкільних і алкоксигH , рупах або в алкільних фрагментах, які містяться в карбоксигрупу, C1-4алкоксикарбоніл, феніл-C1зазначених вище для формули I групах, можуть бути частково або цілком замінені на атоми фтору, 3алкіламінокарбоніл або C5-7циклоалкілкарбоніл, 5- або 6-членну циклоалкіленіміногрупу, при цьому і метиленова група в положенні 4 піперидиногрупи їх таутомери, їх діастереомери, їх енантиомери, їх може бути замінена на атом кисню або сірки, -NHсуміші і їх солі. або -N(C1-3алкіл)-, 3. Заміщені у положенні 6 індолінони загальної нерозгалужений, заміщений у кінцевому положенні формули I за п. 1, у якій X означає атом кисню, групою R7 C1-3алкіл, де R1 означає атом водню, R7 означає -C5-7циклоалкіл, R2 означає карбоксигрупу, лінійну або розгалужену при цьому в 5- або 6-членній циклоалкільній групі C1-4алкоксикарбонільну групу або феноксикарбогрупа -(CH2)2- може бути замінена на групу -COніл, NH-, група -(CH2)3- може бути замінена на групу лінійну або розгалужену C1-3алкоксикарбонільну NH-CO-NH- або група -(CH2)4- може бути замінена групу, алкільний фрагмент якої заміщений у кінцена групу -NH-CO-NH-CO-, причому в кожному вивому положенні фенілом, карбоксигрупою, C1падку зв’язаний з атомом азоту атом водню може амінокарбонілом, C13алкоксикарбонілом, бути замінений на C1-3алкіл, або ді-(C1-3алкіл)3алкіламінокарбонілом - феніл або піридиніл або зв’язану через атом вугамінокарбонілом, лецю або азоту піролільну, піразолільну, імідазолінійну або розгалужену C2-3алкоксикарбонільну лільну або триазолільну групу, при цьому зазначегрупу, алкільний фрагмент якої заміщений у кінцені гетероароматичні групи можуть бути заміщені у вому положенні гідроксигрупою, C1вуглецевому скелеті C1-3алкілом або зв’язаний з аміногрупою, C13алкоксигрупою, атомом азоту атом водню може бути замінений на 3алкіламіногрупою або ді-(C1-3алкіл)-аміногрупою, C1-3алкіл, 13 75054 14 - гідроксигрупу або C1-3алкоксигрупу, R13 являє собою аміно-, C1-4алкіламіно-, ді-(C1- аміно-, C1-6алкіламіно-, ді-(C1-6алкіл)-аміно-, фебензиламіно-, N-(C1-3алкіл)4алкіл)-аміно-, ніламіно-, N-феніл- C1-3алкіламіно-, феніл-C1бензиламіно-, C1-3алкоксі-C1-3алкіламіно-, N-(C1або N-(C1-3алкіл)-феніл-C1ді-(23алкіламіно3алкіл)-C1-3алкоксі-C1-3алкіламіно-, метоксіетил)-аміно-, ді-( -гідроксі-C2-3алкіл)-аміно3алкіламіногрупу, - -гідроксі-C2-3алкіламіно-, N-(C1-3алкіл)- -гідроксіабо амінокарбонілметил-N-(метил)-аміногрупу, зв’язану через атом азоту, необов’язково заміщену C2-3алкіламіно-, ді-( -гідрокси-C2-3алкіл)-аміно- або C1-3алкілом піролільну, піразолільну або імідазоліді-( -(C1-3алкокси)-C2-3алкіл)-аміногрупу, льну групу, - C1-3алкілкарбоніламіно-C2-3алкіламіно- або C1піролідино-, піперидино-, морфоліно-, тіоморфоліC2-3алкіл-N-(C1-3алкіл)3алкілкарбоніламіноногрупу або необов’язково заміщену в положенні 4 аміногрупу, C1-3алкілом, феніл-C1-3алкілом, C1C1-3алкілсульфоніламіно-, N-(C1-3алкіл)-C13алкілкарбонілом або C1-4алкоксикарбонілом піпеC1-3алкілсульфоніламіно3алкілсульфоніламіно-, разинoгрупу чи, якщо n означає число 1 або 2, C2-3алкіламіно- або C1-3алкілсульфоніламіно-C2означає також атом водню, 3алкіл-N-(C1-3алкіл)-аміногрупу, групу формули - гідроксикарбоніл-C1-3алкіламіногрупу або N-(C1-N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V), алкіл)-гідроксикарбоніл-C1-3алкіламіногрупу, 3 у якій R14 являє собою атом водню, C1-4алкіл, C1- гуанідиногрупу, у якій атом водню може бути зафенілкарбоніл, феніл-C13алкілкарбоніл, мінений на C1-3алкіл, 3алкілкарбоніл, фурилкарбоніл, піридинілкарбоніл, - групу формули фурил-C1-3алкілкарбоніл, піридиніл-C1-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II), 3алкілкарбоніл, C1-4алкілсульфоніл, фенілсульфоу якій R8 являє собою атом водню або C1-3алкіл, ніл або феніл-C1-3алкілсульфоніл, n означає одне з чисел 0, 1, 2 або 3, і q означає одне з чисел 1, 2 або 3, R9 являє собою аміно-, C1-3алкіламіно-, ді-(C1r означає число 1 чи, якщо q означає одне з чисел 3алкіл)-аміно- або C1-4алкоксигрупу, 5- або 62 або 3, означає також число 0, і членну циклоалкіленіміногрупу, при цьому метиR15 являє собою аміно-, C1-4алкіламіно-, ді-(C1ленова група в положенні 4 піперидиногрупи може феніламіно-, N-(C1-4алкіл)4алкіл)-аміно-, бути замінена на групу -NH-, -N(C1-3алкіл)- або феніламіно-, бензиламіно- або N-(C1-4алкіл)N(C1-3алкілкарбоніл)-, чи, якщо n означає одне з бензиламіногрупу, або чисел 1, 2 або 3, означає також атом водню, групу формули - групу формули -N(R16)-SO2-R17 (VI), -N(R10)-(CH2)m-(CO)o-R11 (III), у якій R16 являє собою атом водню або неоу якій R10 являє собою атом водню або C1-3алкіл, бов’язково заміщений у кінцевому положенні ціаm означає одне з чисел 1, 2 або 3, ногрупою, трифторметилкарбоніламіногрупою або o означає число 1 або, якщо m означає одне з чиN-(C1-3алкіл)-трифторметилкарбоніламіногрупою сел 2 або 3, означає також число 0, і C1-3алкіл, і R11 являє собою аміно-, C1-3алкіламіно-, ді-(C1R17 являє собою C1-3алкіл, C1-4алкоксиабо метоксі-C13алкіл)-аміно-, при цьому всі зв’язані простим зв’язком або скон3алкоксигрупу або 5- або 6-членну циклоалкіленіденсовані фенільні групи, які містяться в зазначеміногрупу, при цьому метиленова група в полоних для R6 залишках, можуть бути заміщені атоженні 4 піперидиногрупи може бути замінена на мом фтору, хлору або брому, метилом, групу -NH-, -N(C1-3алкіл)- або -N(C1-3алкілкарбоніл)трифторметилом, метоксигрупою, нітрогрупою або , ціаногрупою, і R5 означає атом водню, - азетидино-, піролідино-, піперидино-, 2,6при цьому атом водню, що у зазначених вище задиметилпіперидино-, 3,5-диметилпіперидино- або лишках у кожному випадку зв’язаний з атомом азепіногрупу, при цьому азоту, може бути замінений на ацетил або третметиленова група в положенні 3 піролідиногрупи бутоксикарбоніл, і може бути заміщена гідроксигрупою, карбоксигрупи, що містяться в зазначених вище метиленова група в положенні 4 піперидиногрупи залишках можуть також бути присутніми у вигляді може бути заміщена гідроксигрупою, гідроксі-C1трет-бутоксикарбонільної групи-попередника, алкілом або C1-3алкоксигрупою, або 3 їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх замінена на атом кисню або сірки, сульфініл, сусуміші і їх солі. льфоніл, -NH-, -N(C1-3алкіл)-, -N(C1-3алкілкарбоніл)4. Заміщені у положенні 6 індолінони загальної , -N(бензоїл)- або -N(феніл-C1-3алкілкарбоніл)-, формули I за п. 1, у якій X означає атом кисню, причому зв’язана з іміновим атомом азоту піроліR1 і R5 кожний означає атом водню, дино-, піперидино- або піперазинoгрупи метиленоR2 означає метоксикарбоніл, етоксикарбоніл або ва група може бути замінена на карбоніл, чи амінокарбоніл, R6 означає прямоланцюговий C1-3алкіл, який заміR3 означає феніл і щений у кінцевому положенні карбоксигрупою або R4 означає монозаміщений групою R6 феніл, де C1-3алкоксикарбонілом, R6 означає N-метилімідазол-2-іл, групу формули нерозгалужений C1-3алкіл, який заміщений у кінце-N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV), вому положенні C1-4алкіламіногрупою, ді-(C1у якій R12 являє собою атом водню, C1-3алкіл або 4алкіл)-аміногрупою, піперидиногрупою або 2,6феніл-C1-3алкіл, диметилпіперидиногрупою, p означає одне з чисел 0, 1 або 2, і групу формули 15 75054 16 N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV), (ф) 3-Z-[1-(4-N-((4-метилпіперазин-1у якій R12 являє собою C1-3алкіл, іл)метилкарбоніл)-N-метиламіно)аніліно-1p означає одне з чисел 1 або 2, і фенілметилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінон, R13 являє собою ді-(C1-3алкіл)-аміногрупу, їх таутомери, їх суміші та їх солі. або означає групу формули 6. Заміщені у положенні 6 індолінони загальної -N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V), формули І за будь-яким з пп. 1-5, які відрізняються у якій R14 являє собою C1-3алкілкарбоніл або C1тим, що являють собою фізіологічно прийнятні солі. 3алкілсульфоніл, q означає одне з чисел 1, 2 або 3, 7. Лікарський засіб, який містить сполуку за будьr означає число 1 чи, якщо q означає одне з чисел яким з пп. 1-6 і необов’язково один або кілька інер2 або 3, означає також число 0, і тних носіїв і/або розріджувачів. R15 являє собою ді-(C1-3алкіл)-аміногрупу, 8. Спосіб одержання сполук за будь-яким з пп. 1-6, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх який відрізняється тим, що суміші і їх солі. сполуку загальної формули R3 5. Заміщені у положенні 6 індолінони загальної формули I за п. 1, що вибрані із групи, яка включає: Z1 C (a) 3-Z-[1-(4-(піперидин-1-ілметил)аніліно)-1фенілметилен]-6-етоксикарбоніл-2-індолінон, (б) 3-Z-[(1-(4-(піперидин-1-ілметил)аніліно)-1(VII), X фенілметилен]-6-карбамоїл-2-індолінон, (в) 3-Z-[1-(4-(піперидин-1-ілметил)аніліно)-1N фенілметилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінон, R2' (г) 3-Z-[1-(4-(диметиламінометил)аніліно)-1R18 фенілметилен]-6-етоксикарбоніл-2-індолінон, (д) 3-Z-[1-(4-((2,6-диметилпіперидин-1іл)метил)аніліно)-1-фенілметилен]-6у якій X і R3 мають зазначені в пп. 1-5 значення, етоксикарбоніл-2-індолінон, R2’ має зазначені для R2 в пп. 1-5 значення, (е) 3-Z-[1-(4-(N-(2-диметиламіноетил)-NR18 означає атом водню або захисну групу для ацетиламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6атома азоту лактамової групи, при цьому один із етоксикарбоніл-2-індолінон, залишків R2’ і R18 може також являти собою нео(ж) 3-Z-[1-(4-(N-(3-диметиламінопропіл)-Nбов’язково утворений спейсером зв’язок із тверацетиламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6дою фазою, а інший з залишків R2’ і R18 має вищеетоксикарбоніл-2-індолінон, вказані значення, і (з) 3-Z-[1-(4-(N-(2-диметиламіноетил)-NZ1 означає атом галогену, гідрокси -, алкокси- або метилсульфоніламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6арилалкоксигрупу, етоксикарбоніл-2-індолінон, піддають взаємодії з аміном загальної формули (и) 3-Z-[1-(4-(диметиламінометил)аніліно)-1R5 фенілметилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінон, (к) 3-Z-[1-(4-(N-ацетил-NH - N (VIII), диметиламінокарбонілметиламіно)аніліно)-1фенілметилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінон, R4 (л) 3-Z-[1-(4-етиламінометиланіліно)-1фенілметилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінон, у який R4 і R5 мають зазначені в пп. 1-5 значення, і (м) 3-Z-[1-(4-(1-метилімідазол-2-іл)аніліно)-1потім за необхідності відщеплюють захисну групу, фенілметилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінон, яка використовувалася, для атома азоту лактамо(н) 3-Z-[1-(4-(N-диметиламінометилкарбоніл-Nвої групи або одержану таким шляхом сполуку від метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6твердої фази і, метоксикарбоніл-2-індолінон, за необхідності, після цього одержану таким шля(о) 3-Z-[1-(4-(N-(2-диметиламіноетил)-Nхом сполуку загальної формули I, яка містить алметилсульфоніламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6коксикарбонільну групу, переводять шляхом гідрометоксикарбоніл-2-індолінон, лізу у відповідну карбоксисполуку, або (п) 3-Z-[1-(4-(N-(3-диметиламінопропіл)-Nодержану таким шляхом сполуку загальної форметилсульфоніламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6мули I, яка містить аміно- або алкіламіногрупу, метоксикарбоніл-2-індолінон, переводять шляхом гідроалкілування у відповідну (р) 3-Z-[1-(4-(N-диметиламінокарбонілметил-Nалкіламіно- або діалкіламіносполуку, або метилсульфоніламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6одержану таким шляхом сполуку загальної форметоксикарбоніл-2-індолінон, мули I, яка містить аміно- або алкіламіногрупу, (с) 3-Z-[1-(4-(N-((2-диметиламіноетил)карбоніл)-Nпереводять шляхом ацилювання або сульфування метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6у відповідну ацильну або сульфонільну сполуку, метоксикарбоніл-2-індолінон, або (т) 3-Z-[1-(4-(N-(2-диметиламіноетил)-Nодержану таким шляхом сполуку загальної форацетиламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6мули I, яка містить карбоксигрупу, переводять метоксикарбоніл-2-індолінон і шляхом етерифікації або амідування у відповідну (у) 3-Z-[1-(4-метиламінометиланіліно)-1складноефірну або амінокарбонільну сполуку, або фенілметилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінон, 17 75054 18 одержану таким шляхом сполуку загальної форрупою або C1-3алкоксигрупою етиламіногрупу або мули I, яка містить циклоалкіленіміногрупу, у якій ді-(C1-2алкіл)-аміногрупу і, метиленова група замінена на атом сірки, перевоза необхідності, після цього одержану таким шлядять шляхом окислювання у відповідну сульфініхом сполуку загальної формули I, яка містить алльну або сульфонільну сполуку, або коксикарбонільну групу, переводять шляхом гідроодержану таким шляхом сполуку загальної форлізу у відповідну карбоксисполуку, або мули I, яка містить нітрогрупу, переводять шляхом одержану таким шляхом сполуку загальної форвідновлення у відповідну аміносполуку, або мули I, яка містить аміно- або алкіламіногрупу, одержану таким шляхом сполуку загальної форпереводять шляхом гідроалкілування у відповідну мули I, у якій R4 являє собою заміщений аміногруалкіламіно- або діалкіламіносполуку, або пою, алкіламіногрупою, аміноалкілом або Nодержану таким шляхом сполуку загальної форалкіламіногрупою феніл, переводять шляхом взамули I, яка містить аміно- або алкіламіногрупу, ємодії з відповідним ціанатом, ізоціанатом або переводять шляхом ацилювання або сульфування карбамоїлгалогенідом у відповідну сечовинну споу відповідну ацильну або сульфонільну сполуку, луку загальної формули I, або або одержану таким шляхом сполуку загальної фородержану таким шляхом сполуку загальної формули I, у якій R4 являє собою заміщений аміногрумули I, яка містить карбоксигрупу, переводять пою, алкіламіногрупою, аміноалкілом або Nшляхом етерифікації або амідування у відповідну алкіламіногрупою феніл, переводять шляхом взаскладноефірну або амінокарбонільну сполуку, або ємодії з відповідною несучою амідиногрупу сполуодержану таким шляхом сполуку загальної форкою або взаємодії з відповідним нітрилом у відпомули I, яка містить циклоалкіленіміногрупу, у якій відну гуанідиносполуку загальної формули I, або метиленова група замінена на атом сірки, перевоза необхідності відщеплюють захисну групу, яка дять шляхом окислювання у відповідну сульфінівикористовувалася під час реакцій для захисту льну або сульфонільну сполуку, або реакційноздатних груп, або одержану таким шляхом сполуку загальної форза необхідності потім одержану таким шляхом мули I, яка містить нітрогрупу, переводять шляхом сполуку загальної формули I розділяють на її стевідновлення у відповідну аміносполуку, або реоізомери, або одержану таким шляхом сполуку загальної фородержану таким шляхом сполуку загальної формули I, у якій R4 являє собою заміщений аміногрумули I переводять в одну з її солей, насамперед пою, алкіламіногрупою, аміноалкілом або Nдля фармацевтичного застосування, в одну з її алкіламіногрупою феніл, переводять шляхом взафізіологічно прийнятних солей, з неорганічною або ємодії з відповідним ціанатом, ізоціанатом або органічною кислотою або неорганічною або оргакарбамоїлгалогенідом у відповідну сечовинну спонічною основою. луку загальної формули I, або 9. Спосіб одержання сполук за будь-яким з пп. 1-6, одержану таким шляхом сполуку загальної форякий відрізняється тим, що мули I, у якій R4 являє собою заміщений аміногрудля одержання сполуки загальної формули I, у пою, алкіламіногрупою, аміноалкілом або Nякій R2 має зазначені в пп. 1-5 значення, за виняталкіламіногрупою феніл, переводять шляхом взаком карбоксигрупи, сполуку загальної формули ємодії з відповідною несучою амідиногрупу сполуR3 кою або взаємодії з відповідним нітрилом у відпоR4 відну гуанідиносполуку загальної формули I, або за необхідності відщеплюють захисну групу, яка C N використовувалася під час реакцій для захисту реакційноздатних груп, або R5 за