Заміщені піридини та піридазини, що здатні інгібувати ангіогенез

1. Сполука, що має загальну структурну формулу: 2 (19) 1 3 75053 4 нижчий алкоксикарбонілзаміщену алкіламіно-; CON(R6)2 і -CH2N(R6)2; фенілнижчий алкоксикарбонілзаміщену алкіламі-O-СН2-; ногрупу; -S(O)-; -OR6; -S(O)2-; -SR6; -SCH2-; 6 -S(O)R ; -S(O)CH2-; -S(O)2R6; -S(O)2CH2-; галогенований нижчий алкоксил; -CH2S(O)-; і галогенований нижчий алкілтіоїл; -CH2S(O)2-; галогенований нижчий алкілсульфоніл; Z означає N або CR4; -OCOR6; q дорівнює 0, 1 або 2; -COR6; G3 означає одновалентний або двовалентний -CO2R6; фрагмент, вибраний із групи, що включає: -CON(R6)2; нижчий алкіл; -CH2OR3; -NR3COR6; -NO2; карбоксизаміщений алкіл; -CN; нижчий алкоксикарбонілзаміщений алкіл; амідинову; -OR6; гуанідинову; -SR6; сульфогрупу; -S(O)R6; -В(ОН)2; -S(O)2R6; необов'язково заміщений арил; -OCOR6; необов'язково заміщений гетероарил; -COR6; необов'язково заміщений насичений гетероцикліч-CO2R6; ний фрагмент; -CH2OR3; необов'язково заміщений насичений гетероцикло-CON(R6)2; алкіл; -S(O2)N(R6)2; необов'язково заміщений частково ненасичений -NO2; гетероциклічний фрагмент; -CN; необов'язково заміщений частково ненасичений необов'язково заміщений арил; гетероциклоалкіл; необов'язково заміщений гетероарил; -OCO2R3; необов'язково заміщений насичений гетероциклічнеобов'язково заміщений гетероарилалкіл; ний фрагмент; необов'язково заміщений гетероарилоксил; необов'язково заміщений частково ненасичений -S(O)р(необов'язково заміщений гетероарил); гетероциклічний фрагмент; необов'язково заміщений гетероарилалкоксил; необов'язково заміщений гетероарилалкіл; -S(O)р(необов'язково заміщений гетероарилалкіл); необов'язково заміщений гетероарилоксил; -CHO; -S(O)р(необов'язково заміщений гетероарил); -OCON(R6)2; необов'язково заміщений гетероарилалкоксил; -NR3CO2R6; і -S(O)р(необов'язково заміщений гетероарилалкіл); -NR3CON(R6)2; -ОСОN(R6)2; R3 означає Н або нижчий алкіл; -NR3CO2R6; 6 R незалежно вибраний із групи, що включає -NR3CON(R6)2; і Н; двовалентний місток структури Т2=Т2-Т3, алкіл; де циклоалкіл; кожен Т2 незалежно означає N, СН або CG3'; і необов'язково заміщений арил; і Т3 означає S, О, CR4C3', C(R4)2 або NR3; де необов'язково заміщений арилнижчий алкіл; G3' означає будь-який з визначених вище фрагме3 нижчий алкіл-N(R )2; і нтів G3, що є одновалентними; і нижчий алкіл-ОН; кінцева група Т2 містка зв'язана з L, а Т3 зв'язана з 4 R означає Н, галоген або нижчий алкіл; D, утворюючи 5-членний конденсований цикл; р дорівнює 0, 1 або 2; А і D незалежно означають N або СН; Х вибраний із групи, що включає О, S і NR3; В і Е незалежно означають N або СН; Y вибраний із групи, що включає нижчий алкілен; L означає N або СН; і -СН2-O-; за умов, що -CH2-S-; a) загальна кількість атомів N у циклі, що містить -CH2-NH-; А, В, D, Е і L, дорівнює 0, 1, 2 або 3; і -О-; b) якщо L означає СН і q=0 або будь-який G3 озна-S-; чає одновалентний замісник, то хоча б один з А і D -NH-; являє собою атом N; і -(CR42)n-S(O)p-(5-члeнний гeтepoapил)-(CR42)s-; c) якщо L означає СН і G3 означає двовалентний -(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-; місток структури Т2=Т2-T3, то А, В, D і Е також де означають СН; n і s незалежно дорівнюють 0 або цілому числу 1J означає цикл, вибраний із групи, що включає 2; і арил; G2 вибраний із групи, що включає -CN, -CO2R3; піридил;і 5 75053 6 циклоалкіл; -NR3CON(R6)2; і q' означає кількість замісників G4 у циклі J і дорівутворюючі конденсований цикл двовалентні містнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5, і ки, приєднані до сусідніх положень циклу J і з'єдG4 означає одновалентний або двовалентний нуючі ці положення, причому зазначені містки мафрагмент, вибраний із групи, що включає: ють структуру: 6 -N(R )2; а) -NR3COR6; T2 2 галоген; T алкіл; T3 циклоалкіл; , нижчий алкеніл; де нижчий циклоалкеніл; кожен Т2 незалежно означає N, СН або CG4'; галогензаміщений алкіл; Т3 означає S, О, CR4G4', C(R4)2 або NR3; де амінозаміщений алкіл; G4 означає будь-який з визначених вище фрагмеN-(нижчий алкіл)амінозаміщений алкіл; нтів G4, що є одновалентними; і N,N-ди-(нижчий алкіл)амінозаміщений алкіл; зв'язування з циклом J відбувається по кінцевих N-(нижчий алканоїл)амінозаміщений алкіл; атомах Т2 і Т3; гідроксизаміщений алкіл; b) ціанзаміщений алкіл; T2 карбоксизаміщений алкіл; T2 нижчий алкоксикарбонілзаміщений алкіл; T2 фенілнижчий алкоксикарбонілзаміщений алкіл; T2 , галогензаміщену алкіламіно-; де амінозаміщену алкіламіно-; кожен Т2 незалежно означає N, СН або CG4'; де N-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіламіно-; G4' означає будь-який з визначених вище фрагмеN,N-ди-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіламіно-; нтів G4, що є одновалентними; і N-(нижчий алканоїл)амінозаміщену алкіламіно-; за умови, що не більше двох місткових атомів Т2 гідроксизаміщену алкіламіно-; можуть являти собою N; ціанзаміщену алкіламіно-; зв'язування з циклом J відбувається по кінцевих карбоксизаміщену алкіламіно-; атомах Т2; і нижчу алкоксикарбонілзаміщену алкіламіно-; с) фенілнижчу алкоксикарбонілзаміщену алкіламіноT5 групу; T6 T5 T6 6 T5 6 -OR ; T T5 T6 T6 6 4 T -SR ; 6 T6 T T6 -S(O)R6; T6 6 T5 T5 T4 , T5 T5 T6 -S(O)2R ; , , або , галогенований нижчий алкоксил; де галогенований нижчий алкілтіоїл; усі Т4, Т5 і Т6 незалежно означають О, S, CR4G4', галогенований нижчий алкілсульфоніл; С(R4)2 або NR3; де 6 -OCOR ; G4 означає будь-який з визначених вище фрагме4 -COR6; нтів G , що є одновалентними; і 6 -CO2R ; зв'язування з циклом J відбувається по кінцевих -CON(R6)2; атомах Т4 або Т5; -CH2OR3; за умов, що: -NO2; і) якщо один Т4 означає О, S або NR3, то інший Т4 -CN; означає CR4G4' або C(R4)2; амідинову; іі) місток, що включає атоми Т5 і Т6, може містити гуанідинову; не більше двох гетероатомів сульфогрупу; О, S або N; і -В(ОН)2; ііі) у містку, що включає атоми Т5 і Т6, якщо одна необов'язково заміщений арил; група Т5 і одна група Т6 являють собою атоми О, необов'язково заміщений гетероарил; або дві групи Т6 являють собою атоми О, зазначені необов'язково заміщений насичений гетероциклічатоми О розділені хоча б одним атомом вуглецю; ний фрагмент; якщо G4 означає алкільну групу, розташовану в необов'язково заміщений частково ненасичений циклі J поруч з містком -(CR42)p-, і Х означає NR3, гетероциклічний фрагмент; де R3 означає алкільний замісник, то G4 і алкіль3 -OCO2R ; ний замісник R3 при Х можуть бути з'єднані один з необов'язково заміщений гетероарилалкіл; одним з утворенням місткової структури -(CR42)p'-, необов'язково заміщений гетероарилоксил; де р' дорівнює 2, 3 або 4, за умови, що сума р і р' -S(O)р(необов'язково заміщений гетероарил); дорівнює 2, 3 або 4, що приводить до утворення 5необов'язково заміщений гетероарилалкоксил; , 6- або 7-членного азотовмісного циклу; -S(O)р(необов'язково заміщений гетероарилалкіл); і з додатковими умовами, які полягають у тому, -СНО; що: -OCON(R6)2; у G1, G2, G3 і G4, якщо дві групи R3 або R6 означа3 6 -NR CO2R ; ють алкіл і знаходяться при тому самому атомі N, 7 75053 8 вони можуть бути зв'язані за допомогою зв'язку, О, і) незалежно означають Н або нижчий алкіл; S або NR3 з утворенням N-вмісного гетероциклу з іі) разом утворюють місток структури 5-7 атомами в циклі; якщо арильне, гетероарильне або гетероциклічне кільце необов'язково містить замісники, то в кільці G1 m може бути до 5 замісників, які незалежно вибрані з , групи, що включає аміно-, моно(нижчий алв якому зв'язування здійснюється через кінцеві кіл)заміщену аміно-, ди(нижчий алкіл)заміщену атоми вуглецю; аміно-, (нижчий алканоїл)аміногрупу, галоген, нижііі) разом утворюють місток структури чий алкіл, галогенований нижчий алкіл, гідроксил, нижчий алкоксил, нижчий алкілтіоїл, галогенований нижчий алкоксил, галогенований нижчий алкіG1 m лтіоїл, нижчий алканоїлоксил, -CO2R3, -CHO, , 3 3 6 6 CH2OR , -OCO2R , -CON(R )2, -OCON(R )2, в якому зв'язування здійснюється через кінцеві 3 6 NR CON(R )2, нітро-, амідинову, гуанідинову, мератоми вуглецю; капто-, сульфо- і ціаногрупу; і iv) разом утворюють місток структури якщо будь-яка алкільна група приєднана до О, S T1 або N і містить гідроксильний замісник, то зазнаT1 чений гідроксильний замісник відділений від О, S T1 T1 , або N, до якого приєднана алкільна група, не меде один або два фрагменти Т1 циклу означають N, нше, ніж двома атомами вуглецю, а інші означають СН або CG1 і або її фармацевтично прийнятна сіль чи проліки. зв'язування здійснюється через кінцеві атоми вуг2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що лецю; або 1 2 R іR : v) разом утворюють місток, що містить два фрагразом утворюють місток, що містить два фрагменменти Т2 і один фрагмент Т3, і 2 3 ти Т і один фрагмент Т , і зазначений місток разазначений місток разом з циклом, до якого він зом з циклом, до якого він приєднаний, утворює приєднаний, утворює біциклічну біциклічну структуру структуру N N T2 Z 3 T N Z T2 T3 2 T T2 3 або , де кожен Т2 незалежно означає N, СН або CG1; Т3 означає S, О, СН2 або NR3; за умови, що, якщо Т3 означає О або S, то хоча б один Т2 означає СН або CG1. 3. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій. 4. Спосіб лікування ссавця, у якого спостерігається стан, що характеризується аномальними процесами ангіогенезу або виникнення підвищеної проникності, при якому вводять зазначеному ссавцю кількість сполуки за п. 1, ефективну для лікування зазначеного стану. 5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що зазначений стан являє собою ріст пухлини; ретинопатію, включаючи діабетичну ретинопатію, ішемічну закупорку вени сітківки, ретинопатію при недоношеності та вікову дегенерацію жовтої плями; ревматоїдний артрит; псоріаз або бульозне захворювання, що супроводжується субепідермальним утворенням пухирів, включаючи бульозний пемфігоїд, багатоформну еритему і герпетиформний дерматит. 