необхідності потім одержану таким шляхом (IX), O сполуку загальної формули I розділяють на її стеN реоізомери, або HOOC одержану таким шляхом сполуку загальної форR1 мули I переводять в одну з її солей, насамперед для фармацевтичного застосування, в одну з її у якій R1 і R3-R5 мають зазначені в пп. 1-5 значенфізіологічно прийнятних солей, з неорганічною або ня, або її реакційноздатні похідні піддають взаєорганічною кислотою або неорганічною або оргамодії зі сполукою загальної формули нічною основою. H-R19 (X), 10. Спосіб одержання сполук за будь-яким з пп. 1у якій R19 означає C1-6алканол, C4-7циклоалканол 6, який відрізняється тим, що або ароматичний спирт, для одержання сполуки загальної формули I, у C1-6алканол, алкільний фрагмент якого заміщений якій R4 означає заміщений групою R7 C1-4алкіл, де у кінцевому положенні фенілом, гетероарилом, R7 означає аміно-, C1-7алкіламіно-, ді-(C1-7алкіл)карбоксигрупою, C1-3алкоксикарбонілом, амінокараміно-, феніламіно-, N-феніл-C1-3алкіламіно-, фебонілом, C1-3алкіламінокарбонілом або ді-(C1ніл-C1-3алкіламіно-, N-(C1-3алкіл)-феніл-C13алкіл)-амінокарбонілом, 3алкіламіно- або ді-(феніл-C1-3алкіл)-аміногрупу, C2-6алканол, алкільний фрагмент якого заміщений - -гідроксі-C2-3алкіламіно-, N-(C1-3алкіл)- -гідроксіу кінцевому положенні атомом хлору, гідроксигруC2-3алкіламіно-, ді-( -гідрокси-C2-3алкіл)-аміно-, діпою, C1-3алкоксигрупою, аміногрупою, C1( -(C1-3алкоксі)-C2-3алкіл)-аміно- або N-(діоксолан3алкіламіногрупою або ді-(C1-3алкіл)-аміногрупою, 2-іл)-C1-3алкіламіногрупу, аміногрупу або метиламіногрупу, необов’язково заміщену в положенні 2 етильної групи гідроксиг 19 75054 20 - C1-3алкілкарбоніламіно-C2-3алкіламіно- або C1членній моноциклічній або сконденсованій з феніC2-3алкіл-N-(C1-3алкіл)льною групою циклоалкіленіміногрупі обидві 3алкілкарбоніламіноаміногрупу, зв’язані з іміновим атомом азоту метиленові групи C1-3алкілсульфоніламіно-, N-(C1-3алкіл)-C1в кожному випадку можуть бути замінені на карбоC1-3алкілсульфоніламіноніл, 3алкілсульфоніламіно-, C2-3алкіламіно- або C1-3алкілсульфоніламіно-C2сполуку загальної формули R3 R5 3алкіл-N-(C1-3алкіл)-аміногрупу, Z2 - групу формули A -N(R10)-(CH2)m-(CO)o-R11 (III), N C у якій R10 являє собою атом водню, C1-3алкіл, C1арилкарбоніл, феніл-C13алкілкарбоніл, 3алкілкарбоніл, C1-3алкілсульфоніл, арилсульфоніл (XI), X або феніл-C1-3алкілсульфоніл, N m означає одне з чисел 1, 2, 3 або 4, o означає число 1, і R2' R18 R11 являє собою аміно-, C1-4алкіламіно-, ді-(C1феніламіно-, N-(C1-4алкіл)4алкіл)-аміно-, у якій R3, R5 і X мають зазначені в пп. 1-5 значенфеніламіно-, бензиламіно-, N-(C1-4алкіл)ня, бензиламіно-, C1-4алкокси-, C1-3алкоксі-C1R2’ має зазначені для R2 у пп. 1-5 значення, 3алкоксигрупу, необов’язково заміщену в положенR18 означає атом водню або захисну групу для ні 1 C1-3алкілом ді-(C1-4алкіл)-аміно-C1атома азоту лактамової групи, при цьому один із 3алкіламіногрупу або 4-7-членну циклоалкіленімізалишків R2’ і R18 може також являти собою неоногрупу, при цьому циклоалкіленовий фрагмент бов’язково утворений спейсером зв’язок із тверможе бути сконденсований з фенільним кільцем дою фазою, а інший з залишків R2’ і R18 має вищеабо у кожному випадку метиленова група в половказані значення, женні 4 6- або 7-членної циклоалкіленіміногрупи A означає C1-4алкіл і може бути замінена на атом кисню або сірки, суZ2 означає відхідну групу, льфініл, сульфоніл, -NH-, -N(C1-3алкіл)-, -N(феніл)-, піддають взаємодії з аміном загальної формули -N(C1-3алкілкарбоніл)- або -N(бензоїл)-, H R7’ (XII), -C4-7циклоалкіламіно-, C4-7-циклоалкіл-C1у якій R7’ має вищевказані для R7 значення, і потім 3алкіламіно- або C4-7циклоалкеніламіногрупу, у за необхідності відщеплюють захисну групу, яка яких положення 1 кільця не бере участь в утвовикористовувалася, для атома азоту лактамової ренні подвійного зв’язку, при цьому вищевказані групи або одержану таким шляхом сполуку від групи в кожному випадку додатково можуть бути твердої фази і, заміщені у амінного атома азоту C5-7циклоалкілом, за необхідності, після цього одержану таким шляC2-4алкенілом або C1-4алкілом, або хом сполуку загальної формули I, яка містить ал- 4-7-членну циклоалкіленіміногрупу, у якій циклококсикарбонільну групу, переводять шляхом гідроалкіленовий фрагмент може бути сконденсований лізу у відповідну карбоксисполуку, або з фенільною групою або з оксазоло-, імідазоло-, одержану таким шляхом сполуку загальної фортіазоло-, піридино-, піразино- або піримідиногрумули I, яка містить аміно- або алкіламіногрупу, пою, необов’язково заміщеною атомом фтору, переводять шляхом гідроалкілування у відповідну хлору, брому або йоду, нітрогрупою, C1-3алкілом, алкіламіно- або діалкіламіносполуку, або C1-3алкоксигрупою або аміногрупою, і/або одержану таким шляхом сполуку загальної фородин або два атоми водню в кожному випадку момули I, яка містить аміно- або алкіламіногрупу, жуть бути замінені на C1-3алкіл, C5-7циклоалкіл або переводять шляхом ацилювання або сульфування феніл і/або у відповідну ацильну або сульфонільну сполуку, метиленова група в положенні 3 5-членної циклоабо алкіленіміногрупи може бути заміщена гідроксигодержану таким шляхом сполуку загальної форрупою, гідроксі-C1-3алкілом, C1-3алкоксигрупою або мули I, яка містить карбоксигрупу, переводять C1-3алкоксі-C1-3алкілом, шляхом етерифікації або амідування у відповідну у кожному випадку метиленова група в положенні складноефірну або амінокарбонільну сполуку, або 3 або 4 6- або 7-членної циклоалкіленіміногрупи одержану таким шляхом сполуку загальної форможе бути заміщена гідроксигрупою, гідроксі-C1мули I, яка містить циклоалкіленіміногрупу, у якій C1-3алкоксигрупою, C1-3алкоксі-C13алкілом, метиленова група замінена на атом сірки, перево3алкілом, C1-4алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, дять шляхом окислювання у відповідну сульфініC1-3алкіламінокарбонілом, ді-(C1-3алкіл)льну або сульфонільну сполуку, або амінокарбонілом, феніл-C1-3алкіламіногрупою або одержану таким шляхом сполуку загальної форN-(C1-3алкіл)-феніл-C1-3алкіламіногрупою, або мули I, яка містить нітрогрупу, переводять шляхом замінена на атом кисню або сірки, сульфініл, сувідновлення у відповідну аміносполуку, або льфоніл, -NH-, -N(C1-3алкіл-)-, -N(феніл)-, -N(фенілодержану таким шляхом сполуку загальної форC1-3алкіл-)-, -N(C1-3алкілкарбоніл-)-, -N(C1мули I, у якій R4 являє собою заміщений аміногру4алкоксикарбоніл-)-, -N(бензоїл-)- або -N(феніл-C1пою, алкіламіногрупою, аміноалкілом або N3алкілкарбоніл-)-, алкіламіногрупою феніл, переводять шляхом взапричому зв’язана з іміновим атомом азоту циклоаємодії з відповідним ціанатом, ізоціанатом або лкіленіміногрупи метиленова група може бути замінена на карбоніл або сульфоніл або в 5-7 21 75054 22 карбамоїлгалогенідом у відповідну сечовинну споза необхідності потім одержану таким шляхом луку загальної формули I, або сполуку загальної формули I розділяють на її стеодержану таким шляхом сполуку загальної форреоізомери, або мули I, у якій R4 являє собою заміщений аміногруодержану таким шляхом сполуку загальної форпою, алкіламіногрупою, аміноалкілом або Nмули I переводять в одну з її солей, насамперед алкіламіногрупою феніл, переводять шляхом взадля фармацевтичного застосування, в одну з її ємодії з відповідною несучою амідиногрупу сполуфізіологічно прийнятних солей, з неорганічною або кою або взаємодії з відповідним нітрилом у відпоорганічною кислотою або неорганічною або оргавідну гуанідиносполуку загальної формули I, або нічною основою. за необхідності відщеплюють захисну групу, яка використовувалася під час реакцій для захисту реакційноздатних груп, або Даний винахід стосується нових заміщених у положенні 6 індолінонів загальної формули їхніх таутомерів, їхніх діастереомерів·, їхніх енантіомерів, їхніх сумішей і їхніх солей, насамперед їхніх фізіологічно прийнятних солей, які мають цінні властивості. Вищевказані сполуки загальної формули І, у якій R1 являє собою атом водню або пролікарський залишок, мають цінні фармакологічні властивості, насамперед інгібувальною дією на різні кінази, головним чином, рецепторні тирозинкінази, такі як VEGFR2, PDGFR , PDGFR , FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R і HGFR, а також на комплекси CDK (від англ. "cyclin dependent kinases", циклінзалежні кінази), такі як CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 і CDK9 із їхніми специфічними циклінами (А, В1, В2, С, D1, D2, D3, Е, F, Gl, G2, Н, І і К), і на вірусний циклін [див. L. Mengtao, J. Virology 71(3), 1984-1991 (1997)], а також на проліферацію культивованих клітин людини, насамперед ендотеліальних клітин, наприклад, при ангіогенезі (розвитку кровоносних судин), і на проліферацію інших клітин, насамперед пухлинних клітин. Інші сполуки вищенаведеної загальної формули І, у якій R1 має відмінне від атома водню і пролікарського залишку значення, є цінними проміжними продуктами для одержання вищевказаних сполук. Відповідними до цього об'єкта даного винаходу є представлені вище сполуки загальної формули І, серед яких сполуки, у яких R1 являє собою атом водню або пролікарський залишок, мають цінні фармакологічні властивості, а також лікарські засоби, які містять фармакологічно активні сполуки, застосування цих сполук і спосіб їхнього одержання. У приведеній вище загальній формулі І X позначає атом кисню або сірки, R1 позначає атом водню або пролікарський залишок, такий як С1-4алкоксикарбоніл або С24алканоїл, R2 позначає карбоксигрупу, лінійну або розгалужену С1-6алкоксикарбонільну групу, С47циклоалкоксикарбоніл або арилоксикарбоніл, лінійну або розгалужену С1-6алкоксикарбонільну групу, алкільний фрагмент якої заміщений у кінцевому положенні фенілом, гетероарилом, карбоксигрупою, С1-3алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, С1-3алкіламінокарбонілом або ди- (С1-3алкіл)- амінокарбонілом, лінійну або розгалужену С26алкоксикарбонільну групу, алкільний фрагмент якої заміщений у кінцевому положенні атомом хлору, гідроксигрупою, С1-3алкоксигрупою, аміногрупою, С1-3алкіламіногрупою або ди-(С1-3алкіл)аміногрупою, амінокарбонільну або метиламінокарбонільну групу, необов'язково заміщену в положенні 2 етильної групи гідроксигрупою або С1-3алкоксигрупою, етиламінокарбонільну групу або, якщо R4 не позначає аміносульфонілфеніл або N-(С1-5алкіл)С1-3алкіламінокарбонілфеніл, позначає також ди(С1-2алкіл)-амінокарбонільну групу, R3 позначає атом водню, С1-6алкіл, С37циклоалкіл, трифторметил або гетероарил, феніл або нафтил, моно- або дизаміщений атомом фтору, хлору, брому або йоду, трифторметилом, С13алкілом або С1-3алкоксигрупою феніл або нафтил, при цьому у випадку заміщення двома групами замісники можуть бути ідентичними або різними й зазначені незаміщені, а також моно- і дизаміщені феніл і нафтил додатково можуть бути заміщені - гідроксигрупою, гідрокси-С1-3алкілом або С13алкокси-С1-3алкілом, - ціаногрупою, карбоксигрупою, карбокси-С13алкілом, С1-3алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, С1-3алкіламінокарбонілом або ди-(С1-3алкіл)амінокарбонілом, - нітрогрупою, - аміногрупою, С1-3алкіламіногрупою, ди-(С13алкіл)аміногрупою або аміно-С1-3алкілом, - С1-3алкілкарбоніламіногрупою, N-(С1-3алкіл)С1-3алкілкарбоніламіногрупою, С1N-(С1-3алкіл)-С13алкілкарбоніламіно-C1-3алкілом, C13алкілкарбоніламіно-С1-3алкілом, С13алкілсульфоніламіногрупою, 3алкілсульфоніламіно-С1-3алкілом, N-(С1-3алкіл)-С1 23 75054 24 алкілсульфоніламіно-С1-3алкілом або арил-С1при цьому метиленова група в положенні 4 63 або 7-членного циклоалкільного фрагмента може 3алкілсульфоніламіногрупою, - циклоалкіламіногрупою, циклоалкіленіміногбути заміщена аміногрупою, С1-3алкіламіногрупою рупою, циклоалкіленімінокарбонілом, циклоалкіабо ди-(С1-3алкіл)-аміногрупою або замінена на леніміно-С1-3алкілом, циклоалкіленімінокарбонілNH- або -N(C1-3алкіл)-, 4-7-членну циклоалкіленіміС1-3алкілом або циклоалкіленіміносульфоніл-С1ногрупу, у якій зв'язана з іміногрупою метиленова група може бути замінена на карбоніл або суль3алкілом у кожнім випадку з 4-7 членами кільця, при цьому кожна з метиленових груп у положенні 4 фоніл, або циклоалкіленовий фрагмент може бути у 6- або 7-членної циклоалкіленіміногрупи може сконденсований з фенольним кільцем, або бути замінена на атом кисню або сірки, сульфініл, один або два атоми водню в кожнім випадку сульфоніл, -NH- або -N(С1-3алкіл)-, або можуть бути замінені на С1-3алкіл і/або - гетероарилом або гетероарил- С1-3алкілом, метиленова група в кожному випадку в полоR4 позначає С3-7циклоалкіл, женні 4 6- або 7-членної циклоалкіленіміногрупи при цьому метиленова група в положенні 4 6може бути заміщена карбоксигрупою, С1або 7-членної циклоалкільної групи може бути заамінокарбонілом, С13алкоксикарбонілом, міщена аміногрупою, С1-3алкіламіногрупою або ди3алкіламінокарбонілом, ди-(С1-3алкіл)- амінокарбо(С1-3алкіл)-аміногрупою або замінена на -NH- або нілом, феніл- С1-3алкіламіногрупою або N-(С1N(C1-3алкіл)-, або 3алкіл)-феніл-С1-3алкіламіногрупою заміщений групою R6 феніл, який додатково або може бути моно- або дизаміщений атомом фтору, замінена на атом кисню або сірки, сульфініл, хлору, або брому йоду, С1-5алкілом, трифторметисульфоніл, -NH-, лом, гідроксигрупою, С1-3алкоксигрупою, карбокси-N(C1-3алкіл)-, -N(феніл)-, -N(С1групою, С1-3алкоксикарбонілом, аміногрупою, аце3алкілкарбоніл)- або -N(бензоїл)-, заміщений грутиламіногрупою, С1-3алкілсульфоніламіногрупою, пою R7 С1-4алкіл, де амінокарбонілом, С1-3алкіламінокарбонілом, диR7 позначає (С1-3алкіл)-амінокарбонілом, аміносульфонілом, - С3-7циклоалкіл, С1-3алкіламіносульфонілом, ди-(С1-3алкіл)при цьому метиленова група в положенні 4 6аміносульфонілом, нітрогрупою або ціаногрупою, або 7-членної циклоалкільної групи може бути запри цьому замісники можуть бути ідентичними або міщена аміногрупою, С1-3алкіламіно групою або різними, ди-(С1-3алкіл)- аміногрупою або замінена на -NHа R6 позначає атом водню, фтору, хлору, броабо -N(C1-3алкіл)- або му або йоду, ціаногрупу, нітрогрупу, аміногрупу, С1в 5-7-членній циклоалкільній групі група (СН2)2- може бути замінена на групу -CO- NH- , 5алкіл, Сз-7циклоалкіл, трифторметил, феніл, тетразоліл або гетероарил, групу формули група -(СН2)3- може бути замінена на групу -NHCO- NH- або -CO- NH- CO- або група -(СН2)4- може бути замінена на групу -NH- CO- NH- CO-, при цьому в кожному випадку зв'язаний з атомом азоту атом водню може бути замінений на С1-3алкіл, - арил або гетероарил, - гідрокси- або С1-3алкоксигрупу, - аміно-, С1-7алкіламіно-, ди-(С1-7алкіл)-аміно-, феніламіно-, Ν-феніл-С1-3алкіламіно-, феніл- С1у якій зв'язані з атомом азоту атоми водню в Ν-(С1-3алкіл)-феніл-С1-3алкіламінокожному випадку незалежно один від одного мо3алкіламіно-, або ди-(феніл-С1-3алкіл)-аміногрупу, жуть бути замінені на С1-3алкіл, С1-3алкоксигрупу, - ω- гідрокси-С2-3алкіламіно-, Ν-(С1-3алкіл)- ωС1-3алкокси-С1-3алкоксигрупу, феніл-С1гідрокси-С2-3алкіламіно-, ди-(ω - гідрокси-С2аміноС2-3алкоксигрупу, С13алкоксигрупу, 3алкіл)-аміно-, ди-(ω - (С1-3алкокси)-С2-3алкіл)- амі3алкіламіно-С2-3алкоксигрупу, ди-(С1-3алкіл)-аміноно- або Ν- (діоксолан- 2-іл)-С1-3алкіламіногрупу, С2-3алкоксигрупу, феніл-С1-3алкіламіноС2- С1-3алкілкарбоніламіно-С2-3алкіламіно- або N-(С1-3алкіл)-феніл-С1-3алкіламіно3алкоксигрупу, С1-3алкілкарбоніламіно-С2-3алкілΝ-(С1-3алкіл)С2-3алкоксигрупу, C5-7циклоалкіленіміно-С2аміногрупу, 3алкоксигрупу або С1-3алкілмеркапто групу, карбо- С1-3алкілсульфоніламіно-, Ν-(С1-3алкіл)-С1ксигрупу, С1-4алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С1N-(С1-5алкіл)-С13алкілсульфоніламіно-С1-3алкілсульфоніламіно-С23алкіламінокарбоніл, або C1-3алкілсульфоніламіно-С2феніл-С13алкіламіно3алкіламінокарбоніл, N-(С1-3алкіл)-феніл-С13алкіл-N-(С1-3алкіл)-аміногрупу, 3алкіламінокарбоніл, гідроксикарбоніл-С1-3алкіламіно- або N-(С13алкіламінокарбоніл, піперазинокарбоніл або N(С1-3алкіл)-піперазинокарбоніл, С13алкіл)-гідроксикарбоніл-С1-3алкіламіногрупу, - гуанідиногрупу, у якій один або два атоми або N-(С1-5алкіл)-С13алкіламінокарбоніл водню в кожному випадку можуть бути замінені на 3алкіламінокарбоніл, у яких алкільний фрагмент С1-3алкіл, заміщений карбоксигрупою або С1- групу формули 3алкоксикарбонілом або в положенні 2 або 3 замі- N(R8)- CO- (СН2)n- R9 (ll), щений ди-(С1-3алкіл)-аміногругюю, піперазиногруу якій пою, N-(С1-3алкіл)-піперазиногрупою або 4-7R8 являє собою атом водню або С1-3алкіл, членноїциклоалкіленіміногрупою, С3n являє собою число 0, 1, 2 або 3 і циклоалкілкарбоніл, 7 25 75054 26 R9 являє собою аміно-, С1-4алкіламіно-, ди-(С1алкіламіногрупою або N-(С1-3алкіл)-феніл-С13 феніламіно-, N(С14алкіл)-аміно-, 3алкіламіногрупою або замінена на атом кисню або сірки, сульфініл, 4алкіл)феніламіно-, бензиламіно-, N- (С1-4алкіл)бензиламіно- або С1-4алкоксигрупу, 4-7-членну сульфоніл, -NH-, -N(C1-3алкіл-)-, -N(феніл)-, циклоалкіленіміногрупу, при цьому в кожному виN(феніл- С1-3алкіл-)-, -N(C1-3алкілкарбоніл-)-, -N(C1падку метиленова група в положенні 4 6- або 7-N(C1-4алкоксикарбоніл-)-, 4гідроксикарбоніл-)-, членної циклоалкіленіміногрупи може бути замінеN(бензоїл-)- або -N(феніл- С1-3алкілкарбоніл-)-, на на атом кисню або сірки, сульфініл, сульфоніл, при цьому зв'язана з іміновим атомом азоту -NH-, -N(С1-3алкіл)-, -N(феніл)-, -N(C1циклоалкіленіміногрупи метиленова група може бути замінена на карбоніл або сульфоніл або в 53алкілкарбоніл)- або -N(бензоїл)-, або, якщо η позначає число 1, 2 або 3, являє собою також атом 7-членної моноциклічної або сконденсованої з феводню, нільною групою циклоалкіленіміногрупі обидві - групу формули зв'язані з іміновим атомом азоту метиленові групи -N(R10)-(CH2)m-(CO)o-R11 (lll), в кожному випадку можуть бути замінені на карбоу якій ніл, або R10 являє собою атом водню, С1-3алкіл, С1R6 позначає С1-4алкіл, який заміщений карбокарилкарбоніл, феніл-С1сигрупою, С1-3алкоксикарбонілом, амінокарбоні3алкілкарбоніл, лом, С1-3алкіламінокарбонілом або ди-(С1-3алкіл)3алкілкарбоніл, С1-3алкілсульфоніл, арилсульфоніл або феніл- С1-3алкілсульфоніл, амінокарбонілом або 4-7-членною циклоалкіленіm являє собою число 1, 2, 3 або 4, мінокарбонільної групою, о являє собою число 1 або, якщо m позначає N- (С1-3алкіл)-С2-4алканоїламіногрупу, яка в алодне з чисел 2, 3 або 4, являє собою також число кільному фрагменті додатково заміщена карбокси0і групою або С1-3алкоксикарбонілом, групу формули R11 являє собою аміногрупу, С1-N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV), у якій 4алкіламіногрупу, ди-(С1-4алкіл)-аміно-, феніламіно-, N- (С1-4алкіл)-феніламіно-, бензиламіно-, NR12 являє собою атом водню, С1-6алкіл або С3(С1-4алкіл)-бензиламіно-, С1-4алкокси- або С17циклоалкіл або заміщений у кінцевому положенні фенілом, гетероарилом, трифторметилом, гідрок3алкокси- С1-3алкоксигрупу, необов'язково заміщену в положенні 1 С1-3алкілом ди-(С1-4алкіл)-аміносигрупою, С1-3алкоксигрупою, амінокарбонілом, С1С1-3алкіламіногрупу або 4-7-членну циклоалкшеніди-(С1-4алкіл)4алкіламінокарбонілом, міногрупу, при цьому циклоалкіленовий фрагмент амінокарбонілом, С1-3алкілкарбонілом, С1може бути сконденсований з фенільним кільцем N-(С1-3алкіл)-С13алкілсульфоніламіногрупою, або С13алкілсульфоніламіногрупою, у кожному випадку метиленова група в поло3алкіламіносульфонілом або ди-(С1-3алкіл)- аміноженні 4 6- або 7-членної циклоалкіленіміногрупи сульфонілом С1-3алкіл, може бути замінена на атом кисню або сірки, суp являє собою число 0, 1, 2 або 3 і льфініл, сульфоніл, -NH-, -N(C1-3алкіл)-, -N(феніл)-, R13 приймає значення вищевказаної групи R7 -N(С1-3алкілкарбоніл)- або -N(бензоїл)-, або, якщо p позначає одне з чисел 1, 2 або 3, явС4-7циклоалкіламіно-, С4-7циклоалкіл-С1ляє собою також атом водню, групу формули - N(R14)- (CH2)q- (СО)r- R15 (V), 3алкіламіно- або С4-7циклоалкеніламіногрупу, у яких положення 1 кільця не бере участь в утвоу якій ренні подвійного зв'язку, при цьому зазначені груR14 являє собою атом водню, С1-4алкіл, С1пи в кожному випадку можуть бути додатково заарилкарбоніл, фенілС13алкілкарбоніл, міщені в амінного атома азоту С5-7циклоалкілом, 3алкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, гетероарилС2-4алкенілом або С1-4алкілом, С1-3алкілкарбоніл, С1-4алкілсульфоніл, арилсуль- 4-7-членну циклоалкіленіміногрупу, у якій фоніл, феніл-С1-3алкілсульфоніл, гетероарилсуциклоалкіленовий фрагмент може бути сконльфоніл або гетероарил-С1-3алкілсульфоніл, денсований з фенільною групою або з необов'язq являє собою число 1, 2, 3 або 4, ково заміщеною атомом фтору, хлору, брому або r являє собою число 1 або, якщо q позначає йоду, нітрогрупою, С1-3алкілом, С1-3алкоксигрупою одне з чисел 2, 3 або 4, являє собою також число або аміногрупою оксазоло-, імідазоло-, тіазоло-, 0і піридино-, піразино- або пірімідиногрупою і/або R15 приймає значення вищевказаної групи R7, один або два атоми водню в кожному випадку могрупу формули жуть бути замінені на С1-3алкіл, C5-7циклоалкіл або -N(R16)-SO2-R17 (VI), феніл і/або метиленова група в положенні 3 5у якій членноі циклоалкіленіміногрупи може бути заміR16 являє собою атом водню або необов'язкощена гідроксигрупою, гідрокси- С1-3алкілом, С1во заміщений у кінцевому положенні ціаногрупою, трифторметилкарбоніламіногрупою або N-(С13алкоксигрупою або С1-3алкокси- С1-3залкілом, у кожному випадку метиленова група в полоС13алкіл)-трифторметилкарбоніламіногрупою женні 3 або 4 6-або 7-членноі циклоалкіленіміног4алкіл і рупи може бути заміщена гідроксигрупою, гідрокR17 являє собою С1-3алкіл, си- С1-3алкілом, С1-3алкоксигрупою, С1-3алкокси-С1заміщену ди-(С1-3алкіл)-аміноС13алкілом, карбоксигрупою, С1-4алкоксикарбонілом, 3алкілкарбонілом або ди-(С1-3алкіл)- аміно- С1амінокарбонілом, С1-3алкіламінокарбонілом, ди3алкілсульфонілом і ди-(С1-3алкіл)-амінокарбоніл(С1-3алкіл)-амінокарбонілом, феніл-С1С1-3алкілом аміногрупу або позначає 27 75054 28 N- (С1-3алкіл)-С1-5алкілсульфоніламіно- або Nноїл, або С1-16алканоїльна група, така як форміл, (С1-3алкіл)-фенілсульфоніламіногрупу, у яких алкіацетил, пропіоніл, бутаноїл, пентаноіл або гексальний фрагмент додатково заміщений ціаногруноїл, алілоксикарбонільна група, С1пою або карбоксигрупою, 16алкоксикарбонільна група, така як метоксикарбопри цьому всі зв'язані простим зв'язком або ніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксконденсовані фенільні групи, які містяться в засикарбоніл, бутоксикарбоніл, тертзначених для R6 залишках, можуть бути моно- або бутоксикарбоніл, пентоксикарбоніл, гексилоксикадизамещені атомом фтору, хлору, брому або йоду, рбоніл, октилоксикарбоніл, нонілоксикарбоніл, С1-5алкілом, трифторметилом, гідроксигрупою, С1децилоксикарбоніл, ундецилоксикарбоніл, додекарбоксигрупою, С1цилоксикарбоніл або гексадецилоксикарбоніл, 3алкоксигрупою, амінокарбонілом, С1феніл-С1-6алкоксикарбонільна група, така як бен3алкоксикарбонілом, ди-(С1-4алкіл)зилоксикарбоніл, фенілетоксикарбоніл або феніл4алкіламінокарбонілом, амінокарбонілом, пропоксикарбоніл, С1-3алкілсульфоніл-С2аміносульфонілом, С1група, С1-3алкокси-С24алкоксикарбонільна ди-(С1-3алкіл)3алкіламіносульфонілом, 4алкокси-С2-4алкоксикарбонільна група або група аміносульфонілом, С1ReCO-O-(RfCRg)-O-СО, у якій Re позначає С1-8алкіл, C5-7циклоалкіл, феніл 3алкілсульфоніламіногрупою, нітрогрупою або ціаногрупою, при цьому замісники можуть бути іденабо феніл-С1-3алкіл, тичними або різними, або два сусідніх атоми водRf позначає атом водню, С1-3алкіл, C5ню фенільних груп можуть бути замінені на 7циклоалкіл або феніл і метилендіоксигрупу, і Rg позначає атом водню, С1-3алкіл або групу R5 позначає атом або водню С1-3алкіл, ReCO- О- (RfCRg)-O, у якій при цьому під арильної групою варто розуміти Re-Rg мають зазначені вище значення, необов'язково моно- або дизаміщений атомом при цьому під аміногрупою додатково розуміфтору, хлору, брому або йоду, ціаногрупою, триється також фталімідогрупа, а вищевказані складфторметилом, нітрогрупою, карбоксигрупою, аміноефірні залишки також можуть використовуватинокарбонілом, С1-3алкілом або С1-3алкоксигрупою ся в якості групи, яка переводиться in vivo у феніл або нафтил, а карбоксигрупу. під гетероарильною групою варто розуміти неСеред сполук загальної формули І особливо обов'язково заміщену у вуглецевому кістяку С1варто виділити підгрупу сполук, у яких X, R1 і R3-R5 мають зазначені вище значення, а 3алкілом моноциклічну 5- або 6- членну гетероарильну групу, причому 6- членна гетероарильна R2 позначає лінійну або розгалужену С1група містить один, два або три атоми азоту, а 5групу, С46алкоксикарбонільну членна гетероарильна група містить необов'язково 7циклоалкоксикарбоніл або арилоксикарбоніл, заміщену С1-3алкілом або феніл- С1-3алкілом імінолінійну або розгалужену С1групу, атом кисню або сірки або необов'язково 6алкоксикарбонільну групу, алкільний фрагмент заміщену С1-3алкілом або феніл- С1-3алкілом іміноякої заміщений у кінцевому положенні фенілом, групу або атом кисню або сірки і додатково атом гетероарилом, карбоксигрупою, С1азоту або амінокарбонілом, С13алкоксикарбонілом, необов'язково заміщену С1-3алкілом або феабо ди-(С1-3алкіл)3алкіламінокарбонілом ніл- С1-3алкілом іміногрупу і два атоми азоту, амінокарбонілом, і, крім того, із зазначеними моноциклічними гелінійну або розгалужену С2тероциклічними групами через два сусідніх атоми 6алкоксикарбонільну групу, алкільний фрагмент вуглецю може бути сконденсоване фенільне кільякої заміщений у кінцевому положенні атомом це, а зв'язок здійснюється через атом азоту або хлору, гідроксигрупою, С1-3алкоксигрупою, аміногчерез атом вуглецю гетероциклічного фрагмента рупою, С1-3алкіламіногрупою або ди-(С1-3алкіл)або сконденсованого фенільного кільця, аміногрупою, їхніх таутомерів, їхніх діастереомеатоми водню в зазначених алкільних і алкоксирів, їхніх енантіомерів, їхньої суміші і їхньої солі. групах або в алкільних фрагментах, які містяться в Як другу підгрупу сполук загальної формули І зазначених вище для формули І групах, можуть особливо варто виділити далі сполуки, у яких бути частково або цілком замінені на атоми фтору, X, R1 і R3-R5 мають зазначені вище значення, а під присутніми в зазначених вище групах наR2 позначає амінокарбоніл або метиламінокасиченими алкільними й алкоксифрагментами, які рбоніл, необов'язково заміщений у положенні 2 містять більше 2 атомів вуглецю, розуміються таетильної групи гідроксигрупою або С1кож, якщо не зазначене інше, їхні розгалужені ізо3алкоксигрупою етиламінокарбоніл або, якщо R4 мери, такі, наприклад, як ізопропіл, терт-бутил, не позначає аміносульфонілфеніл або N- (С1ізобутил, і 5алкіл)-С1-3алкіламінокарбонілфеніл, позначає таатом водню присутньої карбоксигрупи або кож ди-(С1-2алкіл)-амінокарбоніл, їхні таутомери, зв'язаний з атомом азоту атом водню, наприклад, їхні діастереомери, їхні енантіомери, їхні суміші та аміно-, алкіламіно- або іміногрупи або насиченого їхні солі. N-гетероциклу, такого як піперидиніл, у кожному Як третю підгрупу сполук загальної формули ΐ випадку може бути замінений на відщеплюваний in особливо варто виділити, крім того, сполуки, у vivo залишок. яких Під відщеплюваним in vivo від іміно- або аміноX, R1-R3 і R5 мають зазначені вище значення, а групи залишком розуміється, наприклад, гідроксиR4 позначає R7- (С1-4алкіл)-фенільну групу, у група, ацильна група, така як бензоїл або піридиякій 29 75054 30 R7 являє собою аміно-, С1-7алкіламіно-, ди-(С1у якій зв'язаний з атомом азоту атом водню феніламіно-, Ν- феніл- С1може бути замінений на С1-3алкіл, С1-3алкокси-, 7алкіл)-аміно-, аміно- С2-3алкокси-, С1-3алкіламіно-С2-3алкокси-, 3алкіламіно-, феніл-С1-3алкіламіно-, N-(C1-3алкіл)феніл-С1-3алкіламіно- або ди-(феніл- С1-3алкіл)ди-(С1-3алкіл)-аміноС2-3алкокси-, феніл-С1аміногрупу, або фенільну групу, заміщену групою N-(C1-3алкіл)-феніл-С13алкіламіно-С2-3алкокси-, формули 3алкіламіно- С2-3алкокси-, піролідино-С2-3алкокси-, - N(R12)- CO- (CH2)p- R13 (IV), піперидино-С2-3алкоксиабо С1у якій R12, р і R13 мають зазначені вище знакарбоксигрупу, С13алкілмеркаптогрупу, чення, їхні таутомери, їхні діастереомери, їхні енаамінокарбоніл, С14алкоксикарбоніл, нтюмери, їхні суміші та їхні солі. 3алкіламінокарбоніл, феніл-С1-3алкіламінокарбоніл Бажаними сполуками загальної формули І є або N-(C1-3алкіл)-феніл- С1-3алкіламінокарбоніл, сполуки, у яких С3-7циклоалкілкарбоніл, R1 і R3 мають зазначені вище значення, а при цьому метиленова група в положенні 4 6X позначає атом кисню, або 7-членного циклоалкільного фрагмента може R2 позначає карбоксигрупу, лінійну або розгабути замінена на -NH- або -N(C1-3алкіл)-, лужену С1-6алкоксикарбонільну групу, С54-7-членну циклоалкіленіміногрупу, у якій зв'язана з іміногрупою метиленова група може бути 7циклоалкоксикарбоніл або феноксикарбоніл, лінійну або розгалужену С1замінена на карбоніл або сульфоніл або один або два атоми водню в кожному випадку 3алкоксикарбонільну групу, алкільний фрагмент якої заміщений у кінцевому положенні фенілом, можуть бути замінені на С1-3алкіл і/або гетероарилом, карбоксигрупою, С1у кожному випадку метиленова група в полоамінокарбонілом, С1женні 4 6- або 7-членної циклоалкіленіміногрупи 3алкоксикарбонілом, може бути заміщена карбоксигрупою, С13алкіламінокарбонілом або ди-(С1-3алкіл)- амінокарбонілом, лінійну або розгалужену С2амінокарбонілом, С13алкоксикарбонілом, 3алкоксикарбонільну групу, алкільний фрагмент 3алкіламінокарбонілом, ди-(С1-3алкіл)- амінокарбоякої заміщений у кінцевому положенні атомом нілом, феніл-С1-3алкіл аміногрупою або N- (С1хлору, гідроксигрупою, С1-3алкоксигрупою, аміног3алкіл)-феніл-С1-3алкіламіногрупою рупою, С1-3алкіламіногрупою або ди-(С1-3алкіл)або аміногрупою, замінена на атом кисню або сірки, сульфініл, амінокарбоніл або метиламінокарбоніл, несульфоніл, -NH- або -N(C1-3алкіл)-, обов'язково заміщений у положенні 2 етильної заміщений у кінцевому положенні групою R7 групи гідроксигрупою або С1-3алкоксигрупою етиС1-4алкіл, де 7 ламінокарбоніл або, якщо R4 не позначає аміносуR позначає льфонілфеніл або N(С1-5алкіл)С1- С5-7циклоалкіл, при цьому метиленова група в положенні 4 63алкіламінокарбонілфеніл, позначає також ди-(С1або 7-членної циклоалкільної групи може бути за2алкіл)-амінокарбоніл, R4 позначає С3-7циклоалкіл, мінена на -NH- або -N(C1-3алкіл)- або при цьому метиленова група в положенні 4 6в 5-7-членній циклоалкільній групі група або 7- членної циклоалкільної групи може бути (СН2)2- може бути замінена на групу -CO- NH-, грузаміщена аміногрупою, С1-3алкіламіногрупою або па -(СН2)3- може бути замінена на групу -NH- COди-(С1-3алкіл)- аміногрупою або замінена на -NHNH- або група -(СН2)4- може бути замінена на груабо -N(C1-3алкіл)-, або пу -NH- CO- ΝН- CO-, причому в кожному випадку заміщений групою R6 феніл, який додатково зв'язаний з атомом азоту атом водню може бути може бути моно- або дизаміщений атомом фтору, замінений на С1-3алкіл, хлору або брому, С1-3алкілом, трифторметилом, - феніл або гетероарил, гідроксигрупою, С1-3алкоксигрупою, карбоксигру- гідроксигрупу або С1-3алкоксигрупу, пою, С1-3алкоксикарбонілом, аміногрупою, ацети- аміно-, С1-6алкіламіно-, ди-(С1-6алкіл)-аміно-, ламіногрупою, амінокарбонілом, С1феніламіно-, Ν-феніл-С1-3алкіламіно-, феніл- С1ди-(С1-3алкіл)N-(C1-3алкіл)-феніл-С1-3алкіламіно3алкіламінокарбонілом, 3алкіламіно-, амінокарбонілом, нітрогрупою або ціаногрупою, або ди-(феніл-С1-3алкіл)-аміногрупу, при цьому замісники можуть бути ідентичними або - ω- гідрокси- С2-3алкіламіно-, Ν- (С1-3алкіл)- ω різними, а гідрокси-С2-3алкіламіно-, ди-( ω - гідрокси- С2R6 позначає 3алкіл)- аміно-, ди-( ω - (С1-3алкокси)- С2-3алкіл)атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, ціаміноабо Ν(діоксолан2-іл)С1аногрупу, нітрогрупу, аміногрупу, С1-5алкіл, С3-73алкіламіногрупу, циклоалкіл, С1-3алкілкарбоніламіно- С2-3алкіламіно- або