6. Сполука, що має загальну структурну формулу: X (CR42)p J N R1 Z A D (G4)q' B E Y L (G3)q де R1 і R2: R2 , N N T2 Z T T2 Z T3 2 T T2 Z T2 2 T T3 , або , де кожен Т2 незалежно означає N, СН або CG1; і Т3 означає S, О, CR4G1, C(R4)2 або NR3; і де m дорівнює 0 або цілому числу 1-4; і G1 означає замісник, незалежно вибраний із групи, що включає -N(R6)2, -NR3COR6; галоген; алкіл; циклоалкіл; нижчий алкеніл; нижчий циклоалкеніл; галогензаміщений алкіл; амінозаміщений алкіл; N-(нижчий алкіл)амінозаміщений алкіл; N,N-ди-(нижчий алкіл)амінозаміщений алкіл; N-(нижчий алканоїл)амінозаміщений алкіл; гідроксизаміщений алкіл; ціанзаміщений алкіл; карбоксизаміщений алкіл; нижчий алкоксикарбонілзаміщений алкіл; фенілнижчий алкоксикарбонілзаміщений алкіл; галогензаміщену алкіламіно-; амінозаміщену алкіламіно-; N-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіламіно-; N,N-ди-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіламіно-; N-(нижчий алканоїл)амінозаміщену алкіламіно-; гідроксизаміщену алкіламіно-; ціанзаміщену алкіламіно-; карбоксизаміщену алкіламіно-; 9 75053 10 нижчу алкоксикарбонілзаміщену алкіламіно-; CON(R6)2 і -CH2N(R6)2; фенілнижчу алкоксикарбонілзаміщенуалкі-O-СН2-; ламіногрупу; -S(O)-; -OR6; -S(O)2-; -SR6; -SCH2-; 6 -S(O)R ; -S(O)CH2-; -S(O)2R6; -S(O)2CH2-; галогенований нижчий алкоксил; -CH2S(O)-; і галогенований нижчий алкілтіоїл; -CH2S(O)2-; галогенований нижчий алкілсульфоніл; Z означає N або CR4; -OCOR6; q дорівнює 1 або 2; -COR6; G3 означає одновалентний або двовалентний -CO2R6; фрагмент, вибраний із групи, що включає: -CON(R6)2; нижчий алкіл; -CH2OR3; -NR3COR6; -NO2; карбоксизаміщений алкіл; -CN; нижчий алкоксикарбонілзаміщений алкіл; амідинову; -OR6; гуанідинову; -SR6; сульфогрупу; -S(O)R6; -B(OH)2; -S(O)2R6; необов'язково заміщений арил; -OCOR6; необов'язково заміщений гетероарил; -COR6; необов'язково заміщений насичений гетероцикліч-CO2R6; ний фрагмент; -CH2OR3; необов'язково заміщений насичений гетероцикло-CON(R6)2; алкіл; -S(O)2N(R6)2; необов'язково заміщений частково ненасичений -NO2; гетероциклічний фрагмент; -CN; необов'язково заміщений частково ненасичений необов'язково заміщений арил; гетероциклоалкіл; необов'язково заміщений гетероарил; -OCO2R3; необов'язково заміщений насичений гетероциклічнеобов'язково заміщений гетероарилалкіл; ний фрагмент; необов'язково заміщений гетероарилоксил; необов'язково заміщений частково ненасичений -S(O)р(необов'язково заміщений гетероарил); гетероциклічний фрагмент; необов'язково заміщений гетероарилалкоксил; необов'язково заміщений гетероарилалкіл; -S(O)р(необов'язково заміщений гетероарилалкіл); необов'язково заміщений гетероарилоксил; -CHO; -S(O)р(необов'язково заміщений гетероарил); -OCON(R6)2; необов'язково заміщений гетероарилалкоксил; -NR3CO2R6; і -S(O)р(необов'язково заміщений гетероарилалкіл); -NR3CON(R6)2; -OCON(R6)2; R3 означає Н або нижчий алкіл; -NR3CO2R6; 6 R незалежно вибраний із групи, що включає -NR3CON(R6)2 і Н; двовалентний місток зі структурою Т2=Т2-T3, алкіл; де циклоалкіл; кожен Т2 незалежно означає N, СН або CG3'; і необов'язково заміщений арил; і Т3 означає S, О, CR4R3', C(R4)2 або NR3; де необов'язково заміщений арилнижчий алкіл; G3' означає будь-який з визначених вище фрагме3 нижчий алкіл-N(R )2; і нтів G3, що є одновалентними; і кінцева група Т2 нижчий алкіл-ОН; зв'язана з L, а Т3 зв'язана з D, утворюючи 54 R означає Н, або галогеннижчий алкіл; членний конденсований цикл; р дорівнює 0, 1 або 2; А і D незалежно означають СН; Х вибраний із групи, що включає О, S і NR3; В і Е незалежно означають СН; Y вибраний із групи, що включає нижчий алкілен; L означає СН; і -СН2-O-; за умови, що -CH2-S-; в утвореному фенільному кільці замісником G3 є -CH2-NH-; зазначений двовалентний місток структури Т2=Т2-О-; T3; -S-; J означає цикл, вибраний із групи, що включає -NH-; арил; -(CR42)n-S(O)p-(5-члeнний гeтepoapил)-(CR42)s-; піридил; і -(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-; циклоалкіл; де q' означає кількість замісників G4 у циклі J і дорівn і s незалежно дорівнюють 0 або цілому числу 1нює 0,1, 2, 3, 4 або 5, і 2; і G4 означає одновалентний або двовалентний 2 3 G вибраний із групи, що включає -CN, -CO2R ; фрагмент, вибраний із групи, що 11 75053 12 включає ють структуру: -N(R6)2; a) -NR3COR6; T2 галоген; 2 T алкіл; циклоалкіл; T3 , нижчий алкеніл; де нижчий циклоалкеніл; кожен Т2 незалежно означає N, СН або CG4'; галогензаміщений алкіл; Т3 означає S, О, CR4G4', C(R4)2 або NR3; де амінозаміщений алкіл; G4 означає будь-який з визначених вище фрагмеN-(нижчий алкіл)амінозаміщений алкіл; нтів G4, що є одновалентними; і N,N-ди-(нижчий алкіл)амінозаміщений алкіл; зв'язування з циклом J відбувається по кінцевих N-(нижчий алканоїл)амінозаміщений алкіл; атомах Т2 і Т3; гідроксизаміщений алкіл; b) ціанзаміщений алкіл; T2 карбоксизаміщений алкіл; T2 нижчий алкоксикарбонілзаміщений алкіл; фенілнижчий алкоксикарбонілзаміщений алкіл; T2 2 галогензаміщену алкіламіно-; T , амінозаміщену алкіламіно-; де N-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіламіно-; кожен Т2 незалежно означає N, СН або CG4; де N,N-ди-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіламіно-; G4 означає будь-який з визначених вище фрагмеN-(нижчий алканоїл)амінозаміщену алкіламіно-; нтів G4, що є одновалентними; і гідроксизаміщену алкіламіно-; за умови, що не більше двох місткових атомів Т2 ціанзаміщену алкіламіно-; можуть являти собою N; карбоксизаміщену алкіламіно-; і нижчу алкоксикарбонілзаміщену алкіламіно-; зв'язування з циклом J відбувається по кінцевих фенілнижчу алкоксикарбонілзаміщену алкіламіноатомах Т2; і групу; 6 с) -OR ; -SR6; -S(O)R6; 6 -S(O)2R ; галогенований нижчий алкоксил; галогенований нижчий алкілтіоїл; галогенований нижчий алкілсульфоніл; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; амідинову; гуанідинову; сульфогрупу; -В(ОН)2; необов'язково заміщений арил; необов'язково заміщений гетероарил; необов'язково заміщений насичений гетероциклічний фрагмент; необов'язково заміщений частково ненасичений гетероциклічний фрагмент; -OCO2R3; необов'язково заміщений гетероарилалкіл; необов'язково заміщений гетероарилоксил; -S(O)р(необов'язково заміщений гетероарил); необов'язково заміщений гетероарилалкоксил; -S(O)р(необов'язково заміщений гетероарилалкіл); -СНО; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; і утворюючі конденсований цикл двовалентні містки, приєднані до сусідніх положень циклу J і з'єднуючі ці положення, причому зазначені містки ма T5 T5 T5 T 4 4 T T6 T5 T6 6 T5 T6 T6 T6 T6 T6 T6 T , , , або , де усі Т4, Т5 і Т6 незалежно означають О, S, CR4G4', C(R4)2 або NR3; де G4' означає будь-який з визначених вище фрагментів G4, що є одновалентними; і зв'язування з циклом J відбувається по кінцевих 4 5 атомах Т або Т ; за умов, що: і) якщо один Т4 означає О, S або NR3, то інший Т4 означає CR4G4' або C(R4)2; іі) місток, що включає атоми Т5 і Т6, може містити не більше двох гетероатомів О, S або N; і ііі) у містку, що включає атоми Т5 і Т6, якщо одна група Т5 і одна група Т6 являють собою атоми О або дві групи Т6 являють собою атоми О, зазначені атоми О розділені хоча б одним атомом вуглецю; якщо G4 означає алкільну групу, розташовану в циклі J поруч з містком -(CR42)p-, і Х означає NR3, де R3 означає алкільний замісник, то G4 і алкільний замісник R3 при Х можуть бути з'єднані один з одним з утворенням місткової структури -(СН2)р'-, де р' дорівнює 2, 3 або 4, за умови, що сума р і р' дорівнює 2, 3 або 4, що приводить до утворення 5, 6- або 7-членного азотовмісного циклу; і з додатковими умовами, які полягають у тому, що: - у G1, G2, G3 і G4, якщо дві групи R3 або R6 означають алкіл і знаходяться при тому самому атомі N, вони можуть бути зв'язані за допомогою зв'язку, О, S або NR3 з утворенням N-вмісного гетероциклу з 5-7 атомами в циклі; T5 T5 T5 T6 13 75053 14 якщо арильне, гетероарильне або гетероциклічне кільце необов'язково містить замісники, то в кільці може бути до 5 замісників, що незалежно вибрані з G1 m групи, яка включає аміно-, моно(нижчий ал, кіл)заміщену аміно-, ди(нижчий алкіл)заміщену в якому зв'язування здійснюється через кінцеві аміно-, (нижчий алканоїл)аміногрупу, галоген, нижатоми вуглецю; чий алкіл, галогенований нижчий алкіл, гідроксил, iv) разом утворюють місток структури нижчий алкоксил, нижчий алкілтіоїл, галогеноваT1 T1 ний нижчий алкоксил, галогенований нижчий алкі3 1 T1 , T лтіоїл, нижчий алканоїлоксил, -CO2R , -СНО, CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, де один або два фрагменти Т1 циклу означають N, NR3CON(R6)2, нітро-, амідинову, гуанідинову, мера інші означають СН або CG1 і капто-, сульфо- і ціаногрупу; і зв'язування здійснюється через кінцеві атоми вугякщо будь-яка алкільна група приєднана до О, S лецю; або або N і містить гідроксильний замісник, то зазнаv) разом утворюють місток, що містить два фрагчений гідроксильний замісник відділений від О, S менти Т2 і один фрагмент Т3, і або N, до якого приєднана алкільна група, не мезазначений місток разом з циклом, до якого він нше, ніж двома атомами вуглецю або її фармацеприєднаний, утворює біциклічну втично прийнятна сіль чи проліки. структуру 7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що, у циклі, який містить А, В, D, Е і L і двовалентний N місток структури Т2=Т2-Т3, кінцевий Т2 означає N і N N Z фрагмент Т3 зазначеного містка означає S, О, CR42 T3 Z Z T2 T2 3 2 або NR . T2 3 T2 2 T3 T T T 8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку , або , за п. 6 і прийнятний з фармацевтичної точки зору де носій. кожен Т2 незалежно означає N, СН або CG1; і 9. Спосіб лікування ссавця, у якого спостерігається Т3 означає S, О, CR4G1, C(R4)2 або NR3; стан, що характеризується аномальними процеі де сами ангіогенезу або виникнення підвищеної проm дорівнює 0 або цілому числу 1-4; і никності, при якому вводять зазначеному ссавцю G1 означає замісник, незалежно вибраний із групи, кількість сполуки за п. 6, що є ефективною для що включає лікування зазначеного стану. -N(R6)2; 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що -NR3COR6; зазначений патологічний стан являє собою ріст галоген; пухлини; ретинопатію, включаючи діабетичну реалкіл; тинопатію, ішемічну закупорку вени сітківки, ретициклоалкіл; нопатію при недоношеності і вікову дегенерацію нижчий алкеніл; жовтої плями; ревматоїдний артрит; псоріаз або нижчий цикпоалкеніл; бульозне захворювання, що супроводжується сугалогензаміщений алкіл; бепідермальним утворенням пухирів, включаючи амінозаміщений алкіл; бульозний пемфігоїд, багатоформну еритему і N-(нижчий алкіл)амінозаміщений алкіл; герпетиформний дерматит. N,N-ди-(нижчий алкіл)амінозаміщений алкіл; 11. Сполука, що має загальну структурну формуN-(нижчий алканоїл)амінозаміщений алкіл; лу: гідроксизаміщений алкіл; ціанзаміщений алкіл; (CR42)p J X карбоксизаміщений алкіл; N нижчий алкоксикарбонілзаміщений алкіл; R1 Z (G4)q' фенілнижчий алкоксикарбонілзаміщений алкіл; A B R2 Y L галогензаміщену алкіламіно-; D E амінозаміщену алкіламіно-; N-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіламіно-; 3) (G q , N,N-ди-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіламіно-; де N-(нижчий алканоїл)амінозаміщену алкіламіно-; 1 2 R іR : гідроксизаміщену алкіламіно-; і) незалежно означають Н або нижчий алкіл; ціанзаміщену алкіламіно-; іі) разом утворюють місток структури карбоксизаміщену алкіламіно-; нижчу алкоксикарбонілзаміщену алкіламіно-; фенілнижчу алкоксикарбонілзаміщену алкіламіногрупу; G1 m , -OR6; в якому зв'язування здійснюється через кінцеві -SR6; атоми вуглецю; -S(O)R6; ііі) разом утворюють місток структури -S(O)2R6; галогенований нижчий алкоксил; 15 75053 16 галогенований нижчий алкілтіоїл; -СН2S(O)2-; галогенований нижчий алкілсульфоніл; Z означає CR4; 6 -OCOR ; q дорівнює 1 або 2; -COR6; G3 означає одновалентний або двовалентний 6 -CO2R ; фрагмент, вибраний із групи, що включає: 6 3 6 -CON(R )2; -NR COR ; 3 -CH2OR ; карбоксизаміщений алкіл; -NO2; нижчий алкоксикарбонілзаміщений алкіл; -CN; -OR6; амідинову; -SR6; гуанідинову; -S(O)R6; сульфогрупу; -S(O)2R6; -В(ОН)2; -OCOR6; необов'язково заміщений арил; -COR6; необов'язково заміщений гетероарил; -CO2R6; необов'язково заміщений насичений гетероцикліч-CH2OR3; ний фрагмент; -CON(R6)2; необов'язково заміщений насичений гетероцикло-S(O)2N(R6)2; алкіл; -NO2; необов'язково заміщений частково ненасичений -CN; гетероциклічний фрагмент; необов'язково заміщений арил; необов'язково заміщений частково ненасичений необов'язково заміщений гетероарил; гетероциклоалкіл; необов'язково заміщений насичений гетероцикліч-OCO2R3; ний фрагмент; необов'язково заміщений гетероарилалкіл; необов'язково заміщений частково ненасичений необов'язково заміщений гетероарилоксил; гетероциклічний фрагмент; -S(O)р(необов'язково заміщений гетероарил); необов'язково заміщений гетероарилалкіл; необов'язково заміщений гетероарилалкоксил; необов'язково заміщений гетероарилоксил; -S(O)р(необов'язково заміщений гетероарилалкіл); -S(O)р(необов'язково заміщений гетероарил); -CHO; необов'язково заміщений гетероарилалкоксил; -OCON(R6)2; -S(O)р(необов'язково заміщений гетероарилалкіл); -NR3CO2R6; і -OCON(R6)2; 3 6 3 6 -NR CON(R )2; -NR CO2R ; 3 3 R означає Н або нижчий алкіл; -NR CON(R6)2; і R6 незалежно вибраний із групи, що включає двовалентний місток структури Т2=Т2-T3, Н; де алкіл; кожен Т2 незалежно означає N, СН або CG3'; і циклоалкіл; Т3 означає S, О, CR4G3', C(R4)2 або NR3; де необов'язково заміщений арил; і G3 означає будь-який з визначених вище фрагменеобов'язково заміщений арилнижчий алкіл; нтів G3, що є одновалентними; і 3 нижчий алкіл-N(R )2; і кінцева група Т2 зв'язана з L, а Т3 зв'язана з D, нижчий алкіл-ОН; утворюючи 5-членний конденсований цикл; R4 означає Н, або галогеннижчий алкіл; А і D незалежно означають N або СН; р дорівнює 0, 1 або 2; В і Е незалежно означають N або СН; Х вибраний із групи, що включає О, S і NR3; L означає N або СН; і за умови, що Y вибраний із групи, що включає нижчий алкілен; a) загальна кількість атомів N у циклі, що містить -СН2-О-; А, В, D, Е і L, дорівнює 0, 1, 2 або 3; і -CH2-S-; b) якщо L означає СН і будь-який G3 означає одно-CH2-NH-; валентний замісник, то хоча б один з А і D являє -О-; собою атом N; і -S-; c) якщо L означає СН і G3 означає двовалентний -NH-; місток структури Т2=Т2-Т3, то А, В, D і Е також 4 4 -(СR 2)n-S(O)p-(5членний гетероарил)-(СR 2)s-; означають СН; -(СR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s; J означає цикл, вибраний із групи, що включає де арил; n і s незалежно дорівнюють 0 або цілому числу 1піридил; і 2; і циклоалкіл; G2 вибраний із групи, що включає -CN, -CO2R3; q' означає кількість замісників G4 у циклі J і дорівСОN(R6)2 і -CH2N(R6)2; нює 0, 1, 2, 3, 4 або 5, і 4 -O-СН2-; G означає одновалентний або двовалентний -S(O)-; фрагмент, вибраний із групи, що включає -S(O)2-; -N(R6)2, -SCH2-; -NR3COR6; -S(O)CH2-; галоген; -S(O)2СН2-; алкіл; -CH2S(O)-; і циклоалкіл; 17 75053 18 нижчий алкеніл; кожен Т2 незалежно означає N, СН або CG4'; нижчий циклоалкеніл; Т3 означає S, О, CR4G4', C(R4)2 або NR3; де галогензаміщений алкіл; G4' означає будь-який з визначених вище фрагмеамінозаміщений алкіл; нтів G4, що є одновалентними; і N-(нижчий алкіл)амінозаміщений алкіл; зв'язування з циклом J відбувається по кінцевих 2 3 N,N-ди-(нижчий алкіл)амінозаміщений алкіл; атомах Т і Т ; N-(нижчий алканоїл)амінозаміщений алкіл; b) гідроксизаміщений алкіл; T2 T2 ціанзаміщений алкіл; карбоксизаміщений алкіл; T2 нижчий алкоксикарбонілзаміщений алкіл; T2 , фенілнижчий алкоксикарбонілзаміщений алкіл; де галогензаміщену алкіламіно-; кожен Т2 незалежно означає N, СН або CG4'; де амінозаміщену алкіламіно-; G4' означає будь-який з визначених вище фрагмеN-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіламіно-; нтів G4, що є одновалентними; і N,N-ди-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіламіно-; за умови, що не більше двох місткових атомів Т2 N-(нижчий алканоїл)амінозаміщену алкіламіно-; можуть являти собою N; гідроксизаміщену алкіламіно-; і ціанзаміщену алкіламіно-; зв'язування з циклом J відбувається по кінцевих карбоксизаміщену алкіламіно-; атомах Т2; і нижчу алкоксикарбонілзаміщену алкіламіно-; c) фенілнижчу алкоксикарбонілзаміщену алкіламіноT5 T6 T5 T6 групу; T5 T5 6 T6 6 -OR ; T T6 4 6 6 T T -SR ; T6 T6 T6 -S(O)R6; T5 T5 T6 T4 , T5 T5 , , або , -S(O)2R6; де галогенований нижчий алкоксил; усі Т4, Т5 і Т6 незалежно означають О, S, CR4G4', галогенований нижчий алкілтіоїл; C(R4)2 або NR3; де галогенований нижчий алкілсульфоніл; G4' означає будь-який з визначених вище фрагме-OCOR6; нтів G4, що є одновалентними; і 6 -COR ; зв'язування з циклом J відбувається по кінцевих 6 -CO2R ; атомах Т4 або Т5; 6 -CON(R )2; за умов, що: -CH2OR3; і) якщо один Т4 означає О, S або NR3, то інший Т4 -NO2; означає CR4G4' або C(R4)2 -CN; іі) місток, що включає атоми Т5 і Т6, може містити амідинову; не більше двох гетероатомів О, S або N; і гуанідинову; ііі) у містку, що включає атоми Т5 і Т6, якщо одна сульфогрупу; група Т5 і одна група Т6 являють собою атоми О -В(ОН)2; або дві групи Т6 являють собою атоми О, зазначені необов'язково заміщений арил; атоми О розділені хоча б одним атомом вуглецю; необов'язково заміщений гетероарил; якщо G4 означає алкільну групу, розташовану в необов'язково заміщений насичений гетероциклічциклі J поруч з містком -(CR42)p-, і Х означає NR3, ний фрагмент; де R3 означає алкільний замісник, то G4 і алкільнеобов'язково заміщений частково ненасичений ний замісник R3 при Х можуть бути з'єднані один з гетероциклічний фрагмент; одним з утворенням місткової структури -(CR42)p'-, -OCO2R3; де р' дорівнює 2, 3 або 4, за умови, що сума р і р' необов'язково заміщений гетероарилалкіл; дорівнює 2, 3 або 4, що приводить до утворення 5необов'язково заміщений гетероарилоксил; , 6- або 7-членного азотовмісного циклу; -S(O)р(необов'язково заміщений гетероарил); і з додатковими умовами, які полягають у тому, необов'язково заміщений гетероарилалкоксил; що: -S(O)р(необов'язково заміщений гетероарилалкіл); у G1, G2, G3 і G4, якщо дві групи R3 або R6 означа-CHO; ють алкіл і знаходяться при тому самому атомі N, -OCON(R6)2; вони можуть бути зв'язані за допомогою зв'язку, О, 3 6 -NR CO2R ; і S або NR3 з утворенням N-вмісного гетероциклу з 3 6 -NR CON(R )2; 5-7 атомами в циклі; утворюючі конденсований цикл двовалентні містякщо арильне, гетероарильне або гетероциклічне ки, приєднані до сусідніх положень циклу J і з'єдкільце необов'язково містить замісники, то в кільці нуючі ці положення, причому зазначені містки маможе бути до 5 замісників, які незалежно вибрані з ють структуру: групи, що включає зміно-, моно(нижчий алa) кіл)заміщену аміно-, ди(нижчий алкіл)заміщену 2 T аміно-, (нижчий алканоїл)аміногрупу, галоген, ниж2 T чий алкіл, галогенований нижчий алкіл, гідроксил, T3 , нижчий алкоксил, нижчий алкілтіоїл, галогеноваде ний нижчий алкоксил, галогенований нижчий алкі 19 75053 20 лтіоїл, нижчий алканоїлоксил, -CO2R3, -CHO, піридинілметокси)фуро[2,3-d]піридазин, CH2OR3, -OCO2R3, -СОN(R6)2, -OCON(R6)2, 4-[({4-[(4-метоксифеніл)аміно]фуро[2,3NR3CON(R6)2, нітро-, амідинову, гуанідинову, мерd]піридазин-7-іл}окси)метил]-N-метил-2капто-, сульфо- і ціаногрупу; і піридинкарбоксамід, якщо будь-яка алкільна група приєднана до О, S N-(4-метоксифеніл)-7-(4або N і містить гідроксильний замісник, то зазнапіридинілметокси)фуро[2,3-d]піридазин-4-амін, чений гідроксильний замісник відділений від О, S 4-[({4-[(4-метоксифеніл)аміно]фуро[2,3або N, до якого приєднана алкільна група, не меd]піридазин-7-іл}окси)метил]-2нше, ніж двома атомами вуглецю, піридинкарбоксамід, або її фармацевтичнo прийнятна сіль чи проліки. N7-(1,3-бeнзoтiaзoл-6-iл)-N4-(4-xлopфeнiл)тiєнo[2,312. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що R4 d]пipидaзин-4,7-діамін, означає Н. N-(1,3-бензотіазол-6-іл)-N-[4-(2,3-дигідро-1Н-інден13. Фармацевтична композиція, що містить сполу5-іламіно)тієно[2,3-d]піридазин-7-іл]амін, ку за п. 11 і фармацевтичнo прийнятний носій. N-(1 Н-індазол-5-іл)-N-[4-(1Н-індазол-514. Спосіб лікування ссавця, у якого спостерігаєтьіламіно)тієно[2,3-d]пipидaзин-7-iл]aмiн, ся стан, що характеризується аномальними проN-(1,3-бензотіазол-6-іл)-N-[4-(1,3-бензотіазол-6цесами ангіогенезу або виникнення підвищеної іламіно)фуро[2,3-d]пipидaзин-7-iл]aмiн, проникності, при якому вводять зазначеному ссав4-[({4-[(4-метоксифеніл)аміно]фуро[2,3цю кількість сполуки за п. 11, що є ефективною d]піридазин-7-іл}окси)метил]-N-метил-2для лікування зазначеного стану. піридинкарбоксамід, 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що 4-[({4-[(3-хлорфеніл)аміно]фуро[2,3-d]піридазин-7зазначений патологічний стан являє собою ріст іл}окси)метил]-N-метил-2-піридинкарбоксамід, пухлини; ретинопатію, включаючи діабетичну ре4-[({4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]фуро[2,3тинопатію, ішемічну закупорку вени сітківки, ретиd]піридазин-7-іл}окси)метил]-N-метил-2нопатію при недоношеності і вікову дегенерацію піридинкарбоксамід, жовтої плями; ревматоїдний артрит; псоріаз або 4-[({4-[(4-фторфеніл)аміно]фуро[2,3-d]піридазин-7бульозне захворювання, що супроводжується суіл}окси)метил]-N-метил-2-піридинкарбоксамід, бепідермальним утворенням міхурів, включаючи 4-[({4-[(4-бромфеніл)аміно]фуро[2,3-d]піридазин-7бульозний пемфігоїд, багатоформну еритему і іл}окси)метил]-N-метил-2-піридинкарбоксамід, герпетиформний дерматит. N-мeтил-4-[({4-[(4-мeтилфeнiл)aмiнo]фypo[2,316. Сполука, вибрана з групи, що включає: d]пipидaзин-7-іл}окси)метил]-2N-(4-хлорфеніл)-4-(4-піридинілсульфаніл)-1піридинкарбоксамід, ізохінолінамін, N-метил-4-[({4-[(3-метилфеніл)аміно]фуро[2,3N-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)-4-(4d]піридазин-7-іл}окси)метил]-2піридинілсульфаніл)-1-ізохінолінамін, піридинкарбоксамід, N-(1,3-бензотіазол-6-іл)-4-(4-піридинілсульфаніл)N-метил-4-{[(4-{[41-ізохінолінамін, (трифторметил)феніл]аміно}фуро[2,3-d]пipидaзинN-(4-хлорфеніл)-4-(4-піридинілметил)-17-iл)oкcи]мeтил}-2-пipидинкapбoкcaмiд, ізохінолінамін, N-метил-4-{[(4-{[4N-(1,3-бензотіазол-6-іл)-4-(4-піридинілметил)-1(трифторметокси)феніл]аміно}фуро[2,3ізохінолінамін, d]пipидaзин-7-iл)oкcи]мeтил}-2N-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)-4-(4-піридинілметил)пipидинкapбoкcaмiд, 1-ізохінолінамін, 4-[({4-[(3-хлор-4-метоксифеніл)аміно]фуро[2,3N-(3-фтор-4-метилфеніл)-4-(4-піридинілметил)-1d]піридазин-7-іл}окси)метил]-N-метил-2ізохінолінамін, піридинкарбоксамід, N-(4-хлорфеніл)-7-(4-піридинілметокси)тієно[2,34-({[4-({4d]піридазин-4-амін, [ацетил(метил)аміно]феніл}аміно)фуро[2,3N-(4-хлорфеніл)-7-(4-піридинілметокси)фуро[2,3d]піридазин-7-іл]окси}метил)-N-метил-2d]піридазин-4-амін, піридинкарбоксамід, 4-[({4-[(4-хлорфеніл)аміно]тієно[2,3-d]піридазин-7N-метил-4-{[(4-{[4-(4іл}окси)метил]-2-піридинкарбоксамід, морфолініл)феніл]аміно}фуро[2,3-d]пipидaзин-74-[({4-[(4-хлорфеніл)аміно]тієно[2,3-d]піридазин-7iл)oкcи]мeтил}-2-пipидинкapбoкcaмiд, іл}окси)метил]-N-метил-2-піридинкарбоксамід, 4-[({4-[(3,4-дифторфеніл)аміно]фуро[2,34-({1-[(4-хлорфеніл)аміно]-4-ізохінолініл}метил)-2d]піридазин-7-іл}окси)метил]-N-метил-2піридинкарбоксамід, піридинкарбоксамід, 4-({1-[(4-хлорфеніл)аміно]-4-ізохінолініл}метил)-NN-(1,3-бензотіазол-6-іл)-N-{4-[(4метил-2-піридинкарбоксамід, хлорфеніл)аміно]фуро[2,3-d]пipидaзин-7-iл}aмiн, 4-[({4-[(4-хпорфеніл)аміно]фуро[2,3-d]піридазин-74-({[4-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іламіно)фуро[2,3іл}окси)метил]-N-метил-2-піридинкарбоксамід, d]піридазин-7-іл]окси}метил)-N-метил-24-[({4-[(4-хлорфеніл)аміно]фуро[2,3-d]піридазин-7піридинкарбоксамід, іл}окси)метил]-2-піридинкарбоксамід, 