С1трифторметил, феніл, тетразоліл або гетеро3алкілкарбоніламіно- С2-3алкіл- Ν- (С1-3алкіл)- аміарил, групу формули ногрупу, - С1-3алкілсульфоніламіно-, Ν- (С1-3алкіл)-С1С1-3алкілсульфоніламіно3алкілсульфоніламіно-, С2-3алкіламіно- або С1-3алкілсульфоніламіно-С23алкіл-N-(С1-3алкіл)- аміногрупу, - гідроксикарбоніл- С1-3алкіламіно- або N-(С13алкіл)-гідроксикарбоніл-С1-3алкіламіногрупу, - гуанідиногрупу, у якій атом водню може бути замінений на С1-3алкіл, 31 75054 32 - групу формули циклоалкіленімінокарбонільною групою, групу фо-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II), рмули у якій - N(R12)- CO- (СН2)p- R13 (IV), R8 являє собою атом водню або С1-3алкіл, у якій n являє собою одне з чисел 0, 1, 2 або 3 і R12 являє собою атом водню, С1-3алкіл, С5R9 являє собою аміно-, С1-3алкіламіно-, ди-(С17циклоалкіл, феніл-С1-3алкіл або гетероарил- С13алкіл)-аміно-, феніламіно-, бензиламіно- або С13алкіл, p являє собою одне з чисел 0, 1, 2 або 3 і 4алкоксигрупу, 5-7-членну циклоалкіленіміногрупу, при цьому метиленова група в положенні 4 піпеR13 приймає значення вищевказаної групи R7 ридиногрупи може бути замінена на атом кисню або, якщо p позначає одне з чисел 1, 2 або 3, явабо сірки, -ΝΗ-, -N(C1-3алкіл)-, -N(феніл)-, -N(C1ляє собою також атом водню, групу формули - N(R14)- (CH2)q- (CO)r -R15 (V), 3алкілкарбоніл)- або -N(бензоїл)-, або, якщо n позначає одне з чисел 1, 2 або 3, являє собою також у якій атом водню, R14 являє собою атом водню, С1-4алкіл, C1- групу формули фенілкарбоніл, фенілС13алкілкарбоніл, - N(R10)- (CH2)m- (CO)o- R11 (III), 3алкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, гетероарилу якій С1-3алкілкарбоніл, С1-4алкілсульфоніл, фенілсульR10 являє собою атом водню, С1-3алкіл, С1фоніл, феніл- С1-3алкілсульфоніл, гетероарилсульфоніл або гетероарил- С1-3алкілсульфоніл, 3алкілкарбоніл або С1-3алкіл сульфоніл, m являє собою одне з чисел 1, 2 або 3, q являє собою одне з чисел 1, 2, 3 або 4, о являє собою число 1 або, якщо m позначає r позначає число 1 або, якщо q позначає одне одне з чисел 2 або 3, являє собою також число 0 і з чисел 2, 3 або 4, являє собою також число 0 і R11 являє собою аміно-, С1-3алкіламіно-, диR15 приймає значення вищевказаної групи R7, (С1-3алкіл)-аміно-, С1-4алкокси- або С1-3алкокси-С1групу формули - N(R16)- SO2- R17 (VI), 3алкоксигрупу або 5-7-членну циклоалкіленіміногрупу, при цьому метиленова група в положенні 4 у якій піперидиногрупи може бути замінена на атом кисR16 являє собою атом водню або необов'язконю або сірки, -NH-, -N(C1-3алкіл)-, -N(феніл)-, -N(C1во заміщений у кінцевому положенні ціаногрупою, трифторметилкарбоніламіногрупою або N-(С13алкілкарбоніл)- або -N(бензоїл)-, C4-7циклоалкіламіно або С4С13алкіл)-трифторметилкарбоніламіногрупою 7циклоалкеніламіногрупу, у якій положення 1 кіль4алкіл і ця не бере участь в утворенні подвійного зв'язку, R17 являє собою С1-3алкіл, - 4-7-членну циклоалкіленіміногрупу, у якій або позначає заміщену ди-(С1-3алкіл)-аміноциклоалкіленовий фрагмент може бути сконС1-3алкілкарбонілом або ди-(С1-3алкіл)-аміно- С1денсований з фенільною групою або 3алкілсульфонілом і ди-(С1-3алкіл)-амінокарбонілодин або два атоми водню в кожному випадку С1-3алкілом аміногрупу, можуть бути замінені на С1-3алкіл і/або при цьому всі зв'язані простим зв'язком або метиленова група в положенні 3 піролідиногсконденсовані фенільні групи, які містяться в зарупи може бути заміщена гідроксигрупою або С1значених для R6 залишках, можуть бути моно- або дизаміщені атомом фтору, хлору або брому, С13алкоксигрупою, у кожному випадку метиленова група в поло3алкілом, трифторметилом, гідроксигрупою, С1женні 4 6- або 7-членної циклоалкіленіміногрупи карбоксигрупою, С13алкоксигрупою, може бути заміщена гідроксигрупою, гідрокси- С1амінокарбонілом, С13алкоксикарбонілом, 3алкілом, С1-3алкоксигрупою, карбоксигрупою, С13алкіламіно карбонілом, аміносульфонілом, С1амінокарбонілом, С13алкоксикарбонілом, 3алкіламіносульфонілом, нітрогрупою або ціаногди-(С1-3алкіл)рупою, при цьому замісники можуть бути ідентич3алкіламінокарбонілом, амінокарбонілом, феніл- С1-3алкіламіногрупою або ними або різними, або два сусідніх атоми водню N-(C1-3алкіл)-феніл- С1-3алкіламіногрупою або фенільних груп можуть бути замінені на метилензамінена на атом кисню або сірки, сульфініл, діоксигрупу, і сульфоніл, -ΝH-, -N(C1-3алкіл)-, -N(феніл)-, R5 позначає атом водню або С1-3алкіл, N(феніл- С1-3алкіл-)-, -N(C1-3алкілкарбоніл)-, -N(C1при цьому під вищевказаною гетероарильною групою варто розуміти необов'язково заміщену у 4алкоксикарбоніл-)-, -N(бензоїл)- або -N(феніл- С1вуглецевому кістяку С1-3алкілом піридинільну, пі3алкілкарбоніл)-, при цьому зв'язана з іміновим атомом азоту разинільну, піримідинільну, піридазинільну, піроліциклоалкіленіміногрупи метиленова група може льну, фурильну, тієнільну, оксазолільну, тіазолільбути замінена на карбоніл або сульфоніл або в 5ну, піразолільну, імідазолільну або триазолільну 6-членної моноциклічної або сконденсованої з фегрупи, у яких зв'язаний з атомом азоту атом водню нільною групою циклоалкіленіміногрупи обидві може бути замінений на С1-3алкіл або феніл- С1зв'язані з іміновим атомом азоту метиленові групи 3алкіл, а 5-членні, які містять щонайменше одну в кожному випадку можуть бути замінені на карбоіміногрупу гетероарильні групи зв'язані через атом ніл, або вуглецю або азоту, R6 позначає атом водню, зв'язаний у вищевказаних залишС1-4алкіл, який заміщений у кінцевому полоках у кожному випадку з атомом азоту, може бути женні карбоксигрупою, С1-3алкоксикарбонілом, замінений на відщеплюваний in vivo залишок, наамінокарбонілом, С1-3алкіламінокарбонілом або самперед на ацетил або трет-бутоксикарбоніл, ди- (С1-3алкіл)- амінокарбонілом або 4-7-членною 33 75054 34 карбоксигрупи, які містяться у вищевказаних Більш бажаними є сполуки загальної формули залишках у кожному випадку також можуть бути І, у яких заміщені відщеплюваним in vivo залишком і моX позначає атом кисню, жуть бути представлені у формі, наприклад, третR1 позначає атом водню, бутоксикарбонілу, R2 позначає карбоксигрупу, лінійну або розгаатоми водню у вищевказаних алкільних і алколужену С1-4алкоксикарбонільну групу або фенокксигрупах або в алкільних фрагментах, які містятьсикарбоніл, ся в зазначених вище для формули І групах, молінійну або розгалужену С1жуть бути частково або цілком замінені на атоми 3алкоксикарбонільну групу, алкільний фрагмент фтору і якої заміщений у кінцевому положенні фенілом, насичені алкільні й алкоксифрагменти; які міскарбоксигрупою, С1-3алкоксикарбонілом, амінокартяться в зазначених вище залишках, які містять бонілом, С1-3алкіламінокарбонілом або ди-(С1більше 2 атомів вуглецю, можуть бути, якщо не 3алкіл)- амінокарбонілом, зазначене інше, лінійними або розгалуженими, їхні лінійну або розгалужену С2таутомери, їхні діастереомери, їхні енантіомери, 3алкоксикарбонільну групу, алкільний фрагмент їхні суміші та їхні солі. якої заміщений у кінцевому положенні гідроксигруСеред бажаних сполук загальної формули І пою, С1-3алкоксигрупою, аміногрупою, С1особливо варто виділити підгрупу 3алкіламіногрупою або ди-(С1-3алкіл)- аміногрупою, сполук, у яких амінокарбоніл або метиламінокарбоніл, необов'язX, R1 і R3-R5 мають зазначені вище значення, а ково заміщений у положенні 2 етильною групи гідR2 позначає лінійну або розгалужену С1роксигрупою або С1-3алкоксигрупою етиламінокаргрупу, С5боніл або, якщо R4 не позначає 6алкоксикарбонільну аміносульфонілфеніл або N(С1-5алкіл)-С17циклоалкоксикарбоніл або феноксикарбоніл, лінійну або розгалужену С13алкіламінокарбонілфеніл, позначає також ди-(С13алкоксикарбонільну групу, алкільний фрагмент 2алкіл)-амінокарбоніл, якої заміщений у кінцевому положенні фенілом, R3 позначає С1-4алкіл або феніл, який може карбоксигрупою, С1-3алкоксикарбонілом, амінокарбути заміщений атомом фтору, хлору або брому, бонілом, С1-3алкіламінокарбонілом або ди-(С1трифторметилом, С1-3алкілом, гідроксигрупою або С1-3алкоксигрупою, 3алкіл)-амінокарбонілом, лінійну або розгалужену С2R4 позначає С5-6циклоалкіл, при цьому метиленова група в положенні 4 ци3алкоксикарбонільну групу, алкільний фрагмент якої заміщений у кінцевому положенні гідроксигруклогексильної групи може бути заміщена аміногрупою, С1-3алкоксигрупою, аміногрупою, С1пою, С1-3алкіламіногрупою або ди-(С1-3алкіл)аміногрупою або замінена на -NH- або -N(С13алкіламіногрупою або ди-(С1-3алкіл)-аміногрупою, їхні таутомери, їхні діастереомери, їхні енантіоме3алкіл)-, ри, їхні суміші та їхні солі. феніл, дизаміщений С1-3алкілом, С1Як другу підгрупу бажаних сполук загальної 3алкоксигрупою або нітрогрупою феніл, при цьому формули І особливо слід зазначити далі сполуки, у замісники можуть бути ідентичними або різними, яких або X, R1 і R3-R5 мають зазначені вище значення, а заміщений групою R6 феніл, який додатково R2 позначає амінокарбоніл або метиламінокаможе бути заміщений атомом фтору, хлору або рбоніл, необов'язково заміщений у положенні 2 брому, аміногрупою або нітрогрупою, при цьому етильної групи гідроксигрупою або С1R6 позначає атом фтору, хлору або брому, С1-3алкіл, С1-3алкоксигрупу, нітрогрупу, аміног3алкоксигрупою етиламінокарбоніл або, якщо R4 не позначає аміносульфонілфеніл або N-(С1рупу або С5-6циклоалкіл, зв'язану через атом вуглецю піролільну, піразолільну, імідазолільну, три5алкіл)-С1-3алкіламінокарбонілфеніл, позначає також ди-(С1-2алкіл)-амінокарбоніл, їхні таутомери, азолільну або тетразолільну групу, при цьому їхні діастереомери, їхні енантіомери, їхні суміші та зазначені гетероароматичні групи можуть бути їхні солі. заміщені у вуглецевому кістяку С1-3алкілом або Як третю підгрупу бажаних сполук загальної зв'язаний з атомом азоту атом водню може бути формули І особливо слід зазначити, крім того, замінений на С1-3алкіл або феніл-С1-3алкіл, або сполуки, у яких позначає групу формули X, R1-R3 і R5 мають зазначені вище значення, а R4 позначає R7- (н-С1-4алкіл)-фенільну групу, у якій R7 являє собою аміно-, С1-6алкіламіно-, ди-(С1феніламіно-, N- феніл- С16алкіл)-аміно-, 3алкіламіно-, феніл-С1-3алкіламіно-, N-(C1-3алкіл)феніл-С1-3алкіламіно- або ди-(феніл-С1-3алкіл)аміногрупу, або фенільну групу, заміщену групою карбоксигрупу, С1-4алкоксикарбоніл, феніл-С1формули 3алкіламінокарбоніл або С6-7циклоалкілкарбоніл, -N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV), 5- або 6-членну циклоалкіленіміногрупу, при у якій R12, p і R13 мають зазначені вище знацьому метиленова група в положенні 4 піперидичення, ногрупи може бути замінена на атом кисню або їхні таутомери, їхні діастереомери, їхні енантісірки, -NH- або -N(С1-3алкіл)-, нерозгалужений, омери, їхні суміші та їхні солі. 35 75054 36 заміщений у кінцевому положенні групою R7 C1азепіногрупу, при цьому метиленова група в положенні 3 піролідиногрупи може бути заміщена гідро3алкіл, де R7 позначає ксйгрупою, - С5-7циклоалкіл, метиленова група в положенні 4 піперидиногпри цьому в 5- або 6-членній циклоалкільній рупи може бути заміщена гідроксйгрупою, гідрокгрупі група -(СН2)2- може бути замінена на групу си-С1-3алкілом або С1-3алкоксигрупою або CO- NH-, група -(СН2)3-може бути замінена на грузамінена на атом кисню або сірки, сульфініл, пу -NH- CO- NH- або група -(СН2)4-може бути замісульфоніл, -NH-, -N(C1-3алкіл)-, -N(C1нена на групу -NH- CO- NH- CO-, причому в кож-N(бензоїл)- або -N(феніл-С13алкілкарбоніл)-, ному випадку зв'язаний з атомом азоту атом 3алкілкарбоніл)-, водню може бути замінений на С1-3алкіл, причому зв'язана з іміновим атомом азоту пі- феніл або піридиніл або зв'язану через атом ролідино-, піперидино- або піперазиногрупи метивуглецю або азоту піролільну, піразолільну, імідаленова група може бути замінена на карбоніл, або золільну або триазолільну групу, при цьому зазнаR6 позначає чені гетероароматичні групи можуть бути заміщені прямоланцюговий С1-3алкіл, який заміщений у у вуглецевому кістяку С1-3алкілом або зв'язаний з кінцевому положенні карбоксигрупою або С1атомом азоту атом водню може бути замінений на 3алкоксикарбонілом, групу формули С1-3алкіл, - N(R12)- CO- (CH2)p- R13 (IV), - гідроксигрупу або С1-3алкоксигрупу, у якій - аміно-, С1-6алкіламіно-, ди-(С1-6алкіл)-аміно-, R12 являє собою атом водню, С1-3алкіл або феніламіно-, N-феніл-С1-3алкіламіно-, феніл- С1феніл-С1-3алкіл, або N-(C1-3алкіл)-феніл-С1p являє собою одне з чисел 0, 1 або 2 і 3алкіламіноR13 являє собою аміно-, С1-4алкіламіно-, ди3алкіламіногрупу, - ω- гідрокси- С2-3алкіламіно-, Ν- (С1-3алкіл)- ω (С1-4алкіл)-аміно-, бензиламіно-, N- (С1-3алкіл)гідрокси-С2-3алкіламіно-, ди-( ω - гідрокси- С2бензиламіно-, С1-3алкокси-С1-3алкіламіно-, N-(С1ди-(23алкіл)- аміно- або ди-( ω - (С1-3алкокси)- С2-3алкіл)3алкіл)-С1-3алкокси-С1-3алкіламіно-, аміногрупу, метоксиетил)- аміно-, ди-( - гідрокси-С2-3алкіл)- С1-3алкілкарбоніламіно- С2-3алкіламіно- або аміноабо амінокарбонілметилN-(метил)С1-3алкілкарбоніламіно- С2-3алкіл- Ν- (С1-3алкіл)аміногрупу, аміногрупу, зв'язану через атом азоту, необов'язково за- С1-3алкілсульфоніламіно-, Ν-(С1-3алкіл)-С1міщену С1-3алкілом піролільну, піразолільну або С1-3алкілсульфоніламіноімідазолільну групу, 3алкілсульфоніламіно-, С2-3алкіламіно- або С1-3алкілсульфоніламіно-С2піролідино-, піперидино-, морфоліно-, тіоморфоліно- або необов'язково заміщену в положенні 4 3алкіл-N-(С1-3алкіл)-аміногрупу, - гідроксикарбоніл- С1-3алкіламіно- або Ν- (С1С1-3алкілом, фенілС1-3алкілом, С13алкіл)-·гідроксикарбоніл-С1-3алкіламіногрупу, 3алкілкарбонілом або С1-4алкоксикарбонілом піпе- гуанідиногрупу, у якій атом водню може бути разиногрупу або, якщо n позначає число 1 або 2, замінений на С1-3алкіл, являє собою також атом водню, групу формули - групу формули -N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V), - N(R8)- CO- (CH2)n- R9 (ll), у якій у якій R14 являє собою атом водню, С1-4алкіл, С1R8 являє собою атом водню або С1-3алкіл, фенілкарбоніл, фенілС13алкілкарбоніл, n являє собою одне з чисел 0, 1, 2 або 3 і 3алкілкарбоніл, фурилкарбоніл, піридинілка.рбоніл, R9 являє собою аміно-, С1-3алкіламіно-, ди-(С1фурил-С1-3алкілкарбоніл, піридиніл-С13алкіл)-аміно- або С1-4алкоксигрупу, 5- або 63алкілкарбоніл, С1-4алкілсульфоніл, фенілсульфочленну циклоалкіленіміногрупу, ніл або феніл- С1-3алкілсульфоніл, при цьому метиленова група в положенні 4 піq являє собою одне з чисел 1, 2 або 3, перидиногрупи може бути замінена на групу -NH- , r являє собою число 1 або, якщо q позначає -N(C1-3алкіл)- або -N(C1-3алкілкарбоніл)-, або, якщо одне з чисел 2 або 3, являє собою також число 0 і n позначає одне з чисел 1, 2 або 3, являє собою R15 являє собою аміно-, С1-4алкіламіно-, дитакож атом водню, (С1-4алкіл)-аміно-, феніламіно-, N- (С1-4алкіл)- групу формули феніламіно-, бензиламіно- або N- (С1-4алкіл)- N(R10)- (CH2)m- (CO)o- R11 (lll), бензиламіногрупу, або групу формули у якій -N(R16)-SO2-R17 (VI), R10 являє собою атом водню або С1-3алкіл, у якій m являє собою одне з чисел 1, 2 або 3, R16 являє собою атом водню або необов'язкоо являє собою число 1 чи, якщо m позначає во заміщений у кінцевому положенні ціаногрупою, одне з чисел 2 або 3, являє собою також число 0 і трифторметилкарбоніламіногрупою або N-(С1R11 являє собою аміно-, С1-3алкіламіно-, диС13алкіл)-трифторметилкарбоніламіногрупою (С1-3алкіл)-аміно-, С1-4алкокси- або метокси-С13алкіл і R17 являє собою С1-3алкіл, 3алкоксигрупу або 5- або 6-членну циклоалкіленіміногрупу, при цьому метиленова група в полопри цьому всі зв'язані простим зв'язком або женні 4 піперидиногрупи може бути замінена на сконденсовані фенільні групи, які містяться в загрупу -NH-, -N(С1-3алкіл)- або -N(C1-3алкілкарбоніл)значених для R6 залишках, можуть бути заміщені , -азетидино-, піролідино-, піперидино-, 2,6атомом фтору, хлору або брому, метилом, тридиметилпіперидино-, 3,5-диметилпіперидино- або 37 75054 38 фторметилом, метоксигрупою, нітрогрупою або у якій R12, p і R13 мають зазначені вище знаціаногрупою, і чення, їхні таутомери, їхні діастереомери, їхні енаR5 позначає атом водню, нтіомери, їхні суміші та їхні солі. при цьому атом водню, який у зазначених виНайбільш бажаними є сполуки загальної форще залишках у кожному випадку зв'язаний з атомули І, у якій мом азоту, може бути замінений на ацетил або X позначає атом кисню, трет-бутоксикарбоніл, які містяться в зазначених R1 і R5 кожний позначає атом водню, вище залишках карбоксигрупи можуть також бути R2 позначає метоксикарбоніл, етоксикарбоніл присутнім у вигляді трет-бутоксикарбонільної груабо амінокарбоніл, пи-попередника і насичені алкільні й алкоксифрагR3 позначає феніл і менти, які містяться в зазначених вище залишках, R4 позначає монозаміщений групою R6 феніл, які містять більше 2 атомів вуглецю, можуть бути, де якщо не зазначене інше, лінійними або розгалужеR6 позначає ними, їхні таутомери, їхні діастереомери, їхні ена-N-метилімідазол-2-іл, нтіомери, їхні суміші та їхні солі. - нерозгалужений С1-3алкіл; який заміщений у Серед більш бажаних сполук загальної форкінцевому положенні С1-4алкіламіногрупою, ди-(С1мули І особливо варто виділити підгрупу сполук, у 4алкіл)- аміногрупою, піперидиногрупою або 2,6яких диметилпіперидиногрупою, X, R1, R3 і R5 мають зазначені вище значення, - групу формули R2 позначає лінійну або розгалужену С1N(R12)- CO- (CH2)p- R13 (IV), у якій 4алкоксикарбонільну групу або феноксикарбоніл, лінійну або розгалужену С1R12 являє собою С1-3алкіл, p являє собою одне з чисел 1 або 2 і 3алкоксикарбонільну групу, алкільний фрагмент якої заміщений у кінцевому положенні фенілом, R13 являє собою ди-(С1-3алкіл)- аміногрупу, або карбоксигрупою, С1-3алкоксикарбонілом, амінокар- групу формули бонілом, С1-3алкіламінокарбонілом або ди-(С1-N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V), у якій 3алкіл)-амінокарбонілом, або лінійну або розгалужену С2R14 являє собою С1-3алкілкарбоніл або С13алкоксикарбонільну групу, алкільний фрагмент 3алкілсульфоніл, якої заміщений у кінцевому положенні гідроксигруq являє собою одне з чисел 1, 2 або 3, пою, С1-3алкоксигрупою, аміногрупою, С1r являє собою число 1 або, якщо q позначає одне з чисел 2 або 3, являє собою також число 0 і 3алкіламіногрупою або ди-(С1-3алкіл)-аміногрупою, і R15 являє собою ди-(С1-3алкіл)- аміногрупу, R4 позначає R7- (н-С1-3алкіл)-фенільну групу, у при цьому насичені алкільні фрагменти, які міякій стяться в зазначених вище залишках, які містять R7 являє собою аміно-, С1-6алкіламіно-, ди-(С1більше 2 атомів вуглецю, можуть бути, якщо не зазначене інше, лінійними або розгалуженими, їхні 4алкіл)-аміно-, ω- гідрокси-С2-3алкіламіно-, Ν- (С1таутомери, їхні діастереомери, їхні енантіомери, 3алкіл)- - гідрокси-С2-3алкіламіно-, ди-( - гідроксиїхні суміші та їхні солі. С2-3алкіл)-аміно- або ди-( - (С1-3алкокси)-С2Серед найбільш бажаних сполук загальної 3алкіл)-аміногрупу, або фенільну групу, заміщену формули І особливо варто виділити сполуки, у групою формули яких - N(R12)- CO- (CH2)p- R13 (IV), X, R1, R3 і R5 мають зазначені вище значення, у якій R13, р і R13 мають зазначені вище знаR2 позначає метоксикарбоніл або етоксикарчення, боніл і їхні таутомери, їхні діастереомери, їхні енантіR4 позначає ди-(С1-3алкіл)аміноС1омери, їхні суміші та їхні солі. 3алкілфеніл або фенільну групу, заміщену групою Як другу підгрупу більш бажаних сполук загаформули льної формули І варто особливо назвати сполуки, -N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV), у яких у якій R12, p і R13 мають зазначені вище знаX, R1, R3 і R5 мають зазначені вище значення, чення, їхні таутомери, їхні діастереомери, їхні енаR2 позначає амінокарбоніл або метиламінокантіомери, їхні суміші та їхні солі. рбоніл, необов'язково заміщений у положенні 2 Як особливо бажані сполуки варто назвати наетильної групи гідроксигрупою або С1самперед наступні: 3алкоксигрупою етиламінокарбоніл або, якщо R4 (а) 3-Z-[1-(4-(піперидин-1-ілметил)аніліно)-1не позначає аміносульфонілфеніл або N-(С1фенілметилені-6-етоксикарбоніл-2-індолінон, 5алкіл)-С1-3алкіламінокарбонілфеніл, позначає та(б) 3-Z-[(1-(4-(піперидин-1-ілметил)аніліно)-1кож ди-(С1-2алкіл)-амінокарбоніл і фенілметилен]-6-карбамоїл-2-індолінон, R4 позначає R7- (н-С1-3алкіл)-фенільну групу, у (в) 3-Z-[1-(4-(піперидин-1-ілметил)аніліно)-1якій фенілметилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінон, R7 являє собою аміно-, С1-6алкіламіно-, ди-(С1(г) 3-Z-[1-(4-(диметиламінометил)аніліно)-14алкіл)-аміно-, ω- гідрокси-С2-3алкіламіно-, Ν-(С1фенілметилен]-6-етоксикарбоніл-2-індолінон, 3алкіл)- - гідрокси-С2-3алкіламіно-, ди-( -гідрокси(д) 3-Z-[1-(4-((2,6-диметилпіперидин-1С2-3алкіл)-аміно- або ди-( - (С1-3алкокси)-С2іл)метил)аніліно)-1-фенілметилен]-63алкіл)-аміногрупу, або фенільну групу, заміщену етоксикарбоніл-2-індолінон, групою формули - N(R12)- CO- (CH2)p- R13 (IV), 39 75054 40 (e) 3-Z-[1-(4-(N-(2-диметиламіноетил)-N- ціаногрупою, карбоксигрупою, карбокси-С1ацетиламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-63алкілом, С1-3алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, етоксикарбоніл-2-індолінон, С1-3алкіламінокарбонілом або ди-(С1-3алкіл)(ж) 3-Z-[1-(4-(N-(3-диметиламінопропіл)-Nамінокарбонілом, ацетиламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6- нітрогрупою, етоксикарбоніл-2-індолінон, - аміногрупою, C1-3алкіламіногрупою, ди-(С1(з) 3-Z-[1-(4-(N-(2-диметиламіноетил)-N3алкіл)-аміногрупою або аміно-С1-3алкілом, метилсульфоніламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6- С1-3алкілкарбоніламіногрупою, N-(С1-3алкіл)етоксикарбоніл-2-індолінон, С1-3алкілкарбоніламіногрупою, С1(и) 3-Z-[1-(4-(диметиламінометил)аніліно)-1N-(С1-3алкіл)-С13алкілкарбоніламіно-С1-3алкілом, фенілметилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінон, С13алкілкарбоніламіно-С1-3алкілом, (к) 3-Z-[1-(4-(N-ацетил-NС13алкілсульфоніламіногрупою, диметиламінокарбонілметиламіно)аніліно)-13алкілсульфоніламіно-С1-3алкілом, N-(С1-3алкіл)-С1фенілметилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінон, або арил-С13алкілсульфоніламіно-С1-3алкілом (л) 3-Z-[1-(4-етиламінометиланіліно)-13алкілсульфоніламіногрупою', фенілметилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінон, - циклоалкіламіногрупою, циклоалкіленіміног(м) 3-Z-[1-(4-(1-метилімідазол-2-іл)аніліно)-1рупою, циклоалкіленімінокарбонілом, циклоалкіфенілметилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінон, леніміно-С1-3алкілом, циклоалкіленімінокарбоніл(н) 3-Z-[1-(4-(N-диметиламінометилкарбоніл-NС1-3алкілом або циклоалкіленіміносульфоніл-С1метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-63алкілом у кожному випадку з 4-7 кільцевими члеметоксикарбоніл-2-індолінон, нами, при цьому метиленова група в кожному ви(о) 3-Ζ-[1-(4-(N-(2-диметиламіноетил)-Nпадку в положенні 4 у 6- або 7-членної циклоалкіметилсульфоніламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6леніміногрупи може бути замінена на атом кисню метоксикарбоніл-2-індолінон, або сірки, сульфініл, сульфоніл, -NH- або -N(С1(п) 3-Z-[1-(4-(N-(3-диметиламінопропіл)-N3алкіл)-, або метилсульфоніл-аміно)аніліно)-1-фенілметилен]-6- гетероарилом або гетероарил- С1-3алкілом, метоксикарбоніл-2-індолінон, R4 позначає С3-7циклоалкіл, (р) 3-Z-[1-(4-(N-диметиламінокарбонілметил-Nпри цьому метиленова група в положенні 4 6метилсульфоніл-аміно)аніліно)-1-фенілметилен]-6або 7-членної циклоалкільної групи може бути заметоксикарбоніл-2-індолінон, міщена аміногрупою, С1-3алкіламіногрупою або ди(с) 3-Z-[1-(4-(N-((2(С1-3алкіл)-аміногрупою або замінений на -NH- або диметиламіноетил)карбоніл)-N-N(C1-3алкіл)-, або метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6заміщений групою R6 феніл, який додатково метоксикарбоніл-2-індолінон, може бути заміщений атомом фтору, хлору, брому (т) 3-Ζ-[1-(4-(N-(2-диметиламіноетил)-Nабо йоду, С1-5алкілом, трифторметилом, С1ацетиламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6карбоксигрупою, С13алкоксигрупою, метоксикарбоніл-2-індоліноні 3алкоксикарбонілом, аміносульфонілом, нітрогру(у) 3-Z-[1-(4-метиламінометиланіліно)-1пою або ціаногрупою, при цьому фенілметилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінон, їхні R6 позначає таутомери, їхні суміші та їхні солі. атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, Як ще одну підгрупу сполук загальної формули ціаногрупу, нітрогрупу, С1-5алкіл, С31 варто назвати сполуки, у яких 7циклоалкіл, трифторметил, феніл, тетразоліл або X позначає атом кисню або сірки, гетероарил, R1 позначає атом водню або пролікарський необов'язково заміщену 1-3 атомами фтору залишок, такий як С1-4алкоксикарбоніл або С2С1-3алкоксигрупу або С1-3алкокси-С1-3алкокси-, феніл-С1-3алкокси-, аміно-С2-3алкокси-, С14алканоїл, R2 позначає карбоксигрупу, лінійну або розга3алкіламіно- С2-3алкокси-, ди-(С1-3алкіл)-аміно-С2лужену С1-6алкоксикарбонільну групу, С53алкокси-, феніл-С1-3алкіламіно-С2-3алкокси-, N-(С1або феніл-С1С57циклоалкоксикарбоніл 3алкіл)-феніл-С1-3алкіламіно-С2-3алкокси-, амінокарбоніл або С1або С13алкоксикарбоніл, 7циклоалкіленіміно-С2-3алкоксикарбоксигрупу, С12алкіламінокарбоніл або, якщо R4 не позначає амі3алкілмеркаптогрупу, носульфонілфеніл або N-(С1-5алкіл)-С1амінокарбоніл, С14алкоксикарбоніл, N-(С1-5алкіл)-С13алкїламінокарбонілфеніл, позначає також ди-(С13алкіламінокарбоніл, фенілС12алкіл)-амінокарбоніл, 3алкіламінокарбоніл, R3 позначає атом водню, С1-6алкіл, С3N-(С1-3алкіл)-феніл-С13алкіламінокарбоніл, 7циклоалкіл, трифторметил або гетероарил, феніл 3алкіламінокарбоніл піперазинокарбоніл або N-(С1або нафтил, моно- або дизаміщений атомом фто3алкіл)-піперазинокарбоніл, С1-3алкіламінокарбоніл ру, хлору, брому або йоду, трифторметилом, С1або N-(С1-5алкіл)-С1-3алкіламінокарбоніл, у яких алкільний фрагмент заміщений карбоксигрупою 3алкілом або С1-3алкоксигрупою феніл або нафтил, при цьому у випадку заміщення двома групами або С1-3алкоксикарбонілом або в положенні 2 або замісники можуть бути ідентичними або різними, а 3 заміщений ди-(С1-3алкіл)-аміногрупою, піперазивищевказані незаміщені, а також моно- і дизаміногрупою, N-(С1-3алкіл)-піперазиногрупою або 4-7щені фенільні й нафтильні групи додатково мочленною циклоалкіленіміногрупою, жуть бути заміщені 4-7-членну циклоалкіленіміногрупу, у якій - гідроксигрупою, гідрокси-С1-3алкілом або С1зв'язана з іміногрупою метиленова група може бути замінена на карбоніл або сульфоніл або 3алкокси-С1-3алкілом, 41 75054 42 циклоалкіленовий фрагмент може бути скону якій денсований з фенільним кільцем або один або два R8 являє собою атом водню або С1-3алкіл, атоми водню в кожному випадку можуть бути заміn позначає одне з чисел 0, 1, 2 або 3 і нені на С1-3алкіл і/або R9 являє собою аміно-, С1-4алкіламіно-, феніметиленова група в кожному випадку в пололаміно-, N-(C1-4алкіл)-феніламіно-, бензиламіно-, женні 4 6- або 7-членної циклоалкіленіміногрупи N-(C1-4алкіл)-бензиламіноабо ди-(С1-4алкіл)може бути заміщена карбоксигрупою, С1аміногрупу, 4-7-членну циклоалкіленіміногрупу, амінокарбонілом, С1при цьому метиленова група в кожному випадку в 3алкоксикарбонілом, ди-(С1-3алкіл)положенні 4 6- або 7-членної циклоалкіленіміног3алкіламінокарбонілом, амінокарбонілом, феніл- С1-3алкіламіногрупою або рупи може бути замінена на атом кисню або сірки, N-(С1-3алкіл)-феніл-С1-3алкіламіногрупою або сульфініл, сульфоніл, -NH-, -N(C1-3алкіл)-, замінена на атом кисню або сірки, сульфініл, N(феніл)-, -N(C1-3алкілкарбоніл)- або -N(бензоїл)-, сульфоніл, -NH-, -N(С1-3алкіл)-, -Ν(феніл)-, -N(С1або, якщо n позначає одне з чисел 1, 2 або 3, являє собою також атом водню, групу формули 3алкілкарбоніл)- або -N(бензоїл)-, С1-4алкіл, який заміщений - N(R10)-(CH2)m-(СО)o-R11 (llІ), - гідроксигрупою або С1-3алкоксигрупою, у якій - аміногрупою, С1-7алкіламіногрупою, ди-(С1R10 являє собою атом водню, С1-3алкіл, С1ди- Ν-(С1-3алкіл)-аміно-С2арилкарбоніл, фенілС17алкіл)-аміногрупою, 3алкілкарбоніл, 3алкіламіногрупою, три-Ν,Ν,Ν'-(С1-3алкіл)-аміно-С23алкілкарбоніл, С1-3алкілсульфоніл, арилсульфоніл або феніл- С1-3алкілсульфоніл, 3алкіламіногрупою, феніламіногрупою, Ν-феніл-С1m позначає одне з чисел 1, 2, 3 або 4, 3алкіламіногрупою, феніл-С1-3алкіламіногрупою, Ν(С1-3алкіл)-феніл-С1-3алкіламіногрупою або дио позначає одне з чисел 0 або 1 і (феніл-С1-3алкіл)-аміногрупою, R11 являє собою аміно-, С1-4алкіламіно-, фені-С1-3алкілкарбоніламіногрупою, Ν-(С1-3алкіл)ламіно-, N-(C1-4алкіл)-феніламіно-, бензиламіно-, С1-3алкілкарбоніламіногрупою, С1N-(C1-4алкіл)-бензиламіноабо ди-(С1-4алкіл)аміногрупу, 4-7-членну циклоалкіленіміногрупу, 3алкоксикарбоніл-С1-3алкіламіногрупою або Ν-(С1при цьому циклоалкіленовий фрагмент може бути 3алкіл)-С1-3алкоксикарбоніл-С1-3алкіламіногрупою, -С4-7циклоалкіламіно-, С4-7циклоалкіл-С1сконденсований з фенільним кільцем або метиленова група в кожному випадку в положенні 4 6-або 3алкіламіно- або С4-7циклоалкеніламіногрупою, у якій положення 1 кільця не бере участь в утворен7-членної циклоалкіленіміногрупи може бути заміні подвійного зв'язку, при цьому кожна з вищевканена на атом кисню або сірки, сульфініл, сульфозаних груп додатково може бути заміщена в амінніл-, -ΝH-, -N(C1-3алкіл)-, -N(феніл)-, -N(C1ного атома азоту С1-3алкілом, у якому атоми водню 3алкілкарбоніл)- або -N(безоїл)-, або являє собою частково або цілком замінені на атоми фтору, С5С1-3алкоксигрупу або необов'язково заміщену в положенні 1 С1-3алкілом ди-(С1-4алкіл)-аміно- С17циклоалкілом, С2-4алкенілом або С1-4алкілом, - 4-7-членної циклоалкіленіміногрупою, у якій 3алкіламіногрупу, або зв'язана з іміногрупою метиленова трупа може N-(С1-3алкіл)-С1-5алкілсульфоніламіно- або Nбути замінена на карбоніл або сульфоніл або (C1-3алкіл)-фенілсульфоніламіногрупу, у яких алкіциклоалкіленовий фрагмент може бути сконльний фрагмент додатково заміщений ціано- або денсований з фенілом або з необов'язково замікарбоксигрупою, щеною атомом фтору, хлору, брому або йоду, нітпри цьому всі зв'язані простим зв'язком або рогрупою, С1-3алкілом, С1-3алкоксигрупою або сконденсовані фенільні групи, які містяться в зааміногрупою оксазоло-, імідазоло-, тіазоло-, піризначених для R6 залишках, можуть бути моно- або дино-, піразино- або піримідиногрупою або дизаміщені атомом фтору, хлору, брому або йоду, один або два атоми водню в кожному випадку С1-5алкілом, трифторметилом, С1-3алкоксигрупою, можуть бути замінені на С1-3алкіл, С5-7циклоалкіл карбоксигрупою, С1-3алкоксикарбонілом, аміносуабо феніл і/або метиленова група в кожному випальфонілом, нітрогрупою або ціаногрупою, причому дку в положенні 4 6- або 7-членної циклоалкіленізамісники можуть бути ідентичними або різними, міногрупи може бути заміщена гідроксигрупою, або два суміжних атоми водню фенільних груп карбоксигрупою, С1-4алкоксикарбонілом, амінокарможуть бути замінені на метилендіоксиигрупу, і бонілом, С1-3алкіламінокарбонілом, ди-(С1-3алкіл)R5 позначає атом водню або С1-3алкіл, амінокарбонілом, феніл-С1-3алкіламіногрупою або при цьому під арилом або арильною групою N-(С1-3алкіл)-феніл- С1-3алкіламіногрупою або розуміється необов'язково моно- або дизаміщена замінена на атом кисню або сірки, сульфініл, атомом фтору, хлору, брому або йоду, трифторсульфоніл, -NH-, -N(C1-3алкіл)-, -N(феніл)-, -N(C1метилом, С1-3алкілом або С1-3алкоксигрупою фенільна або нафтильна група, а 3алкілкарбоніл)- або -N(бензоїл)-, - карбоксигрупою, С1-3алкоксикарбонілом, аміпід гетероарилом або гетероарильною·групою нокарбонілом, С1-3алкіламінокарбонілом або дирозуміється необов'язково заміщена С1-3алкілом (С1-3алкіл)-амінокарбонілом або моноциклічна 5- або 6- членна гетероарильна гру- 4-7-членним циклоалкіленімінокарбонілом, па, при цьому 6-членна гетероарильна група місаміно-, піролідино-, піперидино-, морфоліно-, тить один, два або три атоми азоту, а 5- членна бензоїламіно- або N-(С1-3алкіл)-бензоїламіногрупу, гетероарильна група містить