4-[({4-[(2-метоксифеніл)аміно]фуро[2,3N-(1,3-бензотіазол-6-іл)-N-{4-[(4d]піридазин-7-іл}окси)метил]-N-метил-2хлорфеніл)аміно]тієно[2,3-d]пipидaзин-7-iл}aмiн, піридинкарбоксамід, N-(1,3-бензотіазол-6-іл)-N-[4-(2,3-дигідро-1Н-інден4-[({4-[(3-метоксифеніл)аміно]фуро[2,35-іламіно)тієно[2,3-d]піридазин-7-іл]амін, d]піридазин-7-iл}oкcи)мeтил]-N-мeтил-24-(5-бром-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-7-(4пipидинкapбoкcaмiд, 21 75053 22 4-({[4-(1,3-бензодіоксол-5-іламіно)фуро[2,3бромфеніл)аміно]тієно[2,3-d]пipидaзин-7-iл}aмiн, d]піридазин-7-іл]окси}метил)-N-метил-2N-(1,3-бензотіазол-6-іл)-N-{4-[(2,4піридинкарбоксамід, диметилфеніл)аміно]тієно[2,3-d]піридазин-74-[({4-[(3,4-дихлорфеніл)аміно]фуро[2,3іл}амін, d]піридазин-7-іл}окси)метил]-N-метил-2N-(1,3-бензотiазол-6-iл)-N-{4-[(3-фтор-4піридинкарбоксамід, метилфеніл)аміно]тієно[2,3-d]піридазин-7-іл}амін, 4-[({4-[(3,5-диметилфеніл)аміно]фуро[2,34-[({4-[(4-хлорфеніл)аміно]фуро[2,3-d]піридазин-7d]піридазин-7-іл}окси)метил]-N-метил-2іл}окси)метил]-N-[2-(диметиламіно)етил]-2піридинкарбоксамід, піридинкарбоксамід, 4-({[4-(1Н-індазол-5-іламіно)фуро[2,3-d]піридазин4-[({4-[(4-хлорфеніл)аміно]фуро[2,3-d]піридазин-77-іл]окси}метил)-N-метил-2-піридинкарбоксамід, іл}окси)метил]-N-циклопропіл-2N-(4-метоксифеніл)-7-(4піридинкарбоксамід, піридинілметокси)фуро[2,3-d]піридазин-4-амін, 4-[({4-[(4-хлорфеніл)аміно]фуро[2,3-d]піридазин-74-[({4-[(4-гідроксифеніл)аміно]фуро[2,3іл}окси)метил]-N-(2-гідроксіетил)-2d]піридазин-7-іл}окси)метил]-N-метил-2піридинкарбоксамід, піридинкарбоксамід, 4-[({4-[(4-хлорфеніл)аміно]фуро[2,3-d]піридазин-74-{[7-(4-піридинілметокси)фуро[2,3-d]піридазин-4іл}окси)метил]-N-етил-2-піридинкарбоксамід, іл]аміно}фенол, N-(4-хлорфеніл)-4-(4-піридинілсульфаніл)-14-{[(4-анілінофуро[2,3-d]піридазин-7ізохінолінамін, іл)окси]метил}-N-метил-2-піридинкарбоксамід, N-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)-4-(44-[({4-[(3-мeтoкcи-4-мeтилфeнiл)aмiнo]фypo[2,3піридинілсульфаніл)-1-ізохінолінамін, d]пipидaзин-7-іл}окси)метил]-N-метил-2N-(1,3-бензотіазол-6-іл)-4-(4-піридинілсульфаніл)піридинкарбоксамід, 1-ізохінолінамін, N-(4-хлорфеніл)-7-{[2-(4-морфолінілкарбоніл)-4N-(1,3-бензотіазол-6-іл)-N-[4-(1,3-бензотіазол-6піридиніл]метокси}фуро[2,3-d]піридазинамін-4іламіно)-1-фталазиніл]амін, амін, N-(1Н-бензимідазол-6-іл)-N-{4-[(4N-метил-4-[({4-[(2-метил-1,3-бензотіазол-5хлорфеніл)аміно]-1-фталазиніл}амін, іл)аміно]фуро[2,3-d]пipидaзин-7-iл}oкcи)мeтил]-2N-(1Н-1,2,3-бензотриазол-5-іл)-N-{4-[(4пipидинкapбoкcaмiд, хлорфеніл)амiно]-1-фталазиніл}амін, 4-({[4-(1,3-бензотіазол-6-іламіно)фуро[2,3N-(1,3-бензотіазол-6-іл)-4-(5-бром-2,3-дигідро-1Нd]піридазин-7-іл]окси}метил)-N-метил-2індол-1-іл)-1-фталазинамін, піридинкарбоксамідтрифторацетат, N-(1,3-бензотіазол-6-іл)-N-{4-[(2,2-дифтор-1,3{4-[({4-{(4-хлорфеніл)аміно]фуро[2,3-d]піридазин-7бензодіоксол-5-іл)аміно]-1-фталазиніл}амін, іл}окси)метил]-2-піридиніл}метанол, N-(1,3-бензотіазол-6-іл)-N-(4-{[4-(14-({[4-(2,3-дигiдpo-1-бeнзoфypaн-5піперидиніл)феніл]аміно}-1-фталазиніл)амін, iлaмiнo)фypo[2,3-d]пipидaзин-7-іл]окси}метил)-NN-(1,3-бензотіазол-6-іл)-N-[4-({4метил-2-піридинкарбоксамід, етил(ізопропіл)аміно]феніл}аміно)-14-({[4-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5фталазиніл]амін, іламіно)тієно[2,3-d]піридазин-7-іл]окси}метил)-NN-(1,3-бензотіазол-6-іл)-N-{4-[(3-бромфеніл)аміно]метил-2-піридинкарбоксамід, 1-фталазиніл}амін, 4-[({4-[(4-фтopфeнiл)aмiнo]тiєнo[2,3-d]пipидaзин-7N-(1,3-бензотіазол-6-іл)-N-{4-[(4iл}oкcи)мeтил]-N-метил-2-піридинкарбоксамід, ізопропілфеніл)аміно]-1-фталазиніл}амін, N-метил-4-[({4-[(3-метилфеніл)аміно]тієно[2,3N-(1,3-бензотіазол-6-іл)-N-{4-[(3d]піридазин-7-іл}окси)метил]-2метоксифеніл)аміно]-1-фталазиніл}амін, піридинкарбоксамід, N-(1,3-бензотіазол-6-іл)-N-{4-[(3-фтор-44-[({4-[(4-метоксифеніл)аміно]тієно[2,3метилфеніл)аміно]-1-фталазиніл}амін, d]піридазин-7-іл}окси)метил]-N-метил-2N-(1,3-бензотіазол-6-іл)-N-{4-[(4-хлорфеніл)аміно]піридинкарбоксамід, 1-фталазиніл}амін, N-метил-4-{[(4-{[44-[({4-[(4-хлорфеніл)аміно]фуро[2,3-d]піридазин-7(трифторметокси)феніл]аміно}тієно[2,3іл}окси)метил]-N-метил-2-піридинкарбоксамід 4d]піридазин-7-іл}окси)метил]-2метилбензолсульфанат, піридинкарбоксамід, 4-[({4-[(4-хлорфеніл)аміно]фуро[2,3-d]піридазин-7N-мeтил-4-{[(4-{[4іл}окси)метил]-N-метил-2-піридинкарбоксамід 4(тpифтopмeтил)фeнiл]aмiнo}тiєнo[2,3-d]пipидaзинхлорбензолсульфонат, 7-iл)oкcи]мeтил}-2-пipидинкapбoкcaмiд, 4-[({4-[(4-хлорфеніл)аміно]фуро[2,3-d]піридазин-74-[({4-[(4-бромфеніл)аміно]тієно[2,3-d]піридазин-7іл}окси)метил]-N-метил-2іл}окси)метил]-N-метил-2-піридинкарбоксамід, піридинкарбоксамідметансульфонат, 4-({[4-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іламіно)тієно[2,34-[({4-[(4-хлорфеніл)аміно]фуро[2,3-d]піридазин-7d]піридазин-7-іл]окси}метил)-N-метил-2іл}окси)метил]-N-метил-2піридинкарбоксамід, піридинкарбоксамідетансульфонатсульфонат, 4-({[4-(1,3-бензодіоксол-5-іламіно)тієно[2,34-[({4-[(4-хлорфеніл)аміно]фуро[2,3-d]піридазин-7d]піридазин-7-іл]окси}метил)-N-метил-2іл}окси)метил]-N-метил-2піридинкарбоксамід, піридинкарбоксаміддигідрохлорид, N-(1,3-бензотіазол-6-іл)-N-[4-(1,3-бензотіазол-64-[({4-[(4-хлорфеніл)аміно]фуро[2,3-d]піридазин-7іламіно)тієно[2,3-d]пipидaзин-7-iл]aмiн, іл}окси)метил]-N-метил-2N-(1,3-бензотіазол-6-іл)-N-{4-[(4піридинкарбоксамідгідробромід, 23 75053 24 4-[({4-[(4-хлорфеніл)аміно]фуро[2,3-d]піридазин-74-[({4-[(4-хлорфеніл)аміно]фуро[2,3-d]піридазин-7іл}окси)метил]-N-метил-2-піридинкарбоксамід суіл}окси)метил]-N-метил-2-піридинкарбоксамід 2льфат, гідроксіетансульфонат, 4-[({4-[(4-хлорфеніл)аміно]фуро[2,3-d]піридазин-74-[({4-[(4-хлорфеніл)аміно]фуро[2,3-d]піридазин-7іл}окси)метил]-N-метил-2-піридинкарбоксамід нітіл}окси)метил]-N-метил-2рат, піридинкарбоксамідбензолсульфонат. Цей винахід стосується фармацевтичних препаратів, які складаються з невеликих гетероциклічних молекул, а більш конкретно, заміщених піридинів та піридазинів, що здатні інгібувати ангіогенез. Васкулогенез включає утворення нових кровоносних судин з попередників ендотеліальних клітин, або ангіобластів. Перші судинні структури ембріона формуються шляхом васкулогенезу. Ангіогенез включає розвиток капілярів з наявних кровоносних судин і є основним механізмом, за допомогою якого відбувається васкуляризація таких органів, як мозок і нирки. У той час як васкулогенез обмежується ембріональним розвитком, ангіогенез може проходити й у дорослих, наприклад, під час вагітності, менструального циклу чи загоєння ран. Одним головним регулятором ангіогенезу і васкулогенезу як при ембріональному розвитку, так і при захворюваннях, що залежать від ангіогенезу, є фактор росту ендотелію судин (ФРЕС, що також називається фактором судинної проникності, ФСП). ФРЕС являє собою сімейство ізоформ мітогенів, що виникають шляхом альтернативної зшивки мРНК, які існують у гомодимерних формах. Рецептор ФРЕС РДК є високоспецифічним відносно клітин ендотелію судин [огляди див. у роботах: Farrara et al. Endocr. Rev., 1992, 73, 18; Neufield et al. FASEB J., 1999, 13, 9]. Експресія ФРЕС індукується при гіпоксії [Shweiki et al. Nature, 1992, 359, 843], a також різними цитокінами і факторами росту, такими як інтерлейкін-1, інтерлейкін-6, фактор росту епідермісу та трансформуючий фактор росту α і β. Нині відомо, що ФРЕС і представники сімейства ФРЕС зв'язуються з одним чи більшою кількістю з трьох рецепторів транспорту тирозинкінази через мембрани [Mustonen et al. J. Cell Biol, 1995, 129, 895], рецептором-1 ФРЕС (також відомим під назвою fit-1 (fms-подібна тирозинкіназа-1)); рецептором-2 ФРЕС, також відомим під назвою рецептора, що містить домен вставки кінази (РДК), мишачим аналогом РДК, відомим під назвою кінази-1 печінки плоду (flk-1), і рецептором-3 ФРЕС (також відомим під назвою fit-4). Показано, що РДК і fit-1 мають різні характеристики трансдукції сигналу [Waltenberger et al. J. Biol. Chem., 1994, 269, 26988; Park et al. Oncogene, 1995, 10, 135]. Таким чином, в інтактних клітинах РДК піддається суворо залежному від ліганду фосфорилуванню тирозину, тоді як fit-1 характеризується більш слабкою відповіддю. Таким чином, зв'язування з РДК є обов'язковою умовою одержання повного спектра біологічної відповіді, опосередковуваної ФРЕС. In vivo ФРЕС відіграє головну роль у васкулогенезі й індукує ангіогенез та надає проникності кровоносним судинам. Дерегульована експресія ФРЕС сприяє розвитку ряду захворювань, що характеризуються аномальними процесами ангіогенезу і/або виникнення підвищеної проникності. Тому регуляція каскаду трансдукції сигналів, опосередковуваних ФРЕС, надає зручний спосіб контролю аномальних процесів ангіогенезу і/або виникнення підвищеної проникності. Ангіогенез вважають абсолютно необхідним для росту пухлин з розміром понад 1-2 мм. Кисень і живильні речовини можуть надходити в клітини пухлини, менші від зазначеного граничного розміру, шляхом дифузії. Однак після досягнення певного розміру подальший ріст кожної пухлини залежить від ангіогенезу. Онкогенні клітини на гіпоксичних ділянках пухлин реагують на стимуляцію шляхом продукування ФРЕС, який викликає активацію ендотеліальних клітин у стані спокою, що стимулює утворення нових кровоносних судин [Shweiki et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1995, 92, 768]. Крім того, продукування ФРЕС на ділянках пухлини, на яких відсутній ангіогенез, може проходити шляхом трансдукції сигналу рефлекторно діючого подразника [Grugel et al. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak et al. Cancer Res., 1995, 55, 4575]. Дослідження гібридизації in situ показали, що відбувається продукування надлишкової кількості ФРЕС мРНК у різноманітних пухлинах людини, включаючи рак легень [Mattern et al. Br. J. Cancer, 1996, 73, 931], щитовидної залози [Viglietto et al. Oncogene, 1995, 11, 1569], молочної залози [Brown et al. Human Pathol., 1995, 26, 86], шлунково-кишкового тракту [Brown et al. Cancer Res., 1993, 53, 4727; Suzuki et al. Cancer Res., 1996, 56, 3004], нирок і сечового міхура [Brown et al. Am. J. Pathol., 1993, 1431, 1255], яєчника [Olson et al. Cancer Res., 1994, 54, 1255] і шийки матки [Guidi et al. J. Nat'l. Cancer Inst, 1995, 87, 12137], а також ангіосаркому [Hashimoto et al. Lab. Invest, 1995, 73, 859] і деякі внутрішньочерепні пухлини [Plate et al. Nature, 1992, 359, 845; Phillips et al. Int. J. Oncol, 1993, 2, 913; Viglietto et al. J. Clin. Invest, 1993, 91, 153]. Показано, що нейтралізація моноклональних антитіл проти РДК ефективно веде до блокування ангіогенезу пухлин [Kim et al. Nature, 1993, 362, 841; Rockwell et al. Моl. Cell. Differ., 1995, 3, 315]. Надмірне продукування ФРЕС, наприклад, яке відбувається в умовах екстремальної гіпоксії, може призвести до внутрішньоочного ангіогенезу, що викликає гіперпроліферування кровоносних судин, яке, врешті-решт, призводить до сліпоти. Такий каскад явищ спостерігався для цілого ряду типів ретинопатії, включаючи діабетичну ретинопатію, ішемічну закупорку вени сітківки, ретинопатію при недоношеності [Aiello et al. New Engl. J. Med., 1994, 25 75053 26 311, 1480; Peer et al. Lab. Invest, 1995, 72, 638] і вікову дегенерацію жовтої плями [ВДЖ; див. Lopez et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, 1996, 37, 855]. (I) При ревматоїдному артриті (PA) розростання судинного кератиту може опосередковуватись експресією ангіогенних факторів. Рівні імунореактивного ФРЕС є високими в синовіальній рідині де пацієнтів, які