необов'язково заміN-(С1-3алкіл)-С2-4алканоїламіногрупу, яка в алщену С1-3алкілом іміногрупу, атом кисню або сірки кільному фрагменті додатково заміщена карбоксиабо необов'язково заміщену С1-3алкілом іміногрупу групою або С1-3алкоксикарбонілом, групу формули й атом кисню або сірки або один або два атоми -N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II), азоту, і з вищевказаними моноциклічними гетеро 43 75054 44 циклічними групами, крім того, може бути сконденфоксид, метиленхлорид або їхній суміші, необосоване через два суміжних атоми вуглецю фенільв'язково в присутності інертної основи, такої як не кільце, триетиламін, N- етилдиізопропіламін або гідрокардо насичених алкільних і алкоксифрагментів, бонат натрію, при температурі від 20 до 175°С, при які містяться в приведених вище групах, які місцьому в результаті переамідування одночасно тять більш 2 атомів вуглецю, відносяться також, може відбуватися відщіплення використовуваної якщо не зазначене інше, їхні розгалужені ізомери, захисної групи. такі, наприклад, як ізопропіл, трет-бутил, ізобутил, Якщо в сполуці загальної формули VII Ζ1 позі начає атом галогену, то в цьому випадку взаємоприсутня карбокси-, аміно- або іміногрупа додію краще проводити в присутності інертної оснодатково може бути заміщена відщеплюваним in ви при температурі від 20 до 120°С. vivo залишком, їхні ізомери та їхні солі. Якщо в сполуці загальної формули VII Z1 позНові сполуки одержують за винаходом, наприначає гідрокси- , алкокси- або арилалкоксигрупу, клад, за методами, що випливають, які у принципі то в цьому випадку взаємодію краще проводити відомі з літератури при температурі від 20 до 200 C. а) У цьому варіанті сполука загальної формуНеобхідне за певних умов наступне відщіпли лення використовуваної захисної групи доцільно здійснювати або гідролітичним шляхом у водяному або спиртовому розчиннику, наприклад у метанолі/воді, етанолі/воді, ізопропанолі/воді, тетрагідрофурані/воді, діоксані/воді, диметилформаміді/воді, метанолі або етанолі, у присутності лужної основи, такої як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, при температурі від 0 до 100°С, бажано від 10 до 50°С, або, що бажано, шляхом переамідування за допомогою органічної основи, такої як аміак, бутиламін, диметиламін або піперидин, у розчиннику, такому як метанол, етау якій нол, диметилформамід і їхній суміші, або в надX і R3 мають вищевказані значення, лишковій кількості використовуваного аміну при R2 має зазначені вище для R2 значення, температурі від 0 до 100°С, бажано від 10 до 50°С. R18 позначає атом водню або захисну групу Відщіплення від використовуваної твердої фадля атома азоту лактамової групи, при цьому один зи бажано здійснювати за допомогою трифтороціз залишків R2' і R18 може також являти собою нетової кислоти і води при температурі від 0 до 35°С, обов'язково утворений спейсером зв'язок із твербажано при кімнатній температурі. дою фазою, а інший зі залишків R2' і R18 має вищеб) У цьому варіанті для одержання сполуки завказані значення, і гальної формули І, у якій R2 має вищевказані знаZ1 позначає атом галогену, гідрокси-, алкоксичення, за винятком карбоксигрупи, сполуку загальабо арилалкоксигрупу, наприклад атом хлору або ної формули брому, метокси-, етокси- або бензилоксигрупу, піддають взаємодії з аміном загальної формули у якій R4 і R5 мають вищевказані значення, і потім за необхідності відщеплюють захисну групу, яка використовувалася, для атома азоту лактамової групи або отриману таким шляхом сполуку відщеплюють від твердої фази. Як приклад захисної групи для атома азоту лактамової групи можна назвати ацетильну, бензоїльну, етоксикарбонільну, третбутилоксикарбонільну або бензилоксикарбонільну групу, а як приклад твердої фази можна назвати смолу, таку як 4(2',4'диметоксифеніламінометил)феноксисмолу, де зв'язок бажано утворений аміногрупою, або смолу у вигляді n-бензилоксибензилового спирту, де зв'язок бажано утворений проміжним членом, таким як 2,5-диметокси-4-гідроксибензильне похідне. Описану вище взаємодію доцільно проводити в розчиннику, такому як диметилформамід, толуол, ацетонітрил, тетрагідрофуран, диметилсуль у якій R1 i R3-R5 мають вищевказані значення, або її реакційноздатні похідні піддають взаємодії зі сполукою загальної формули H-R19 (X), у якій R19 позначає С1-6-алканол, С4-7циклоалканол або ароматичний спирт, С1-6алканол, алкільний фрагмент якого заміщений у кінцевому положенні фенілом, гетероарилом, карбоксигрупою, С1амінокарбонілом, С13алкоксикарбонілом, або ди-(С1-3алкіл)3алкіламінокарбонілом амінокарбонілом, С2-6алканол, алкільний фрагмент якого заміщений у кінцевому положенні атомом хлору або гідрокси-, С1-3алкокси-, аміно-, С13алкіламіно- або ди-(С1-3алкіл)-аміногрупою, аміно- або метиламіногрупу, необов'язково заміщену в положенні 2 етильної групи гідрокси 45 75054 46 або С1-3алкоксигрупою етиламіногрупу або ди-(С1алкілкарбоніл, С1-3алкілсульфоніл, арилсульфоніл 3 або феніл-С1-3алкілсульфоніл, 2алкіл)-аміногрупу. або етерифікацію амідування бажано провоm позначає одне з чисел 1, 2, 3 або 4, дити в розчиннику, такому як метиленхлорид, діео позначає число 1 і тиловий ефір, тетрагідрофуран, толуол, діоксан, R11 являє собою аміно-, С1-4алкіламіно-, диацетонітрил, диметилсульфоксид або диметилфо(С1-4алкіл)- аміно-, феніламіно-, N-(С1-4алкіл)- фермамід, необов'язково в присутності неорганічної ніламіно-, бензиламіно-, N-(С1-4алкіл)- бензиламіабо третинної органічної основи, бажано при темно-, С1-4алкокси-, С1-3алкокси-С1-3алкоксигрупу, пературі від 20°С до температури кипіння викориснеобов'язково заміщену в положенні 1 С1-3алкілом товуваного розчинника. При цьому взаємодію з ди-(С1-4алкіл)- аміно- С1-3алкіламіногрупу або 4-7відповідною кислотою бажано проводити в присучленну циклоалкіленіміногрупу, при цьому циклоатності агента, який зневоднює, наприклад у присулкіленовий фрагмент може бути сконденсований з тності ізобутилового ефіру хлормурашиної кислофенільним кільцем або у кожному випадку метити, тетраетилового ефіру ортовуглецевої кислоти, ленова група в положенні 4 6- або 7-членноі циктриметилового ефіру ортооцтової кислоти, 2,-2 лоалкіленіміногрупи може бути замінена на атом диметоксипропану, тетраметоксисилану, тіонілхкисню або сірки, сульфініл, сульфоніл, -NH-, -N(C1лориду, триметилхлорсилану, трихлориду фосфо3алкіл)-, -N(феніл)-, -N(C1-3алкілкарбоніл)- або ру, пентоксиду фосфору, Ν,Ν'N(бензоїл)-, дициклогексилкарбодиіміду, Ν,Ν'- С4-7циклоалкіламіно-, С4-7-циклоалкіл-С1дициклогексилкарбодиіміду/N-гідроксисукциніміду, 3алкіламіно- або С4-7циклоалкениламіногрупу, у яких положення 1 кільця не бере участь в утвоΝ,Ν -дициклогексилкарбодиіміду/1ренні подвійного зв'язку, при цьому вищевказані гідроксибензотриазолу, тетрафторборату- 2 (1Нгрупи в кожному випадку додатково можуть бути бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію, тетзаміщені в амінного атомаазоту С5-7циклоалкілом, рафторборату 2- (1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3С2-4алкенилом або С1-4алкілом, або - 4-7-членну тетраметилуронію/1-гідроксибензотриазолу, Ν,Ν'циклоалкіленіміногрупу, у якій карбонілдиімідазолу або трифенілфосфіциклоалкіленовий фрагмент може бути сконну/чотирихлористого вуглецю, і необов'язково з денсований з фенольною групою або з оксазоло-, додаванням основи, такої як піридин, 4імідазоло-, тіазоло-, піридино-, піразино- або пірідиметиламінопіридин, Ν-метилморфолін або тримідиногрупою, необов'язково заміщеною атомом етиламін, бажано при температурі від 0 до 150°С, фтору, хлору, брому або йоду, нітрогрупою, С1бажано від 0 до 100°С, а ацилювання відповідною реакційноздатною сполукою, такою як її ангідрид, 3алкілом, С1-3алкоксигрупою або аміногрупою, і/або складний ефір, імідазолід або галогенангідрид, один або два атоми водню в кожному випадку необов'язково в присутності третинної орагнічної можуть бути замінені на С1-3алкіл, C5-7циклоалкіл основи, такої як триетиламін, Nабо феніл і/або етилдиізопропіламін або Ν-метилморфолін, при метиленова група в положенні 3 5-членної цитемпературі від 0 до 150°С, бажано від 50 до клоалкіленіміногрупи може бути заміщена гідрок100°С сигрупою, гідрокси-С1-3алкілом, С1-3алкоксигрупою в) У цьому варіанті для одержання сполуки заабо С1-3алкокси-С1-3алкілом, гальної формули І, у якій R4 позначає заміщений у кожному випадку метиленова група в пологрупою R7 С1-4алкіл, де женні 3 або 4 6- або 7-членноі циклоалкіленіміногR7 позначає рупи може бути заміщена гідроксигрупою, гідрок- аміно-, С1-7алкіламіно-, ди-(С1-7алкіл)- аміно-, си- С1-3алкілом, С1-3алкоксигрупою, С1-3алкокси-С1феніламіно-, N-феніл-С1-3алкіламіно-, феніл- С13алкілом, С1-4алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, 3алкіламіно-, Ν-(С1-3алкіл)- феніл-C1-3алкіламіноС1-3алкіламінокарбонілом, ди-(С1-3алкіл)або ди-(феніл-С1-3алкіл)-аміногрупу, амінокарбонілом, феніл-С1-3алкіламіногрупою або - ω- гідрокси-С2-3алкіламіно-, Ν-(С1-3алкіл)- ωN-(С1-3алкіл)-феніл-С1-3алкіламіногрупою або гідрокси-С2-3алкіламіно-, ди-(ω- гідрокси-С2-3алкіл)замінена на атом кисню або сірки, сульфініл, аміно-, ди-( - (С1-3алкокси)- С2-3алкіл)-аміно- або сульфоніл, -NH-, -N(C1-3алкіл-)-, -N(феніл)-, Ν-(діоксолан- 2-іл)- С1-3алкіламіногрупу, N(феніл- С1-3алкіл-)-, -N(C1-3алкілкарбоніл-)-, -N(C1- С1-3алкілкарбоніламіно- С2-3алкіламіно- або 4алкоксикарбоніл-)-, -N(бензоїл-)- або -N(феніл-С1С1-3алкілкарбоніламіно-С2-3алкіл-Ν-(С1-3алкіл)- амі3алкілкарбоніл)-, ногрупу; причому зв'язана з іміновим атомом азоту ци- С1-3алкілсульфоніламіно-, Ν-(С1-3алкіл)-С1клоалкіленіміногрупи метиленова група може бути С1-3алкілсульфоніламіно3алкілсульфоніламіно-, замінена на карбоніл або сульфоніл або в 5-7С2-3алкіламіно- або С1-3алкілсульфоніламіно-С2членної моноциклічної або сконденсованої з фені3алкіл-Ν-(С1-3алкіл)- аміногрупу, льною групою циклоалкіленіміногрупі обидві зв'я- групу формули зані з іміновим атомом азоту метиленові групи в -N(R10)-(CH2)m-(CO)o-R11 (III), кожному випадку можуть бути замінені на карбоу якій ніл, сполуку загальної формули R10 являє собою атом водню, С1-3алкіл, С1арилкарбоніл, фенілС13алкілкарбоніл, 47 75054 48 формули І, яка містить карбоксигрупу, та таку сполуку можна перевести шляхом етерифікації або амідування у відповідний складний ефір або відповідну амінокарбонільну сполуку, або одержують сполуку загальної формули І, яка містить циклоалкіленіміногрупу, у якій метиленова група замінена на атом сірки, та таку сполуку можна перевести шляхом окислювання у відповідну сульфінільну або сульфонільну сполуку, або одержують сполуку загальної формули І, яка містить нітрогрупу, та цю у якій сполуку можна перевести шляхом відновлення у R3, R5 і X мають вищевказані значення, відповідну аміносполуку, або одержують сполуку R2' має зазначені вище для R2 значення, загальної формули І, у якій R4 являє собою заміR18 позначає атом водню або захисну групу щений аміногрупою, алкіламіногрупою, аміноалкідля атома азоту лактамової групи, при цьому один лом або N-алкіламіногрупою феніл, то таку сполуіз залишків R2 і R18 може також являти собою неку шляхом наступного взаємодії з відповідним обов'язково утворений спейсером зв'язок із тверціанатом, ізоціанатом або карбамоїлгалогенідом дою фазою, а інший зі залишків R2' і R18 має вищеможна перевести у відповідну сечовинну сполуку вказані значення, загальної формули І, або одержують сполуку загаА позначає С1-4алкіл і льної формули І, у якій R4 являє собою заміщений Z2 позначає відхідну групу, наприклад, алкільаміногрупою, алкіламіногрупою, аміноалкілом або ну або арилсульфонілоксигрупу, таку як метилсуN-алкіламіногрупою феніл, та цю сполуку шляхом льфонілокси-, етилсульфонілокси-, - п- толуолсунаступної взаємодії з відповідною сполукою, яка льфонілокси або передавє амідиногрупу, або взаємодії з відповідтрифторметансульфонілоксигрупа, піддають взаним нітрилом можна перевести у відповідну гуаніємодії з аміном загальної формули диносполуку загальної формули І. Η R7, (XII), Наступний гідроліз бажано проводити у водяу якій R7' має зазначені вище для R7 значення, ному розчиннику, наприклад у воді, метанолі/воді, і потім за необхідності відщеплюють захисну групу, етанолі/воді, ізопропанолі/воді, тетрагідрофураяка використовувалася, для атома азоту лактамоні/воді або діоксані/воді, у присутності кислоти, вої групи або отриману таким шляхом сполуку від такої як трифтороцтова кислота, соляна кислота твердої фази. або сірчана кислота, або в присутності лужної осПодібну взаємодію доцільно проводити в рознови, такої як гідроксид літію, гідроксид натрію або чиннику, такому як метиленхлорид, тетрагідрофугідроксид калію, при температурі від 0 до 100°С, ран, 1,4-діоксан, толуол, ацето нітрил, диметилсубажано від 10 до 50°С. льфоксид, диметилформамід, диметилацетамід, Наступне відновне алкілювання бажано проN-метилпірролідон або їхній суміші, необов'язково водити в придатному для цієї мети розчиннику, з додаванням води в якості співрозчинника і/або з такому як метанол, метанол/вода, метадодаванням інертної допоміжної основи, напринол/вода/аміак, етанол, простий ефір, тетрагідроклад гідрокарбонату натрію, піридину, 2,4,6фуран, діоксан або диметилформамід, необов'язтриметилпіридину, хіноліну, триетиламіну, Nково з додаванням кислоти, такої як соляна етилдиізопропіламіну, N-етилдициклогексиламіну, кислота, у присутності каталітично активованого 1,4-діазабіцикло[2,2,2]октану або 1,8водню, наприклад водню в присутності нікелю Редіазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ену, при температурі нея, платини або паладію на вуглеці, або в присувід -50 до +100°С, бажано від -10 до +50°С, при тності гідриду металу, такого як борогідрид натрію, цьому в результаті переамідування одночасно борогідрид літію, ціаноборогідрид натрію або може відбуватися відщіплення використовуваної алюмогідрид літію, при температурі від 0 до 100°С, захисної групи. бажано від 20 до 80°С. Необхідне за певних умов наступне відщіпПодальше ацилювання або сульфонілювання лення захисної групи, яка використовувалася, для доцільно проводити з використанням відповідної атома азоту лактамової групи або відщіплення від вільної кислоти або відповідної реакційноздатної твердої фази здійснюють за описаною вище для сполуки, такої як її ангідрид, ефір, імідазолід або варіанта а) методикою. галогенангідрид, бажано в розчиннику, такому як Якщо за винаходом одержують сполуку загаметиленхлорид, діетиловий ефір, тетрагідрофульної формули І, яка містить алкоксикарбонільну ран, толуол, діоксан, ацетонітрил, диметилсульгрупу, то цю сполуку можна перевести шляхом фоксид або диметилформамід, необов'язково в гідролізу у відповідну карбоксисполуку, або одерприсутності неорганічної або третинної органічної жують сполуку загальної формули І, яка містить основи при температурі від -20 до 200°С, бажано аміно- або алкіламіногрупу, та таку сполуку можна від 20°С до температури кипіння використовуваноперевести шляхом відновного алкілювання у відго розчинника. Взаємодію з вільною кислотою неповідну алкіламіно- або діалкіламіносполуку, або обов'язково можна проводити в присутності актиодержують сполуку загальної формули І, яка місватора кислоти або зневоднювального агента, тить аміно- або алкіламіногрупу, та цю сполуку наприклад, у присутності ізобутилового ефіру хломожна перевести шляхом ацилювання або сульрмурашиної кислоти, тетраетилового ефіру ортофонілювання у відповідну ацильну або сульфонівуглейевоі кислоти, триметилового ефіру ортооцльну сполуку, або одержують сполуку загальної тової кислоти, 2,-2 диметоксипропану, 49 75054 50 тетраметоксисилану, тіонілхлориду, триметилхлоДля одержання сульфонільної сполуки загарсилану, трихлориду фосфору, пентоксиду фосльної формули І окислювання проводять виходячи з відповідної сульфінільної сполуки бажано з вифору, Ν,-Ν дициклогексилкарбодиіміду, Ν,Ν'користанням одного або декількох еквівалентів дициклогексилкарбодиіміду/N-гідроксисукциніміду, застосовуваного окислювача або виходячи з відΝ,Ν'-дициклогексилкарбодиіміду/-1 гідроксибензоповідної меркаптосполуки бажано з використанням триазолу, тетрафторборату- 2 (1-Н бензотриазолдвох або більше еквівалентів застосовуваного 1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію, тетрафторборату окислювача, наприклад з використанням перокси2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3ду водню в крижаній оцтовій кислоті/оцтовому антетраметилуронію/1-гідроксибензотриазолу, Ν,Ν1гідриді, трифтороцтовій кислоті або в мурашиній карбонілдиімідазолу або трифенілфосфікислоті при температурі від 20 до 100°С або в ацену/чотирихлористого вуглецю, і необов'язково з тоні при температурі від 0 до 60°С, з використандодаванням основи, такої як піридин, 4ням надкидлоти, такий як пермурашина кислота диметиламінопіридин, Ν-метилморфолін або триабо м-хлорпербензойна кислота в крижаній оцтоетиламін, бажано при температурі від 0 до 150°С, вій кислоті, трифтороцтовій кислоті, метиленхлобажано від 0 до 100°С Взаємодію з відповідною риді або хлороформі при температурі від 0 до реакційноздатною сполукою можна проводити 60°С, з використанням азотної кислоти в крижаній необов'язково в присутності третинної органічної оцтовій кислоті при температурі від 0 до 20°С, з основи, такої як триетиламін, Νвикористанням хромової кислоти, перйодату наетилдиізопропіламін, Ν-метилморфолін або піритрію або перманганату калію в оцтовій кислоті, дин, або з використанням ангідриду в присутності воді/сірчаній кислоті або в ацетоні при температурі відповідної кислоти при температурі від 0 до від 0 до 20°С 150°С, бажано від 50 до 100°С. Наступне відновлення нітрогрупи бажано здійПодальшу етерифікацію або подальше амідуснювати шляхом гідрогенолізу, наприклад з виковання доцільно проводити взаємодією відповіднористанням водню в присутності каталізатора, такого реакційноздатного похідного карбонової кислоти го як паладій на вуглеці або нікель Ренея, у з відповідним спиртом або аміном, як це описано розчиннику, такому як метанол, етанол, етиловий вище. ефір оцтової кислоти, диметилформамід, диметиПодальше окислювання атома сірки бажано лформамід/ацетон або крижана оцтова кислота, проводити в розчиннику або суміші розчинників, необов'язково з додаванням кислоти, такої як сонаприклад у воді, воді/піридині, ацетоні, метиленляна кислота або крижана оцтова кислота, при хлориді, оцтовій кислоті, оцтовій кислоті/оцтовому температурі від 0 до 50°С, бажано, однак, при кімангідриді, розведеній сірчаній кислоті або трифтонатній температурі, і при тиску водню від 1 до 7 роцтовій кислоті, при температурі залежно від вибар, бажано, однак, від 3 до 5 бар. користовуваного окислювача бажано від -80 до Подальший процес одержання відповідної се100°С. човинної сполуки загальної формули І доцільно Для одержання відповідної сульфінільної спопроводити з використанням неорганічного ціанату луки загальної формули І окислювання доцільно або відповідного ізоціанату або карбамоїлхлориду, проводити з використанням одного еквівалента бажано в розчиннику, такому як диметилформамід застосовуваного окислювача, наприклад з викориі необов'язково в присутності третинної органічної станням пероксиду водню в крижаній оцтовій кисоснови, такої як триетиламін, при температурі від лоті, трифтороцтовій кислоті або мурашиній кис0 до 50 С, бажано при кімнатній температурі. лоті при температурі від 0 до 20°С або в ацетоні при температурі від 0 до 60°С, з використанням Подальший процес одержання відповідної гунадкислоти, такий як пермурашина кислота в крианідиносполуки загальної формули І доцільно жаній оцтовій кислоті або трифтороцтовій кислоті здійснювати взаємодією зі сполукою, яка передає при температурі від 0 до 50°С, або з використанамідиногрупу, такою як амідин 3,5ням м- хлорпербензойної кислоти у метиленхлодиметилпіразол-1-карбонової кислоти, бажано в риді, хлороформі або діоксані при температурі від розчиннику, такому як диметилформамід, необо-20 до 80°С, з використанням метаперйодату нав'язково в присутності третинної органічної основи, трію у водному метанолі або етанолі при температакої як триетиламін, при температурі від 0 до турі від -15 до 25°С, з використанням брому в кри50°С, бажано при кімнатній температурі. жаній оцтовій кислоті або водній оцтовій кислоті, При проведенні описаних вище реакцій присунеобов'язково в присутності слабкої основи, такої тні за певних умов реакційноздатні групи, такі як як ацетат натрію, з використанням Nкарбокси-, гідрокси-, аміно-, алкіламіно- або іміногбромсукциніміду в етанолі, з використанням третрупи, можна захищати на час протікання реакції бутилгіпохлориту в метанолі при температурі від звичайними захисними групами і знову відщеплю80 до -30°С, з використанням йодбензодихлориду вати ці захисні групи по завершенні реакції. у водяному піридині при температурі від 0 до 50°С, Як приклад захисної групи для карбоксигрупи з використанням азотної кислоти в крижаній оцтоможна назвати триметилсилільну, метильну, етивій кислоті при температурі від 0 до 20°С, з викольну, трет-бутильну, бензильну або тетрагідропіристанням хромової кислоти в крижаній оцтовій ранільну групу, як приклад захисної групи для гідкислоті або в ацетоні при температурі від 0 до рокси-, аміно-, алкіламіно- або іміногрупи можна 20°С і з використанням сульфурилхлориду в меназвати ацетильну, трифторацетильну, бензоїльтиленхлориді при -70°С, причому одержуваний при ну, етоксикарбонільну, даре/и-бутоксикарбонільну, цьому комплекс простий тіоефір-хлор доцільно бензилоксикарбонільну, бензильну, метоксибенгідролізувати водяним етанолом. 51 75054 52 зильну або 2,4-диметоксибензильну групу, а для або шляхом перекристалізації з оптично активного аміногрупи -додатково фталільну групу. розчинника або взаємодією з утворюючою з рацеЯкщо необхідно, подальше відщіплення захимічною сполукою солі або похідні, такі як складні сної групи, яка використовувалася, можна здійсабо ефіри аміди, оптично активною речовиною, нювати, наприклад, гідролітичним шляхом у водянасамперед з кислотами і їхніми активованими ному розчиннику, наприклад у воді, похідними або спиртами, і поділом отриманої в ізопропанолі/воді, тетрагідрофурані/воді або діокрезультаті суміші діастереомерних солей або посані/воді, у присутності кислоти, такої як трифтохідних, наприклад на основі розходжень у їхній роцтова кислота, соляна кислота або сірчана кисрозчинності, при цьому з чистих діастереомерних лота, або в присутності лужної основи, такої як солей або похідних можна вивільняти вільні антигідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид поди впливом придатного для цієї мети засобу. Як калію, при температурі від 0 до 100°С, бажано від приклад найбільш часто використовуваних у ви10 до 50°С. щевказаних цілях оптично активних кислот можна Однак відщіплення бензильної, метоксибензиназвати D- і L-форми винної кислоти, дибензоїлльної або бензилоксикарбонільноі групи здійснювинної кислоти, ди-о толілвинної кислоти, яблучної ють, наприклад, шляхом гідрогенолізу, зокрема з кислоти, мигдальної кислоти, камфорсульфонової використанням водню в присутності каталізатора, кислоти, глутамінової кислоти, N- ацетилглутамітакого як паладій на вуглеці, у розчиннику, такому нової кислоти, аспарагінової кислоти, N- ацетилаяк метанол, етанол, етиловий ефір оцтової кислоспарагінової кислоти або хінної кислоти. Приклати, диметилформамід, диметилформамід/ацетон дом оптично активного спирту служить (+)- або (-)або крижана оцтова кислота, необов'язково з доментол, а як приклад оптично активного ацильного даванням кислоти, такої як соляна кислота або фрагмента в амідах можна назвати (+)- або (-)крижана оцтова кислота, при температурі від 0 до ментилоксикарбонільний фрагмент. 50°С, але бажано при кімнатній температурі, і при Крім цього отримані сполуки формули І можна тиску водню від 1 до 7 бар, більш бажано від 3 до переводити в їхні солі, насамперед у їхні придатні 5 бар. для фармацевтичного застосування фізіологічно Метоксибензильну групу можна відщеплювати прийнятні солі, з неорганічними або органічними також у присутності окислювача, такого як амонійкислотами. Як приклад придатних для цієї мети нітрат церію(lV), у розчиннику, такому як метиленкислот можна назвати соляну кислоту, оромистохлорид, ацетонітрил або ацетонітрил/вода, при водневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кистемпературі від 0 до 50°С, більш бажано при кімлоту, фумарову кислоту, бурштинову кислоту, монатній температурі. лочну кислоту, лимонну кислоту, винну кислоту, 2,4-диметоксибензильну групу бажано, однак, малеїнову кислоту або метансульфонову кислоту. відщеплювати у трифтороцтовій кислоті в присутКрім того, отримані таким шляхом нові сполуки ності анізолу. формули І, якщо вони містять карбоксигрупу, у трет-Бутильну або трет-бутилоксикарбонільну подальшому за необхідності можна переводити в групу бажано відщеплювати обробкою кислотою, їхні солі з неорганічними або органічними основатакою як трифтороцтова кислота або соляна кисми, насамперед у їхні придатні для фармацевтичлота, необов'язково з використанням розчинника, ного застосування фізіологічно прийнятні солі. Як такого як метиленхлорид, діоксан, оцтовий ефір приклад придатних для цієї мети основ можна наабо простий ефір. звати гідроксид натрію, гідроксид калію, циклогекФталільну групу бажано відщеплювати у присиламін, етаноламін, діетаноламін і триетаноласутності гідразину або первинного аміну, такого як мін. метиламін, етиламін або н-бутиламін, у розчинниВикористовувані як вихідні продукти сполуки ку, такому як метанол, етанол, ізопропанол, толузагальних формул VII-XII частково відомі з літераол/вода або діоксан, при температурі від 20 до тури, або їх одержують за відомими з літератури 50°С. методами або їх можна одержувати за методами, Крім того, отримані хіральні сполуки загальної описаними вище й у наступних прикладах Так, формули І можна розділяти на їхні енантіомери наприклад, сполуки загальної формули IX описані і/або діастереомери. в германській заявці 19824922.5. Крім цієї сполуки Так, наприклад, отримані сполуки загальної загальної формули XI можна одержати зі сполук формули І, які утворюються у вигляді рацематів, загальної формули І, у яких R4 являє собою заміможна розділяти за відомими методами [див. щений в алкільному фрагменті гідроксигрупою С1Allinger N.L. і Eliel E.L., "Topics in Stereochemistry", 4алкілфеніл, наприклад, взаємодією з алкіл- або т. 6, вид-во Wiley Interscience, 1971] на їхні оптичні арилсульфонілхлоридами. антиподи, а сполуки загальної формули І щонайЯк указувалося вище, нові сполуки загальної менше з 2 асиметричними атомами вуглецю можформули І, у якій R1 являє собою атом водню або на розділяти на основі розходжень їхніх фізикопролікарський залишок, мають цінні фармакологіхімічних властивостей за відомими методами, начні властивості, насамперед інгібувальну дію на приклад хроматографією і/або фракціонованою різні кінази, головним чином на рецепторні кінази, кристалізацією, на їхні діастереомери, які при їхтакі як VEGFR2, PDGFR , PDGFR , FGFR1, ньому утворенні в рацемичній формі в подальшоFGFR3, EGFR, HER2, IGF1R і HGFR, a також на му можна розділяти, як це описано вище, на енанкомплекси CDK (циклінзалежних кіназ ("cyclin тіомери. dependent kinases")), таких як CDK1, CDK2, CDK3, Поділ на енантіомери бажано здійснювати CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 і CDK9, з їх спешляхом колонкового поділу на хіральних фазах цифічними циклінами (А, В1, В2, С, D1, D2, D3, Е, 53 75054 54 F, G1, G2, Н, І і К) і на вірусний циклін, на проліфе(б) 3-Z-[(1-(4-(піперидин-1-ілметил)аніліно)-1рацію культивованих клітин людини, насамперед фенілметилєн]-6-карбамоіл-2-індолінон, ендотеліальних клітин, наприклад при ангіогенезі, (в) 3-Z-[1-(4-(піперидин-1-ілметил)аніліно)-1а також на проліферацію інших клітин, насамперед феніл метилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінон, пухлинних клітин. (г) 3-Z-[1-(4-(диметиламінометил)аніліно)-1Біологічні властивості нових сполук досліджуфенілметилен]-6-етоксикарбоніл-2-індолінон, вали стандартним методом за описаною нижче (д) 3-Z-[1-(4-((2,6-диметилпіперидин-1методикою. іл)метил)аніліно)-1-фенілметилен]-6Ендотеліальні клітини пуповини людини етоксикарбоніл-2-індолінон, (HUVEC) культивували в середовищі IMDM (фірма (e) 3-Z-[1-(4-(N-(2-диметиламіноетил)-NGibco BRL), доповненому 10%-вою фетальною ацетиламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6телячою сироваткою (ФТС) (фірма Sigma), 50мкМ етоксикарбоніл-2-індолінон, β-меркаптоетанолом (фірма Fluka), стандартними (ж) 3-Z-[1-(4-(N-(3-диметиламінопропіл)-Nантибіотиками, 15мкг/мол фактора росту ендотеацетиламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6ліальних клітин (ECGS, фірма Collaborative етоксикарбоніл-2-індолінон, Biomedical Products) і 100мкг/мол гепарину (фірма (з) 3-Ζ-[1-(4-(N-(2-димeтилaмiнoeтил)-NSigma), у покритих желатином культуральних чашмeтилcyльфoнiлaмiнo)aнiлiнo)-1-фенілметилен]-6ках (0,2% желатину, фірма Sigma) при температурі етоксикарбоніл-2-індолінон, 37°С і 5%-вому вмісті СО2 у насиченій водяними (и) 3-Z-[1-(4-(диметиламінометил)аніліно)-1парами атмосфері. фенілметилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінон, Для дослідження інгібувальної активності про(к) 3-Z-[1-(4-(N-ацетил-Nпонованих у винаході сполук клітини протягом диметиламінокарбонілметиламіно)аніліно)-116год витримували "на голодному пайку", тобто в фенілметилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінон, культуральному середовищі без факторів росту (л) 3-Z-[1-(4-етиламінометиланіліно)-1(ECGS + гепаринів). Далі клітини відокремлювали фенілметилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінон, від культуральних чашок за допомогою трипси(м) 3-Z-[1-(4-(1-метилімідазол-2-іл)аніліно)-1ну/ЕДТК і одноразово промивали в середовищі із фенілметилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінон, вмістом сироватки. Після цього клітини висівали (н) 3-Ζ-[1-(4-(N-диметиламінометилкарбоніл-Nна планшети в кількості 2,5x103 клітин на лунку. метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6Проліферацію клітин стимулювали за допомометоксикарбоніл-2-індолінон, гою 5нг/мол VEGF165 (васкулярний ендотеліаль(ο) 3-Ζ-[1-(4-(N-(2-диметиламіноетил)-Nний фактор росту ("vascular endothelial growth метилсульфоніламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6factor"), H. Weich, GBF Braunschweig) і 10мкг/мол метоксикарбоніл-2-індолінон, гепарину. По 6 лунок кожного планшета викорис(п) 3-Z-[1-(4-(N-(3-диметиламінопропіл)-Nтовували як контроль, не стимулюючи клітини, що метилсульфоніламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6знаходяться в них. метоксикарбоніл-2-індолінон, Пропоновані у винаході сполуки розчиняли в (р) 3-Z-[1-(4-(N-диметиламінокарбонілметил-N100%-вому диметилсульфоксиді й у різних розвеметилсульфоніламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6деннях у трьох повтореннях додавали в культури, метоксикарбоніл-2-індолінон, при цьому максимальна концентрація диметилсу(с) 3-Z-[1-(4-(N-((2льфоксиду складала 0,3%. диметиламіноетил)карбоніл)-NКлітини інкубували протягом 76год при 37°С, метиламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6після чого для виявлення синтезу ДНК протягом метоксикарбоніл-2-індолінон, наступних 16год додавали 3Н-тимідин (т) 3-Z-[1-(4-(N-((2-диметиламіноетил)-N(0,1мкКи/лунку, фірма Amersham). Потім радіоакацетиламіно)аніліно)-1-фенілметилен]-6тивно мічені клітини імобілізували на фільтруваметоксикарбоніл-2-індолінон і (у) 3-Ζ-[1-(4-метиламінометиланіліно)-1льних полотнах і за допомогою лічильника фенілметилен]-6-метоксикарбоніл-2-індолінон. випромінювання визначали зв'язану (убудовану) У наступній таблиці представлені отримані в радіоактивність. Для визначення інгібувальної акдослідах результати: тивності пропонованих у винаході сполук отримане для не стимульованих клітин середнє значення Сполука ІС50 [мкМ] віднімали від середнього значення, отриманого для стимульованих фактором клітин (у присутності (а) 0,04 або підчас відсутності пропонованих у винаході (б) 0,35 сполук). (в) 0,01 Відносну проліферацію клітин розраховували (г) 0,02 у процентному відношенні до контролю (HUVEC(д) 0,05 клітини без інгібітору) і визначали концентрацію (e) 0,01 діючої речовини, при якій досягається 50%-ве інгі(ж) 0,003 бування проліферації клітин (ІС50). (з) 0,01 В описаних вище дослідах досліджували, на(и) 0,03 приклад, сполуки, що випливають, (а)-(у) загальної (к) 0,02 формули І, показники інгібувальної активності яких (л) 0,03 приведені нижче: (м) 0,1 (а) 3-Z-[1-(4-(піперидин-1-ілметил)аніліно)-1(н) 0,02 фенілметилен]-6-етоксикарбоніл-2-індолінон, 55 75054 56 інгібіторами топоізомерази (наприклад етопози(о) 0,02 дом), з антимітотичними засобами (наприклад він(п) 0,01 бластином, таксолом), із взаємодіючими з нуклеї(р) 0,02 новими кислотами сполуками (наприклад цис(с) 0,02 платином, циклофосфамідом, адріаміцином), з (т) 0,01 антагоністами гормонів (наприклад тамоксифе(у) 0,04 ном), з інгібіторами метаболічних процесів (наприклад 5- FU і т.