страждають на РА, тоді як рівні ФРЕС R1 i R2 є низькими в синовіальній рідині пацієнтів, які разом утворюють місток, що містить два фрастраждають на інші форми артриту з дегенеративгменти Т2 і один фрагмент Т3, зазначений місток ним захворюванням суглобів [Koch et al. J. разом з циклом, до якого він приєднаний, утворює Immunol., 1994, 152, 4149]. Показано, що інгібітор біциклічну структуру ангіогенезу AGM-170 запобігає неоваскуляризації суглобів при модельованому на щурах колагеновому артриті [Peacock et al. J. Exper. Med., 1992, 175, 1135]. Також показано, що підвищена експресія де ФРЕС може відбуватися при псоріазі, а також при кожен Τ2 незалежно означає Ν, СН або CG1; бульозних захворюваннях, які супроводжуються Т3 означає S, О, CR4G1, C(R4)2 або NR3. субепідермальним утворенням пухирів, таким як У наведених вище субструктурах G1 означає бульозний пемфігоїд, багатоформна еритема та замісник, незалежно вибраний із групи, що вклюгерпетиформний дерматит [Brown et al. J. Invest. чає -N(R6)2; -NR3COR6; галоген; алкіл; циклоалкіл; Dermatol, 1995, 104, 744]. нижчий алкеніл; нижчий циклоалкеніл; галогензаОскільки інгібування трансдукції сигналу РДК міщений алкіл; амінозаміщений алкіл; N-(нижчий приводить до інгібування ангіогенезу і виникнення алкіл)амінозаміщений алкіл; N,N-ди-(нижчий алпідвищеної проникності, опосередковуваних кіл)амінозаміщений алкіл; N-(нижчий алканоФРЕС, інгібітори РДК будуть корисні для лікування їл)амінозаміщений алкіл; гідроксизаміщений алкіл; захворювань, що характеризуються аномальними ціанзаміщений алкіл; карбоксизаміщений алкіл; процесами ангіогенезу і/або виникнення підвищенижчийалкоксикарбонілзаміщений алкіл; феніл ної проникності, включаючи зазначені вище захвонижчий алкоксикарбонілзаміщений алкіл; галогенрювання. заміщену алкіламіно-; амінозаміщену алкіламіно-; Приклади фталазинів та інших конденсованих N-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіламіно-; N,Nпіридазинів, які за структурою подібні до сполук ди-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіламіно-; Nцієї заявки, розкриті в таких [патентах і заявках на (нижчий алканоїл)амінозаміщену алкіламіно-; гідпатенти: WO 9825958 (Novartis), патенті США роксизаміщену алкіламіно-; ціанзаміщену алкіла5489741, патенті США 3753988, патенті США міно-; карбоксизаміщену алкіламіно-; нижчийалко3478028 і патенті Японії 03106875]. Інші публікації ксикарбонілзаміщену алкіламіно-; феніл нижчий щодо фталазинів: [El-Feky, S.A., Bayoumy, Β.Ε., алкоксикарбонілзаміщену алкіламіногрупу; -OR6; and Abd El-Sami, Z.K., Egypt J. Chem. (1991), SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; галогенований нижчий алVolume Date 1990, 33 (2), 189-197; Duhault, J., коксил; галогенований нижчий алкілтіоїл; галогеGonnard, P., and Fenard, S., Bull. Soc. Chim. Biol., нований нижчий алкілсульфоніл; -OCOR6; -COR6; (1967), 49 (2), 177 0 190; and Holava, H.M. and Jr, CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; амідинову; Partyka, R.A., J. Med. Chem., (1969), 12, 555-556]. гуанідинову; сульфогрупу; -В(ОН)2; необов'язково Сполуки за цим винаходом відрізняються від опизаміщений арил; необов'язково заміщений гетеросаних в усіх наведених вище посиланнях і тільки в арил; необов'язково заміщений насичений гетеропублікації Novartis описані такі сполуки як інгібітори циклічний фрагмент; необов'язково заміщений ангіогенезу. насичений гетероциклоалкіл; необов'язково заміЯк показано вище, сполуки, що інгібують ангіощений частково ненасичений гетероциклічний генез, використовуються при лікуванні різних пафрагмент; необов'язково заміщений частково нетологічних станів і тому є необхідними. Такі речонасичений гетероциклоалкіл; -OCO2R3; необов'язвини є предметом цієї заявки. ково заміщений гетероарилалкіл; необов'язково У своєму самому широкому аспекті цей виназаміщений гетероарилоксил; -S(О)р(необов'язково хід стосується сукупності трьох наборів хімічних заміщений гетероарил); необов'язково заміщений сполук або їх прийнятних з фармацевтичної точки гетероарил алкоксил; -S(О)р(необов'язково замізору солей чи пролікарських препаратів, причому в щений гетероарилалкіл); -СНО; -OCON(R6)2; обсязі винаходу кожен набір перекривається з інNR3CO2R6; і -NR3CON(R6)2. шими. Загальна структурна формула сполук, що Група R3 означає Η або нижчий алкіл. R6 незаналежать до всіх трьох наборів сполук, є однією й лежно вибраний із групи, що включає Н; алкіл; тією самою, однак слід зазначити, що визначення циклоалкіл; необов'язково заміщений арил; необорізних груп, які входять у загальну структуру, для в'язково заміщений арил нижчий алкіл, нижчий 3 кожного набору дещо відрізняються. Таким чином, алкіл-N(R )2, і нижчий алкіл-ОН. зазначені набори хімічних сполук відрізняються У загальній структурній формулі (І) R4 означає один від одного, але перекриваються за своїми Н, або галогеннижчий алкіл. Нижній індекс ρ доріобсягами. внює 0, 1 або 2 і X вибраний із групи, що включає Перший набір сполук має загальну структурну О, S і NR3. формулу: Сполучний фрагмент Υ вибраний із групи, що 27 75053 28 включає нижчий алкілен; -СН2-О-; -CH2-S-; -CH2алкіламіно-; гідроксизаміщену алкіламіно-; ціанзаNH-; -О-; -S-; -NH-; -О-СН2-; -S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; міщену алкіламіно-; карбоксизаміщену алкіламіно-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; -CH2S(O)2-; нижчий алкоксикарбонілзаміщену алкіламіно-; фе(СR42)n-S(О)р-(5-членний гетероарил)-(СR42)s- і ніл нижчий алкоксикарбонілзаміщену алкіламіног(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-. В останніх двох сполучрупу; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; галогенований них групах Υ n і s незалежно дорівнюють 0 або нижчий алкоксил; галогенований нижчий алкілтіоцілому числу 1-2. Замісник G2 вибраний із групи, їл; галогенований нижчий алкілсульфоніл; що включає -CN, -CO2R3; -CON(R6)2 і -CH2N(R6)2. OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; 4 Ζ означає CR або Ν. -CN; амідинову; гуанідинову; сульфогрупу; Для циклів А, В, D, Ε і L кількість можливих В(ОН)2; необов'язково заміщений арил; необов'яззамісників G3 у циклах зазначено нижнім індексом ково заміщений гетероарил; необов'язково заміq, що дорівнює 0, 1 або 2. щений насичений гетероциклічний фрагмент; неФрагменти, що заміщають, G3 являють собою обов'язково заміщений частково ненасичений одновалентні або двовалентні фрагменти, вибрані гетероциклічний фрагмент; -OCO2R3; необов'язко3 6 з групи, що включає: нижчий алкіл; -NR COR ; каво заміщений гетероарилалкіл; необов'язково зарбоксизаміщений алкіл; нижчий алкоксикарбонілміщений гетероарилоксил; -S(О)р(необов'язково заміщений алкіл; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; заміщений гетероарил); необов'язково заміщений OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; гетероарилалкоксил; -S(О)р(необов'язково заміS(O)2N(R6)2; -NO2; -CN; необов'язково заміщений щений гетероарилалкіл); -СНО; -OCON(R6)2; арил; необов'язково заміщений гетероарил; неNR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; і утворюючі конденсообов'язково заміщений насичений гетероциклічний ваний цикл двовалентні містки, приєднані до сусіфрагмент; необов'язково заміщений частково недніх положень циклу J, і які з'єднують ці положеннасичений гетероциклічний фрагмент; необов'язня, причому зазначені містки мають структуру: ково заміщений гетероарилалкіл; необов'язково а) заміщений гетероарилоксил; -S(O)р(необов'язково заміщений гетероарил); необов'язково заміщений гетероарилалкоксил; -S(O)р(необов'язково заміде кожен Τ2 незалежно означає Ν, СН або щений гетероарилалкіл); -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; 4' CG ; Т3 означає S, О, CR4G4', C(R4)2 або NR3; G4' NR3CON(R6)2 і двовалентний місток структури 2 2 3 2 означає будь-який з визначених вище фрагментів Т =Т -Т . У цьому двовалентному містку кожен Т 3 3 G4, що є одновалентними, і зв'язування з циклом J незалежно означає N, СН або CG і Т означає S, 4 3 4 3 3 відбувається по кінцевих атомах Т2 і Т3; О, CR G , C(R )2 або NR . G означає будь-який з 3 b) визначених вище фрагментів G , які є одновален2 3 тними, і кінцева група Т містку зв'язана з L, а Т зв'язана з D, утворюючи 5-членний конденсований цикл. У циклі, наведеному в лівій частині загальної де кожен Т2 незалежно означає N, СН або структурної формули (І), А і D незалежно означаCG4; G4' означає будь-який з визначених вище ють N або СН; В і Ε незалежно означають N або фрагментів G4, що є одновалентними; за умови, СН; і L означає N або СН, за умови, що а) загальщо не більше двох місткових атомів Т2 можуть на кількість атомів N у циклі, що містить А, В, D, Ε і являти собою N; і зв'язування з циклом J відбуваL, дорівнює 0, 1, 2 або 3; b) якщо L означає СН і ється по кінцевих атомах Т2; і q=0 або будь-який G3 означає одновалентний зас) місник, то хоча б один з А і D являє собою атом N і с) якщо L означає СН і G3 означає двовалентний місток структури Т2=Т2-Т3, то А, В, D і Ε також означають СН. J означає цикл, вибраний із групи, що включає арил; піридил і циклоалкіл. Нижній індекс q' познаде всі Т4, Т5 і Т6 незалежно означають О, S, чає кількість замісників G4 у циклі J і дорівнює CR4G4', C(R4)2 або NR3; G4' означає будь-який з 0,1,2,3,4 або 5. визначених вище фрагментів G4, що є одноваленМожливі замісники G4 у циклі J являють собою тними, і зв'язування з циклом J відбувається по одновалентні або двовалентні фрагменти, вибрані кінцевих атомах Т4 або Т5; за умов, що: 6 3 6 з групи, що включає -N(R )2; -NR COR ; галоген; і) якщо один Т4 означає О, S або NR3, то інший алкіл; циклоалкіл; нижчий алкеніл; нижчий циклоаТ4 означає CR4G4 або C(R4)2; лкеніл; галогензаміщений алкіл; амінозаміщений іі) місток, що включає атоми Т5 і Т6, може місалкіл; N-(нижчий алкіл)амінозаміщений алкіл; N,Nтити не більше двох гетероатомів О, S або N; ди-(нижчий алкіл)амінозаміщений алкіл; N-(нижчий ііі) у містку, що включає атоми Т5 і Т6, якщо одалканоїл)амінозаміщений алкіл; гідроксизаміщена група Т5 і одна група Т6 являють собою атоми 6 ний алкіл; ціанзаміщений алкіл; карбоксизаміщеО, або дві групи Т являють собою атоми О, зазнаний алкіл; нижчий алкоксикарбонілзаміщений алчені атоми О розділені хоча б одним атомом вугкіл; феніл нижчийалкоксикарбонілзаміщений алкіл; лецю. галогензаміщену алкіламіно-; амінозаміщену алкіЯкщо G4 означає алкільну групу, розташовану ламіно-; N-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіламів циклі J поруч з містком -(CR42)p-, і X означає NR3, но-; N,N-ди-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіламіде R3 означає алкільний замісник, то G4 і алкільно-; N-(нижчий алканоїл)амінозаміщену ний замісник R3 при X можуть бути з'єднані один з 29 75053 30 одним з утворенням місткової структури -(CR42)p-, де р' дорівнює 2, 3 або 4, за умови, що сума p і р' дорівнює 2, 3 або 4, що веде до утворення 5-, 6або 7-членного азотовмісного циклу. Додатковими є такі умови: 1) у G1, G2, G3 і G4, 3 6 де якщо дві групи R або R означають алкіл і знахокожен Т2 незалежно означає Ν, СН або CG1; дяться при одному і тому самому атомі Ν, вони Т3 означає S, О, CR4G1, C(R4)2 або NR3. можуть бути зв'язані за допомогою зв'язку, О, S У наведених вище місткових субструктурах або