д.), з цитокінами (наприклад інтерСполуки загальної формули І завдяки їхній інферонами), з інгібіторами кіназ, з антитілами або ж гібувальній дії на проліферацію клітин, насампеу сполученні з променевою терапією і т.п. У подібред ендотеліальних і пухлинних клітин, придатні них сполученнях діючі речовини можна вводити для лікування захворювань, при яких визначену або одночасно, або послідовно, відповідно викороль грає проліферація клітин, насамперед ендористовувати діючі речовини в сполученні з неметеліальних клітин. дикаментозними типами терапії одночасно або Так, наприклад, проліферація ендотеліальних послідовно. клітин і зв'язане з нею утворення нових судин є При фармацевтичному застосуванні пропоновирішальними факторами при прогресуванні пухвані у винаході сполуки вводять, як правило, теплин [Folkman J. і ін., Nature 339, 58-61 (1989); локровній хребетній твариній, насамперед людині, Hanahan D. і Folkman J., Cell 86, 353-365 (1996)]. у дозах від 0,01 до 100мг/кг ваги тіла, бажано від Крім того, проліферація ендотеліальних клітин має 0,1 до 20мг/кг. Для готування лікарських препараособливе значення і при гемангіомах, при метастів такі сполуки переробляють разом з одним або тазуваннні, при ревматоїдному артриті, при псорідекількома звичайними інертними носіями і/або азі і при утворенні нових очних судин [Folkman J., розріджувачами, наприклад з кукурудзяним крохNature Med. 1, 27-31 (1995)]. Терапевтична ефекмалем, лактозою, очеретяним цукром, мікрокристивність інгібіторів проліферації ендотеліальних талічною целюлозою, стератом магнію, полівінілклітин була підтверджена при моделюванні на піролідоном, лимонною кислотою, винною тваринах, наприклад, O'Reilly й ін., а також Parangi кислотою, водою, водою/етанолом, воі ін. [O'Reilly M.S. і ін., Cell 88, 277-285 (1997); дою/гліцерином, водою/сорбітом, воParangi S. і ін., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 2002дою/поліетиленгліколем, пропіленгліколем, стеа2007 (1996)]. риловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою або Відповідно до цього сполуки загальної формужировмісними субстанціями, такими як стверджели І, їхні таутомери, їхні стереоізомери або їхні ний жир, або їхніми прийнятними сумішами з одефізіологічно прийнятні солі придатні, наприклад, ржанням звичайних галенових форм, таких як табдля лікування пухлин (зокрема плоскоклітинного летки, драже, капсули, порошки, розчини для рака, астроцитоми, саркоми Капоші, гліобластоми, ін'єкцій, ампули, суспензії, розчини, спреї або сурака легенів, рака сечового міхура, рака потиличпозиторії. ної і шийної ділянок, меланоми, рака яєчника, рака Нижче винахід проілюстрований на прикладах. передміхурової залози, рака молочної залози, дріУ наступних прикладах використовуються набноклітинного рака легенів, гліоми, рака товстої ступні скорочення: кишки, рака сечостатевої системи і рака шлунковоFMOC 9-флуоренілметоксикарбоніл кишкового тракту, а також ракових захворювань ГОБТ 1-гідрокси-1Н-бензотриазол крові, таких як множинна мієлома), псоріазу, артТБТУ тетрафторборат О- бензотриазол-1-ілриту (наприклад ревматоїдного артриту), гемангіN,N,N',N'-тетраметилуронію оми, ангіофіброми, очних захворювань (наприклад ДБУ 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен діабетичної ретинопатії), неоваскулярної глаукоми, Одержання вихідних сполук захворювань нирок (наприклад гломерулонефриПриклад І на одержання твердої фази ту), діабетичної нефропатії, злоякісного нефро2,0г смоли Ринка (МВНА-смола, фірма склерозу, синдрому тромботичної мікроангіопатії, Novabiochem) поміщають для набрякання в 30мл відторгнення трансплантата і гломерулопатії, фібдиметилформаміду. Далі додають 40мл 30%-вого розних захворювань (наприклад цирозу печені), піперидину в диметилформаміді та струшують обумовлених проліферацією клітин мезангію запротягом 7хв для відщіплення захисної FMOCхворювань, артеріосклерозу, поразок нервової групи. Потім смолу кілька разів промивають диметканини і для придушення повторної оклюзії судин тилформамідом. Далі додають 0,4г 2-індолінон-6після лікування з використанням балонного катекарбонової кислоти [отриманої аналогічно методу, тера, при протезуванні судин або після застосуописаному в Langenbeck й ін., Justus Liebigs Ann. вання, відповідно введення механічних пристосуChem. 499, 201-208 (1932)], 297мг ГОБТ, 706мг вань для підтримки прохідності судин (наприклад ТБТУ і 0,9мл N-етилдиізопропіламіну в 30мл диместентів) або інших захворювань, при яких визначетилформаміду і струшують протягом 1год. Після ну роль грають проліферація клітин або ангіогецей розчин піддають вакуум-фільтрації і смолу нез. п'ятиразово промивають 30мл диметилформаміду Пропоновані у винаході сполуки завдяки їхнім і тричі 30мл метиленхлориду. Для сушіння смолу біологічним властивостям можуть застосовуватися продувають азотом. індивідуально або в сполученні з іншими фармаВихід: 1,9г насиченої смоли. кологічно активними сполуками, наприклад, для Приклад II на одержання твердої фази терапевтичного лікування пухлин при мототерапії 1,9г отриманої за прикладом І смоли переміабо в сполученні з іншими противопухлинними шують протягом 3год при 110°С разом з 6мл оцтолікувальними засобами, наприклад у сполученні з 57 75054 58 вого ангідриду і 6мл триетилового ефіру ортобен(2) N-карбоксиметил-N-метилсульфоніл-4зойної кислоти Після цього суміші дають остудитинітроанілін, ся і смолу промивають диметилформамідом, а (3) N-ціанометил-N-метилсульфоніл-ппотім метиленхлоридом. фенілендіамін, Вихід: 1,9г вологої смоли. (4) 4-[N-(2-(N-бензил-N-метиламіно)етил)-NАналогічно прикладу II одержують наступні наметилсульфоніламіно] нітробензол, сичені смоли: (5) 4-[N-(3-фталімідо-2-ілпропіл)-N(1) смола, яка містить 3-2-(1-етоксиметилен)-6метилсульфоніламіно]нітробензол, карбамоїл-2-індолінон: (6) 4-[N-(3-(N-бензил-N-метиламіно)пропіл)-Nзазначену смолу одержують взаємодією отриметилсульфоніламіно]нітробензол. маної за прикладом 1 смоли з триетиловим ефіПриклад V ром ортомурашиної кислоти; N-(диметиламінокарбонілметил)-N(2) смола, яка містить 3-2-(1-метокси-1метилсульфоніл-4-нітроанілін метилметилен)-6-карбамоїл-2-індолінон: 7,0г N-карбоксиметил-N-метилсульфоніл-4зазначену смолу одержують взаємодією отринітроаніліну, 2,5г гідрохлориду диметиламіну, 8,1г маної за прикладом І смоли з триметиловим ефіТБТУ і 3,9г ГОБТ розчиняють у 125мл диметилфором ортооцтової кислоти; рмаміду і при 0°С додають 17,6мл N(3) смола, яка містить 3-2-(1-метокси-1етилдиізопропіламіну. Суміш перемішують протяетилметилен)-6-карбамоіл-2-індолінон зазначену гом 4год при кімнатній температурі, розбавляють смолу одержують взаємодією отриманої за прик1л води й осад, який випав, відокремлюють вакуладом І смоли з триметиловим ефіром ортопропіум-фільтрацією. Після промивання водою, етаноонової кислоти; лом і простим ефіром залишок сушать при 70°С у (4) смола, яка містить 3-2-(1-метокси-1вакуумі. пропілметилен)-6-карбамоїл-2-індолінон: Вихід: 5,3г (69% від теорії), зазначену смолу одержують взаємодією проRf- значення: 0,40 (силікагель, метиленхлодукту з приклада І із триметиловим ефіром орторид/метанол у співвідношенні 9:1), масляної кислоти. C11H15N3O5S, Приклад III мас-спектр (ESI): m/z = 300 [М-H-]. N-(4-нітрофеніл)-N-метилметансульфонамід Аналогічно прикладу V одержують наступні 3,0г N-метил-4-нітроаніліну розчиняють у 20мл сполуки: піридину і потім при кімнатній температурі крапля(1) 4-[(Nми додають 2,4г хлорангідриду метансульфонової диметиламінокарбонілметил)аміно]нітробензол: кислоти. Суміш перемішують протягом 12год при зазначену сполуку одержують з 4-(Nкімнатній температурі. Після цього суміш зливають карбоксиметиламіно)нітробензолу і гідрохлориду у воду, осад, який випав, відфільтровують і сушать диметиламіну; при 50°С у вакуумі. (2) 4-(N-метиламінокарбонілметил-NВихід: 4,0г (87% від теорії), метилсульфоніаміно)нітробензол: Rf- значення: 0,5 (силікагель, оцтовий зазначену сполуку одержують з Nефір/толуол у співвідношенні 7:3), карбоксиметил-N-метилсульфоніл-4-нітроаніліну і tпл: 107-108°С. гідрохлориду метиламіну; Приклад IV (3) 4-[(N-(метилкарбамоїлметил)-NN-(2-диметиламіноетил)-N-метилсульфоніл-4метиламіно)метил]нітробензолу: нітроанілін зазначену сполуку одержують з 4-[(N38,9г N-метилсульфоніл-4-нітроаніліну розчикарбоксиметил-N-метиламіно)метил]нітробензолу і няють у 2,0л ацетону, додають 51,9г 1-хлор-2гідрохлориду метиламіну; диметиламіноетану, 77,4г карбонату калію і 5,0г (4) 4-[(N-диметилкарбамоїлметил)-Nйодиду натрію і суміш перемішують у цілому прометиламіно)метил]нітробензол: тягом 4 днів при 50°С, при цьому через 12год після зазначену сполуку одержують з 4-[(Nпочатку перемішування додатково додають 25,9г карбоксиметил-N-метиламіно)метил]нітробензолу і 1-хлор-2-диметиламіноетану, 49,8г карбонату кагідрохлориду диметиламіну. лію і 5,0г йодиду натрію в 500мл ацетону, а через Приклад VI 36год додатково додають 26,0г 1-хлор-24-[N-(2-диметиламіноетил)-Nдиметиламіноетану, 50,0г карбонату калію і 5,0г ацетиламіно]нітробензол йодиду натрію в 100мл ацетону. Після цього суміш 3,6г 4-(2-диметиламіноетиламіно)нітробензолу фільтрують і фільтрат концентрують Залишок ро[отриманого за методом, описаним в Gabbay і ін., змішують у простому ефірі, відокремлюють вакуJ. Am. Chem. Soc. 91, 5136 (1969)] розчиняють у ум-фільтрацією і сушать при 40°С. 50мл метиленхлориду і додають 5,0мл триетилаВихід: 25,3г (49% від теорії), міну. До цієї суміші повільно, краплями при кімнатRf- значення: 0,5 (силікагель, метиленхлоній температурі додають 1,3мл ацетилхлориду і рид/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1), суміш перемішують протягом 2год при кімнатній C11H17N3O4S, температурі. Після цього додатково додають мас-спектр (ESI): m/z = 288 [M+H+]. 5,0мл триетиламіну і 1,3мл ацетилхлориду і кип'яАналогічно прикладу IV одержують наступні тять зі зворотним холодильником протягом настусполуки: пних 2год. Розчинник відганяють, залишок розчи(1) 4-[N-(3-диметиламінопропіл)-Nняють в оцтовому ефірі й органічній фазі двічі метилсульфоніламіно]нітробензол, екстрагують струшуванням з водою. Після сушіння 59 75054 60 над MgSO4 розчинник відганяють і залишок сушать (12) 4-[N-(2-диметиламіноетил)-Nу вакуумі. ацетиламіно]-3-бромнітробензол: Вихід: 2,0г (45% від теорії), зазначену сполуку одержують з 4-[N-(2Rf- значення: 0,55 (силікагель, метиленхлодиметиламіноетил)аміно]-3-бромнітробензолу й рид/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1), ацетилхлориду; C12H17N3O3, (13) N-акрилоїл-N-метил-4-нітроанілін: мас-спектр (ESI): m/z = 252 [М+Н+]. зазначену сполуку одержують з 4Аналогічно прикладу VI одержують наступні метиламінонітробензола і хлорангідриду акрилосполуки: вої кислоти; (1) 4-[N-(3-диметиламінопропіл)-N(14) N-акрилоїл-N-ізопропіл-4-нітроанілін: ацетиламіно]нітробензол: зазначену сполуку одержують з 4зазначену сполуку одержують з 4-(3ізопропіламінонітробензолу і хлорангідриду акридиметиламінопропіламіно)нітробензолу (отрималової кислоти; ного за методом, описаним в Gabbay і ін., J. Am. (15) N-акрилоїл-N-бензил-4-нітроанілін: Chem. Soc. 9J_, 5136 (1969) і ацетилхлориду; зазначену сполуку одержують з 4(2) 4-[К-(2-диметиламіноетил)-Nбензиламінонітробензолу і хлорангідриду акрилопропіоніламіно]нітробензол: вої кислоти; зазначену сполуку одержують з 4-(2(16) N-бромацетил-N-метил-4-нітроанілін: диметиламіноетиламіно)нітробензолу і пропіонілзазначену сполуку одержують з 4хлориду; метиламінонітробензолу і бромацетилхлориду; (3) 4-[N-ацетил-N(17) N-бромацетил-N-ізопропіл-4-нітроанілін: (диметиламінокарбонілметил)аміно]нітробензол: зазначену сполуку одержують з 4зазначену сполуку одержують з 4-[Nізопропіламінонітробензолу ібромацетилхлориду; (диметиламінокарбонілметил)аміно]нітробензолу й (18) N-бромацетил-N-бензил-4-нітроанілін: ацетилхлориду; зазначену сполуку одержують з 4(4) 4-[N-(2-диметиламіноетил)-Nбензиламінонітробензолу і бромацетилхлориду. бутириламіно]нітробензол: Приклад VII зазначену сполуку одержують з 4-(2N-(диметиламінометилкарбоніл)-N-метил-4диметиламіноетиламіно)нітробензолу і бутирилхнітроанілін лориду; 1,8г гідрохлориду диметиламіну і 5,5г карбона(5) 4-[N-(2-диметиламіноетил)-Nту калію поміщають у 80мл ацетону і при кімнатній ізобутириламіно]нітробензол: температурі трьома порціями додають 4,2г Nзазначену сполуку одержують з 4-(2бромацетил-N-метил-4-штроаніліну. Суміш передиметиламіноетиламіно)нітробензолу і ізобутиримінюють протягом 12год при кімнатній температулхлориду; рі. Після цього суміш фільтрують і фільтрат конце(6) 4-[N-(2-диметиламіноетил)-Nнтрують. Залишок розчиняють в оцтовому ефірі, бензоїламіно]нітробензол: двічі промивають водою, сушать над сульфатом зазначену сполуку одержують з 4-(2натрію й на завершення випарюють на роторному диметиламіноетиламіно)нітробензолу і бензоїлхвипарникові. лориду; Вихід: 2,8г (79% від теорії), (7) 4-[N-(2-диметиламіноетил)-N-ацетиламіно]Rf- значення: 0,5 (силікагель, оцтовий 1,3-динітробензол: ефір/метанол у співвідношенні 7:3), зазначену сполуку одержують з 4-(2tпл: 121-122°С. диметиламіноетиламіно)-1,3-динітробензолу й Аналогічно прикладу VII одержують наступні ацетилхлориду; сполуки: (8) 4-[N-(2-диметиламіноетил)-N-(фуран-2(1) N-(піперидин-1-ілметилкарбоніл)-N-метилкарбоніл)аміно]нітробензол: 4-нітроанілін, зазначену сполуку одержують з 4-(2(2) N-(морфолін-4-ілметилкарбоніл)-N-метилдиметиламіноетиламіно)нітробензолу і фуран-24-нітроанілін, карбонілхлориду; (3) N-[(4-бензилпіперазин-1-іл)метилкарбоніл](9) 4-[N-(2-диметиламіноетил)-N-(2N-метил-4-нітроанілін, метоксибензоїл)аміно]нітробензол: (4) N-(піролідин-1-ілметилкарбоніл)-N-метил-4зазначену сполуку одержують з 4-(2нітроанілін, диметиламіноетиламіно)нітробензолу і 2(5) N-[(N-амінокарбонілметил-Nметоксибензоїлхлориду; метиламіно)метилкарбоніл]-N-метил-4-нітроанілін, (10) 4-[N-(2-диметиламіноетил)-N-(піридин-3(6) N-[(N-бензил-Nкарбоніл)аміно]нітробензол: метиламіно)метилкарбоніл]-N-метил-4-нітроанілін, зазначену сполуку одержують з 4-(2(7) N-[ди(2-метоксиетил)амінометилкарбоніл]диметиламіноетиламіно)нітробензолу і хлорангідN-метил-4-нітроанілін, риду нікотинової кислоти; (8) N-(диметиламінометилкарбоніл)-N(11) 4-[N-(2-диметиламіноетил)-Nізопропіл-4-нітроанілін, (фенілацетил)аміно]нітробензол: (9) N-(піперидин-1-ілметилкарбоніл)-Nзазначену сполуку одержують з 4-(2ізопропіл-4-нітроанілін, диметиламіноетиламіно)нітробензолу і фенілаце(10) N-[(4-тpeт-бyтoкcикapбoнiлпіпepaзин-1тилхлориду; iл)мeтилкapбoнiл]-N-iзoпpoпiл-4-нітроанілін,