NR3 з утворенням N-вмісного гетероциклу з 5нижній індекс m дорівнює 0 або цілому числу 1-4, 7 атомами в циклі; і 2) якщо арильне, гетероарищо показує, що одержані конденсовані цикли нельне або гетероциклічне кільце необов'язковомісобов'язково можуть містити до чотирьох замісників тить замісники, то в кільці може бути до 5 замісниG1 . ків, які незалежно вибрані з групи, що включає G1 означає замісник, незалежно вибраний із аміно-, моно(нижчий алкіл)заміщену аміно-, групи, що включає -N(R6)2; -NR3COR6; галоген; ди(нижчий алкіл)заміщену аміно-, (нижчий алканоалкіл; циклоалкіл; нижчий алкеніл; нижчий циклоаїл)аміногрупу, галоген, нижчий алкіл, галогеновалкеніл; галоген заміщений алкіл; амінозаміщений ний нижчий алкіл, гідроксил, нижчий алкоксил, алкіл; N-(нижчий алкіл)амінозаміщений алкіл; Ν,Νнижчий алкілтіоїл, галогенований нижчий алкокди-(нижчий алкіл)амінозаміщений алкіл; N-(нижчий сил, галогенований нижчий алкілтіоїл, нижчий ал3 3 3 алканоїл)амінозаміщений алкіл; гідроксизаміщеканоїлоксил, -CO2R , -СНО, -CH2OR , -OCO2R , ний алкіл; ціанзаміщений алкіл; карбоксизаміщеCON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, нітро-, аміний алкіл; нижчий алкоксикарбонілзаміщений алдинову, гуанідинову, меркапто-, сульфо- і ціаногкіл; феніл нижчий алкоксикарбоніл заміщений рупу; та 3) якщо будь-яка алкільна група приєднаалкіл; галогензаміщену алкіламіно-; амінозаміщену на до О, S або N і містить гідроксильний замісник, алкіламіно-; N-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіто зазначений гідроксильний замісник відділений ламіно-; N,N-ди-(нижчий алкіл)амінозаміщену алківід О, S або N, до якого приєднана алкільна група, ламіно-; N-(нижчий алканоїл)амінозаміщену алкіне менш, ніж двома атомами вуглецю. ламіно-; гідроксизаміщену алкіламіно-; Другий набір сполук має загальну структурну ціанзаміщену алкіламіно-; карбоксизаміщену алкіформулу: ламіно-; нижчий алкоксикарбонілзаміщену алкіламіно-; феніл нижчий алкоксикарбонілзаміщену алкіламіногрупу; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; галогенований нижчий алкоксил; галогенований (I) нижчий алкілтіоїл; галогенований нижчий алкілсульфоніл; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; CH2OR3; -NO2; -CN; амідинову; гуанідинову; сульде R1 і R2: фогрупу; -В(ОН)2; необов'язково заміщений арил; і) незалежно означають Η або нижчий алкіл; необов'язково заміщений гетероарил; необов'язіі) разом утворюють місток структури ково заміщений насичений гетероциклічний радикал; необов'язково заміщений насичений гетероциклоалкіл; необов'язково заміщений частково ненасичений гетероциклічний радикал; необов'язково заміщений частково ненасичений гетероцикв якому зв'язування здійснюється через кінцеві лоалкіл; -OCO2R3; необов'язково заміщений гетеатоми вуглецю; роарилалкіл; необов'язково заміщений ііі) разом утворюють місток структури гетероарилоксил; -S(О)р(необов'язково заміщений гетероарил); необов'язково заміщений гетероарил алкоксил; -S(О)р(необов'язково заміщений гетероарилалкіл); -СНО; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; і в якому зв'язування здійснюється через кінцеві NR3CON(R6)2. атоми вуглецю; Група R3 означає Η або нижчий алкіл. R6 незаiv) разом утворюють місток структури лежно вибраний із групи, що включає Н; алкіл; циклоалкіл; необов'язково заміщений арил; необов'язково заміщений арилнижчийалкіл, нижчий алкіл-N(R3)2, і нижчий алкіл-ОН. У загальній структурній формулі (І) R4 означає 1 Н, галоген або нижчий алкіл; нижній індекс p доріде один або два фрагменти T циклу означавнює 0, 1 або 2 і X вибраний із групи, що включає ють N, а решта означають СН або CG1 і зв'язуванО, S і NR3. ня здійснюється через кінцеві атоми вуглецю; або Сполучний фрагмент Υ вибраний із групи, що ν) разом утворюють місток, що містить два включає нижчий алкілен; -СН2-О-; -CH2-S-; -CHzфрагменти Т2 і один фрагмент Т3, і зазначений NH-; -О-; -S-; -NH-; -О-СН2-; -S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; місток разом з циклом, до якого він приєднаний, -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; -CH2S(O)2-; утворює біциклічну структуру (CR42)n-S(О)р-(5-членний гетероарил)-(CR42)s- і (CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-. В останніх двох сполучних фрагментах Υ нижні індекси n і s незалежно 31 75053 32 дорівнюють 0 або цілому числу 1-2. G2 вибраний із циклічний радикал; необов'язково заміщений частгрупи, що включає -CN, -CO2R3; -CON(R6)2 і ково ненасичений гетероциклічний радикал; CH2N(R6)2. OCO2R3; необов'язково заміщений гетероарилал4 Ζ означає N або CR . кіл; необов'язково заміщений гетероарилоксил; Для циклів А, В, D, Ε і L кількість можливих S(О)р(необов'язково заміщений гетероарил); не3 замісників G у циклах зазначено нижнім індексом обов'язково заміщений гетероарилалкоксил; q, що дорівнює 0, 1 або 2. S(О)р(необов'язково заміщений гетероарилалкіл); Замісники G3 являють собою одновалентні або СНО; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; і двовалентні фрагменти, вибрані з групи, що вклюутворюючі конденсований цикл двовалентні містчає нижчий алкіл; -NR3COR6; карбоксизаміщений ки, приєднані до сусідніх положень циклу J і з'єдалкіл; нижчий алкоксикарбонілзаміщений алкіл; нуючі ці положення, причому зазначені містки маOR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; -OCOR6; -COR6; ють структуру: CO2R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -NO2; а) CN; необов'язково заміщений арил; необов'язково заміщений гетероарил; необов'язково заміщений насичений гетероциклічний радикал; необов'язково заміщений частково ненасичений гетероциклічде кожен Т2 незалежно означає N, СН або ний радикал; необов'язково заміщений гетероарил CG4'; Т3 означає S, О, CR4G4', C(R4)2 або NR3; G4' алкіл; необов'язково заміщений гетероарилоксил; означає будь-який з визначених вище фрагментів S(О)р(необов'язково заміщений гетероарил); неG4, що є одновалентними, і зв'язування з циклом J обов'язково заміщений гетероарилалкоксил; відбувається по кінцевих атомах Т2 і Т3; S(О)р(необов'язково заміщений гетероарилалкіл); 6 3 6 3 6 b) OCON(R )2; -NR CO2R ; -NR CON(R )2 і двовалентний місток структури Т2=Т2-Т3. У цьому двовалентному містку кожен Т2 незалежно означає N, СН або CG3' і Т3 означає S, О, CR4G3', C(R4)2 або NR3. G3' означає будь-який з визначених вище фрагментів G3, що є одновалентними, а кінцевий Т2 зв'яде кожен Т2 незалежно означає N, СН або заний з L, а Т3 зв'язаний з D, утворюючи 5-членний 4' CG ; G4' означає будь-який з визначених вище конденсований цикл. фрагментів G4, які є одновалентними; за умови, У циклі, наведеному в лівій частині загальної що не більше двох місткових атомів Т2 можуть структурної формули (І), А і D незалежно означаявляти собою N; і зв'язування з циклом J відбувають СН; В і Ε незалежно означають СН; і L ознається по кінцевих атомах Т2; і чає СН, за умови, що в утвореному фенільному 3 с) кільці замісником G є зазначений двовалентний місток структури Т2=Т2-Т3. J означає цикл, вибраний із групи, що включає арил; піридил і циклоалкіл. Нижній індекс q' позначає кількість замісників G4 у циклі J і дорівнює 0,1,2,3,4 або 5. де всі Τ4, Τ5 і Τ6 незалежно означають О, S, G4 означає одновалентний або двовалентний 4 4' CR G , C(R4)2 або NR3; G4' означає будь-який з фрагмент, вибраний із групи, що включає -N(R6)2; визначених вище фрагментів G4, що є одноваленNR3COR6; галоген; алкіл; циклоалкіл; нижчий алтними, і зв'язування з циклом J відбувається по кеніл; нижчий циклоалкеніл; галогензаміщений кінцевих атомах Т4 або Т5; за умов, що: алкіл; амінозаміщений алкіл; N-(нижчий алі) якщо один Т4 означає О, S або NR3, то інший кіл)амінозаміщений алкіл; N,N-ди-(нижчий ал4 Т означає CR4G4 або C(R4)2; кіл)амінозаміщений алкіл; N-(нижчий алканоіі) місток, що включає атоми Т5 і Т6, може місїл)амінозаміщений алкіл; гідроксизаміщений алкіл; тити не більше двох гетероатомів О, S або N; ціанзаміщений алкіл; карбоксизаміщений алкіл; ііі) у містку, що включає атоми Т5 і Т6, якщо однижчий алкоксикарбонілзаміщений алкіл; феніл на група Т5 і одна група Т6 являють собою атоми нижчий алкоксикарбонілзаміщений алкіл; галогенО, або дві групи Т6 являють собою атоми О, зазназаміщену алкіламіно-; амінозаміщену алкіламіно-; чені атоми О розділені хоча б одним атомом вугN-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіламіно-; Ν,Νлецю. ди-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіламіно-; NЯкщо G4 означає алкільну групу, розташовану (нижчий алканоїл)аміно заміщену алкіламіно-; гідв циклі J поруч з містком -(CR42)p-, і X означає NR3, роксизаміщену алкіламіно-; ціанзаміщену алкіладе R3 означає алкільний замісник, то G4 і алкільміно-; карбоксизаміщену алкіламіно-; нижчий алконий замісник R3 при X можуть бути з'єднані один з ксикарбонілзаміщену алкіламіно-; фенілнижчий одним з утворенням місткової структури -(CR42)p-, алкоксикарбонілзаміщену алкіламіногрупу; -OR6; де р' дорівнює 2, 3 або 4, за умови, що сума p і р' 6 6 6 SR ; -S(O)R ; -S(O)2R ; галогенований нижчий алдорівнює 2, 3 або 4, що приводить до утворення 5коксил; галогенований нижчий алкілтіоїл; галоге, 6- або 7-членного азотовмісного циклу. 6 6 нований нижчий алкілсульфоніл; -OCOR ; -COR ; Додатковими є такі умови: 1) у G1, G2, G3 і G4, 6 6 3 CO2R ; -CON(R )2; -CH2OR ; -NO2; -CN; амідинову; якщо дві групи R3 або R6 означають алкіл і знахогуанідинову; сульфогрупу; -В(ОН)2; необов'язково дяться при тому самому атомі Ν, вони можуть бути заміщений арил; необов'язково заміщений гетерозв'язані за допомогою зв'язку, О, S або NR3 з утвоарил; необов'язково заміщений насичений гетероренням N-вмісного гетероциклу з 5-7 атомами в 33 75053 34 циклі; і 2) якщо арильне, гетероарильне або гетегрупи, що включає -N(R6)2; -NR3COR6; галоген; роциклічне кільце необов'язкове містить замісники, алкіл; циклоалкіл; нижчий алкеніл; нижчий циклоато в кільці може бути до 5 замісників, які незалежлкеніл; галогензаміщений алкіл; амінозаміщений но вибрані з групи, що включає аміно-, моалкіл; N-(нижчий алкіл)амінозаміщений алкіл; Ν,Νно(нижчий алкіл)заміщену аміно-, ди(нижчий алди-(нижчий алкіл)амінозаміщений алкіл; N-(нижчий кіл)заміщену аміно-, (нижчий алканоїл)аміногрупу, алканоїл)амінозаміщений алкіл; гідроксизаміщегалоген, нижчий алкіл, галогенований нижчий алний алкіл; ціанзаміщений алкіл; карбоксизаміщекіл, гідроксил, нижчий алкоксил, нижчий алкілтіоїл, ний алкіл; нижчий алкоксикарбонілзаміщений алгалогенований нижчий алкоксил, галогенований кіл; феніл нижчий алкоксикарбонілзаміщений нижчий алкілтіоїл, нижчий алканоїлоксил, -CO2R3, алкіл; галогензаміщену алкіламіно-; амінозаміщену СНО, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, алкіламіно-; N-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіNR3CON(R6)2, нітро-, амідинову, гуанідинову, мерламіно-; N,N-ди-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкікапто-, сульфо- і ціаногрупу; і 3) якщо будь-яка ламіно-; N-(нижчий алканоїл)амінозаміщену алкіалкільна група приєднана до О, S або N і містить ламіно-; гідроксизаміщену алкіламіно-; гідроксильний замісник, то зазначений гідроксильціанзаміщену алкіламіно-; карбоксизаміщену алкіний замісник відділений від О, S або N, до якого ламіно-; нижчий алкоксикарбонілзаміщену алкілаприєднана алкільна група, не менш, ніж двома міно-; феніл нижчий алкоксикарбонілзаміщену алатомами вуглецю. кіламіногрупу; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; Третій набір сполук має загальну структурну галогенований нижчий алкоксил; галогенований формулу: нижчий алкілтіоїл; галогенований нижчий алкілсульфоніл; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; CH2OR3; -NO2; -CN; амідинову; гуанідинову; сульфогрупу; -В(ОН)2; необов'язково заміщений арил; (I) необов'язково заміщений гетероарил; необов'язково заміщений насичений гетероциклічний радикал; необов'язково заміщений насичений гетероциклоалкіл; необов'язково заміщений частково 1 2 де R і R : ненасичений гетероциклічний радикал; необов'язі) незалежно означають Η або нижчий алкіл; ково заміщений частково ненасичений гетероцикіі) разом утворюють місток структури лоалкіл; -OCO2R3; необов'язково заміщений гетероарилалкіл; необов'язково заміщений гетероарилоксил; -S(O)р(необов'язково заміщений гетероарил); необов'язково заміщений гетероарилалкоксил; -S(О)р(необов'язково заміщений гетев якому зв'язування здійснюється через кінцеві роарилалкіл); -СНО; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; і атоми вуглецю; NR3CON(R6)2. ііі) разом утворюють місток структури Група R3 означає Η або нижчий алкіл. R6 незалежно вибраний із групи, що включає Н; алкіл; циклоалкіл; необов'язково заміщений арил; необов'язково заміщений арилнижчийалкіл, нижчий алв якому зв'язування здійснюється через кінцеві кіл-N(R3)2, і нижчий алкіл-ОН. атоми вуглецю; У загальній структурній формулі (І) R4 означає iv) разом утворюють місток структури Н, або галогеннижчий алкіл; нижній індекс р дорівнює 0, 1 або 2 і X вибраний із групи, що включає О, S і NR3. Сполучний фрагмент Υ вибраний із групи, що включає нижчий алкілен; -СН2-О-; -CH2-S-; -CH21 де один або два фрагменти Т циклу означаNH-; -О-; -S-; -NH-; -О-СН2-; -S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; ють N, а решта означають СН або CG1 і зв'язуван-S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; -CH2S(O)2-; ня здійснюється через кінцеві атоми вуглецю; або (СR42)n-S(О)р-(5-членний гетероарил)-(CR42)s- і ν) разом утворюють місток, що містить два (CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-. В останніх двох сполучфрагменти Т2 та один фрагмент Т3, і зазначений них групах Υ нижні індекси n і s незалежно рівні 0 місток разом з циклом, до якого він приєднаний, або цілому числу 1-2. G2 вибраний із групи, що утворює біциклічну структуру включає -CN, -CO2R3; -CON(R6)2 і -CH2N(R6)2. Ζ означає CR4. Для циклів А, В, D, Ε і L кількість можливих замісників G3 у циклах зазначено нижнім індексом q, що дорівнює 0, 1 або 2. де Замісники G3 являють собою одновалентні або 2 1 3 кожен Т незалежно означає Ν, СН або CG ; Т двовалентні фрагменти, вибрані з групи, що вклюозначає S, О, CR4G1, C(R4)2 або NR3. чає -NR3COR6; карбоксизаміщений алкіл; нижчий У наведених вище місткових структурах нижній алкоксикарбонілзаміщений алкіл; -OR6; -SR6; індекс m дорівнює 0 або цілому числу 1-4, що поS(O)R6; -S(O)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; казує, що отримані конденсовані цикли необов'язCH2OR3; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -NO2; -CN; неково можуть містити до чотирьох замісників G1. обов'язково заміщений арил; необов'язково заміG1 означає замісник, незалежно вибраний із щений гетероарил; необов'язково заміщений на 35 75053 36 сичений гетероциклічний радикал; необов'язково нуючі ці положення, причому зазначені містки мазаміщений частково ненасичений гетероциклічний ють структуру: радикал; необов'язково заміщений гетероарилала) кіл; необов'язково заміщений гетероарилоксил; S(О)р(необов'язково заміщений гетероарил); необов'язково заміщений гетероарилалкоксил; S(О)р(необов'язково заміщений гетероарилалкіл); OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2 і двоваленде кожен Τ2 незалежно означає Ν, СН або 4' тний місток структури Т2=Т2-Т3. У цьому двоваленCG ; Т3 означає S, О, CR4G4', C(R4)2 або NR3; G4 тному містку кожен Т2 незалежно означає N, СН означає будь-який з визначених вище фрагментів або CG3' і Т3 означає S, О, CR4G3', C(R4)2 або NR3. G4, що є одновалентними, і зв'язування з циклом J 3' G означає будь-який з визначених вище фрагмевідбувається по кінцевих атомах Т2 і Т3; нтів G3, що є одновалентними, а кінцевий Т2 зв'яb) заний з L, а Т3 зв'язаний з D, утворюючи 5-членний конденсований цикл. У циклі, наведеному в лівій частині загальної структурної формули (І), А і D незалежно означають N або СН; В і Ε незалежно означають N або СН; і L означає N або СН, за умов, що а) загальна де кожен Т2 незалежно означає N, СН або 4 кількість атомів N у циклі, що містить А, В, D, Ε і L, CG ; G4' означає будь-який з визначених вище дорівнює 0, 1, 2 або 3; b) якщо L означає СН і фрагментів G4, що є одновалентними; за умови, 3 будь-який G означає одновалентний замісник, то що не більше двох місткових атомів Т2 можуть хоча б один з А і D являє собою атом N і с) якщо L являти собою N; і зв'язування з циклом J відбуваозначає СН і G3 означає двовалентний місток ється по кінцевих атомах Т2; і 2 2 3 структури Т =Т -Т , то А, В, D і Ε також означають с) СН. J означає цикл, вибраний із групи, що включає арил; піридил і циклоалкіл. Нижній індекс q1 позначає кількість замісників G4 у циклі J і дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5. G4 означає одновалентний або двовалентний де всі Т4, Т5 і Т6 незалежно означають О, S, 6 4 4' фрагмент, вибраний із групи, що включає -N(R )2; CR G , C(R4)2 або NR3; G4' означає будь-який з 3 6 4 NR COR ; галоген; алкіл; циклоалкіл; нижчий алвизначених вище фрагментів G , що є одноваленкеніл; нижчий циклоалкеніл; галогензаміщений тними, і зв'язування з циклом J відбувається по алкіл; амінозаміщений алкіл; N-(нижчий алкінцевих атомах Т4 або Т5; за умов, що: кіл)амінозаміщений алкіл; N,N-ди-(нижчий алі) якщо один Т4 означає О, S або NR3, то інший 4 кіл)амінозаміщений алкіл; N-(нижчий алканоТ означає CR4G4' або C(R4)2; їл)амінозаміщений алкіл; гідроксизаміщений алкіл; іі) місток, що включає атоми Т5 і Т6, може місціанзаміщений алкіл; карбоксизаміщений алкіл; тити не більше двох гетероатомів О, S або N; нижчий алкоксикарбонілзаміщений алкіл; феніл ііі) у містку, що включає атоми Т5 і Т6, якщо однижчий алкоксикарбонілзаміщений алкіл; галогенна група Т5 і одна група Т6 являють собою атоми 6 заміщену алкіламіно-; амінозаміщену алкіламіно-; О, або дві групи Т являють собою атоми О, зазнаN-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіламіно-; Ν,Νчені атоми О розділені хоча б одним атомом вугди-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіламіно-; Nлецю. (нижчий алканоїл)амінозаміщену алкіламіно-; гідЯкщо G4 означає алкільну групу, розташовану роксизаміщену алкіламіно-; ціанзаміщену алкілав циклі J поруч з містком -(CR42)p-, і X означає NR3, міно-; карбоксизаміщену алкіламіно-; нижчий алкоде R3 означає алкільний замісник, то G4 і алкільксикарбонілзаміщену алкіламіно-; феніл нижчий ний замісник R3 при X можуть бути з'єднані один з 6 алкоксикарбонілзаміщену алкіламіногрупу; -OR ; одним з утворенням місткової структури -(CR42)p-, 6 6 6 SR ; -S(O)R ; -S(O)2R ; галогенований нижчий алде р' дорівнює 2, 3 або 4, за умови, що сума p і р' коксил; галогенований нижчий алкілтіоїл; галогедорівнює 2, 3 або 4, що приводить до утворення 5нований нижчий алкілсульфоніл; -OCOR6; -COR6; , 6- або 7-членного азотовмісного циклу. CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; амідинову; Додатковими є такі умови: 1) у G1, G2, G3 і G4, гуанідинову; сульфогрупу; -В(ОН)2; необов'язково якщо дві групи R3 або R6 означають алкіл і знахозаміщений арил; необов'язково заміщений гетеродяться при тому самому атомі Ν, вони можуть бути арил; необов'язково заміщений насичений гетерозв'язані за допомогою зв'язку, О, S або NR3 з утвоциклічний радикал; необов'язково заміщений частренням N-вмісного гетероциклу з 5-7 атомами в ково ненасичений гетероциклічний радикал; циклі; і 2) якщо арильне, гетероарильне або гетеOCO2R3; необов'язково заміщений гетероарилалроциклічне кільце необов'язкове містить замісники, кіл; необов'язково заміщений гетероарилоксил; то в кільці може бути до 5 замісників, які незалежS(О)р(необов'язково заміщений гетероарил); нено вибрані з групи, що включає аміно-, мообов'язково заміщений гетероарилалкоксил; но(нижчий алкіл)заміщену аміно-, ди(нижчий алS(O)р(необов'язково заміщений гетероарилалкіл); кіл)заміщену аміно-, (нижчий алканоїл)аміногрупу, СНО; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; і галоген, нижчий алкіл, галогенований нижчий алутворюючі конденсований цикл двовалентні місткіл, гідроксил, нижчий алкоксил, нижчий алкілтіоїл, ки, приєднані до сусідніх положень циклу J і з'єдгалогенований нижчий алкоксил, галогенований 37 75053 38 нижчий алкілтіоїл, нижчий алканоїлоксил, -CO2R3, більш прийнятно - 2- або 3-піридил. СНО, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, "Циклоалкіл" означає насичений карбоцикл, NR3CON(R6)2, нітро-, амідинову, гуанідинову, мерщо містить від 3 до 12 атомів вуглецю, але більш капто-, сульфо- і ціаногрупу; і 3) якщо будь-яка прийнятно - від 3 до 8 атомів вуглецю. алкільна група приєднана до О, S або N і містить "Циклоалкеніл" означає нереакційноздатний і гідроксильний замісник, то зазначений гідроксильнеароматичний ненасичений карбоцикл, що місний замісник відділений від О, S або N, до якого тить від 3 до 12 атомів вуглецю, але більш прийнприєднана алкільна група, не менш, ніж двома ятно - від 3 до 8 атомів вуглецю і до трьох подвійатомами вуглецю. них зв'язків. Фахівцям у цій галузі техніки добре До обсягу цього винаходу також входять привідомо, що циклоалкенільні групи, які відрізняютьйнятні з фармацевтичної точки зору солі цих спося від ароматичних сполук відсутністю лише однолук, а також звичайно використовувані пролікарсьго подвійного зв'язку, такі як циклогексадієн, не є кі препарати з цих сполук, такі як О-ацилпохідні достатньою мірою нереакційноздатними, щоб бути сполук, що відповідають цьому винаходу, які місприйнятними лікарськими речовинами, і тому їх тять гідроксильні групи. використання як замісників не входить до обсягу Даний винахід також стосується фармацевтиданого винаходу. чних композицій, що включають одну чи більшу Циклоалкільні та циклоалкенільні групи мокількість сполук, які відповідають цьому винаходу, жуть включати точки розгалуження, так що вони або їх солей, або пролікарських препаратів у приможуть містити в якості замісників алкільні або йнятному з фармацевтичної точки зору носію. алкенільні групи. Прикладами таких розгалужених Даний винахід також стосується способу викоциклічних груп є 3,4-диметилциклопентил, 4ристання цих речовин для лікування ссавця, у якоалілциклогексил і 3-етилциклопент-3-еніл. го спостерігається патологічний стан, що характеБільш прийнятним є те, щоб солі являли соризується аномальними процесами ангіогенезу бою прийнятні з фармацевтичної точки зору солі або виникнення підвищеної проникності, що вклюсполук формули І, такі як, наприклад, молекулярні чає введення цьому ссавцю кількості сполуки, яка солі кислот, більш прийнятно - органічних і неорвідповідає цьому винаходу, або її солі, або проліганічних кислот, утворених сполуками формули І, карського препарату, що є ефективним для лікущо містять основний атом азоту. Придатними невання цього стану. органічними кислотами є, наприклад, кислоти гаВизначення: логенів, такі як хлористоводнева кислота, сірчана Прикметник "нижчий" означає радикал, що мікислота і фосфорна кислота. Придатними органічстить максимально до 7 атомів включно, зокрема, ними кислотами є, наприклад, карбонові, фосфомаксимально до 5 атомів вуглецю включно, принові, сульфонові і сульфамінові кислоти, напричому зазначені радикали є лінійними або розгалуклад, оцтова кислота, пропіонова кислота, женими з одним чи множиною розгалужень. октанова кислота, деканова кислота, додеканова "Алкіл" означає вуглеводневий радикал, маккислота, гліколева кислота, молочна кислота, 2симально до 12 атомів вуглецю включно, який могідроксимасляна кислота, глюконова кислота, глюже бути лінійним або розгалуженим з одним чи козомонокарбонова кислота, фумарова кислота, множиною розгалужень. Більш прийнятним є те, бурштинова кислота, адипінова кислота, пімелінощоб алкіл був нижчим алкілом. ва кислота, коркова кислота, азелаїнова кислота, Якщо для позначення сполук, солей і т.і. викояблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, ристовується множина, це також означає одну глутарова кислота, галактарова кислота, амінокисполуку, сіль і т.і. слоти, такі як глутамінова кислота, аспарагінова Асиметричний атом вуглецю може знаходитькислота, N-метилгліцин, ацетиламінооцтова кисся в (R)-, (S)- або (R,S)-конфігурації, більш прийнялота, N-ацетиласпарагін або N-ацетилцистеїн, тно в (R)- або (S)-конфігурації. Замісники по попіровиноградна кислота, ацетооцтова кислота, двійному зв'язку або циклу можуть знаходитися в фосфосерин, 2- або 3-гліцерофосфорна кислота. цис- (=Z-) або транс- (=Е-) формі. Таким чином, У визначенні Υ бірадикал "-(5-членний гетеросполука може бути наявною у вигляді суміші ізоарил)-" означає 5-членний ароматичний гетеромерів або у вигляді чистих ізомерів, більш прийняцикл, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, тно у вигляді енантіомерно чистих діастереоізомещо включає О, S і Ν, причому кількість атомів N рів, та мати цис- або транс-конфігурації подвійних дорівнює 0-3, а кількість кожного з атомів О і S зв'язків. дорівнює 0-1, і приєднаний до атома сірки атомом Нижчий алкілен Υ може бути лінійним або розвуглецю, а до -(CR42)s- атомами С або N. Приклади галуженим, але більш прийнятно лінійним, який таких бірадикалів включають більш прийнятно являє собою метилен (-СН2), етилен (-СН2-СН2), триметилен (-СН2-СН2-СН2) або тетраметилен (-СН2СН2СН2СН2). Якщо Υ є нижчим алкіленом, то найбільш прийнятним є те, щоб він являв собою метилен. "Арил" означає ароматичний радикал, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю, такий як феніл, нафтил, флуореніл або фенантреніл. "Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод, але більш прийнятно - фтор, хлор або бром. У визначенні G1, G2, G3 і G4 зазначено, що, "Піридил" означає 1-, 2- або 3-піридил, але 39 75053 40 якщо дві групи R3 або R6 приєднані до одного й чає азот, кисень і сірку, а решта являють собою того самого атома N, вони можуть об'єднатися в атоми вуглецю. Більш прийнятним є те, щоб гетегетероцикл, що містить 5-7 атомів. Прикладами роарил являв собою моноциклічну систему, що таких гетероциклів, що містять атом N, до якого містить усього 5 або 6 атомів, 1-3 з який являють вони приєднані, є: собою гетероатоми. "Алкеніл" означає ненасичений радикал, що містить максимально до 12 атомів вуглецю, який може бути лінійним або розгалуженим з одним або множиною розгалужень і містить до 3 подвійних зв'язків. Більш прийнятним є те, щоб алкеніл являв собою нижчий алкеніл, що містить до 2 подвійних зв'язків. "Алканоїл" означає алкілкарбоніл, а більш "Гетероциклічний радикал" або "гетероцикл" прийнятно - нижчий алкіл карбоніл. означає п'яти- - семи-членну гетероциклічну сисГалогенований нижчий алкіл, галогенований тему з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи, що нижчий алкоксил і галогенований нижчий алкілтіовключає азот, кисень і сірку, яка може бути ненаїл є замісниками, в яких алкільні фрагменти цілком сиченою або повністю чи частково насиченою і або частково заміщені на галогени, більш прийнянезаміщеною або містити замісники, більш прийнтно - на хлор і/або фтор, а найбільш прийнятно ятно нижчий алкіл, такий як метил, етил, 1-пропіл, на фтор. Прикладами таких замісників є трифтор2-пропіл або трет-бутил. метил, трифторметоксил, трифторметилтіоїл, Якщо зазначено, що арильне, гетероарильне 1,1,2,2-тетрафторетоксил, дихлорметил, фтормеабо гетероциклічне кільце необов'язкове заміщені, тил і дифторметил. то в цьому кільці може знаходитися до 5 замісниЯкщо назва замісника наведена у вигляді рядків, які незалежно вибрані з групи, що включає ка фрагментів, такого як "фенілнижчий алкоксикааміно-, моно- або ди(нижчий алкіл)заміщену амінорбонілзаміщена алкіламіногрупа", слід розуміти, , нижчий алканоїламіногрупу, галоген, нижчий алщо місцем приєднання є останній фрагмент цього кіл, галогенований нижчий алкіл, такий як трифторядка (у даному випадку аміногрупа), а інші фрагрметил, гідроксил, нижчий алкоксил, галогеноваменти цього рядка з'єднані один з одним у тій посний нижчий алкоксил, такий як трифторметоксил, лідовності, в якій вони названі в рядку. Таким чигалогенований нижчий алкілтіоїл, такий як трифтоном, приклад, "фенілнижчий рметилтіоїл, -CO2R3, -СНО, -CH2OR3, -OCO2R3, алкоксикарбонілзаміщена алкіламіногрупа", озна6 6 3 6 CON(R )2, -OCON(R )2, -NR CON(R )2, нітро-, амічає: динову, гуанідинову, меркапто-, сульфо- і ціаногрупу. У циклі, приєднаному до Y, елементи циклів А, В, D, Ε і L можуть являти собою N або СН і слід розуміти, що необов'язкові замісники повинні приєднуватися до атома вуглецю, а не до атома азоту, і щоякщо в даного атома вуглецю є замісник Якщо назва замісника наведена у вигляді рядG3, то група G3 заміняє атом Н, який повинний ка фрагментів зі зв'язком на початку (звичайно знаходитися у атома вуглецю за відсутності групи зображується у вигляді дефіса), такого як "G3 . S(O)р(необов'язково заміщений гетероарилалкіл)", Прикладами циклу J разом із двома сусідніми слід розуміти, що місцем приєднання є перший фрагментами G4, що разом утворюють другий атом цього рядка (у даному випадку S, або сірка), конденсований цикл, є: а решта фрагментів цього рядка з'єднані один з одним у тій послідовності, у якій вони названі в рядку. Таким чином, приклад, "S(О)р(необов'язково заміщений гетероарилалкіл)", означає: Тетероарил" означає моноциклічну або конденсовану біциклічну ароматичну систему, що містить усього від 5 до 10 атомів, 1-4 з який являють собою гетероатоми, вибрані з групи, що вклю Слід розуміти, що найбільш ліва ділянка у всіх варіантах сполучного фрагмента Υ з'єднана з циклом, що містить А, В, D, Ε і L, і що найбільш права ділянка сполучного фрагмента з'єднана з піридазиновим фрагментом загальних формул. Таким чином, приклади використання сполучного фрагмента "-СН2О-" або сполучного фрагмента "-ОСН2-" наведені в таких сполуках, що відповідають цьому винаходу: 41 75053 42 галоген; -OR6, де R6 означає нижчий алкіл; NO2; необов'язково заміщений гетероарилоксил і необов'язково заміщений гетероарилалкілоксил. Якщо R6 означає алкільну групу, то більш прийнятним є те, щоб вона являла собою нижчий ал4 кіл. Більш прийнятним є те, щоб група R означала Н, більш прийнятним є те, щоб ρ дорівнював 0 або 1 і більш прийнятним є те, щоб X означав NR3. Більш прийнятним є те, щоб у сполучному У загальній структурній формулі (І) більш прифрагменті Υ нижні індекси n і s дорівнювали 0 або йнятними і найбільш прийнятними групами є такі. 1, ще більш прийнятно - 0. Більш прийнятним є те, R1 і R2 більш прийнятно: щоб Υ був вибраний із групи, що включає нижчий і) разом утворюють місток структури алкілен; -СН2-О-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -S-; -NH-; (CR42)n-S(О)р-(5-членний гетероарил)-(CR42)s- і (CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s- і -О-СН2-. Ще більш прийнятним є те, щоб Υ був вибраний із групи, що включає -СН2-О-; -СН2-ΝΗ-; -S-; в якому зв'язування здійснюється через кінцеві ΝΗ-; -(CR42)n-S(О)р-(5-членний гетероарил)-(СR42)sатоми вуглецю; або і -О-СН2-. іі) разом утворюють місток структури Більш прийнятним є те, щоб у циклі, наведеному в лівій частині структури (І), A, D, В і Ε означали СН, a L означав N або СН, за умови, що, якщо L означає Ν, то більш прийнятним є те, щоб усі замісники G3 були одновалентними, а якщо L де один або два фрагменти Т1 циклу означаозначає СН, то більш прийнятним є те, щоб усі ють Ν, а інші означають СН і зв'язування здійснюзамісники G3 були двовалентними. ється через кінцеві атоми; або Більш прийнятним є те, щоб замісники G3 були ііі) разом утворюють місток, що містить два 2 3 вибрані з групи, що включає одновалентні фрагфрагменти Т і один фрагмент Т , і зазначений менти: нижчий алкіл; -NR3COR6; -OR6; -SR6; місток разом з циклом, до якого він приєднаний, S(O)R6; -S(O)2R6; -CO2R6; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; утворює біциклічну структуру CN; необов'язково заміщений арил; необов'язково заміщений гетероарил; необов'язково заміщений гетероарилалкіл; необов'язково заміщений гетероарилоксил; -S(О)р(необов'язково заміщений гетероарил); необов'язково заміщений гетероарилалкоксил; -5(О)р(необов'язково заміщений гетероарилалкіл); і двовалентний місток структури де Т2=Т2-Т3, де Т2 означає N або СН. Більш прийняткожен Τ2 незалежно означає Ν, СН або CG1; 3 3 ним є те, щоб Т3 означав S, О, CR42 або NR3. Т означає S, О, СН2 або NR ; і Найбільш прийнятним є те, щоб G3 були вибза умови, що, якщо Т3 означає О або S, то хо2 1 рані з групи, що включає одновалентні фрагменти: ча б один Т означає СН або CG . нижчий алкіл; -NR3COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; Найбільш прийнятним є те, щоб будь-яка гру1 S(O)2N(R6)2; і двовалентний місток структури па G знаходилася у некінцевого атома містка. Т2=Т2-Т3, де Т2 означає N або СН. Найбільш приНайбільш прийнятним є те, щоб у містку в ііі) кінйнятним є те, щоб Т3 означав S, О, СН2 або NR3. цевий Т2 означав N або СН, некінцевий Т2 означав 1 3 Найбільш прийнятним є те, щоб нижній індекс СН або CG і Т означав S або О. q, що позначає кількість замісників G3, дорівнював Більш прийнятним є те, щоб нижній індекс m 1. дорівнював 0 або цілому числу 1-2 і більш прийняБільш прийнятним є те, щоб цикл J означав тним є те, щоб замісники G1 були вибрані з групи, бензольний цикл і більш прийнятним є те, щоб що включає -N(R6)2; -NR3COR6; галоген; нижчий нижній індекс q', що позначає кількість замісників алкіл; гідроксизаміщений алкіл; амінозаміщену G4 у бензольному циклі, дорівнював 0, 1, 2 або 3. алкіламіно-; N-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкіНайбільш прийнятним є те, щоб нижній індекс q' ламіно-; Ν,Ν-ди-(нижчий алкіл)амінозаміщену алкідорівнював 1 або 2. ламіно-; гідроксизаміщену алкіламіно-; карбоксиБільш прийнятним є те, щоб фрагменти G4 бузаміщену алкіламіно-; нижчий 6 6 ли вибрані з групи, що включає -N(R6)2; -NR3COR6; алкоксикарбонілзаміщену алкіламіно-; -OR ; -SR ; галоген; алкіл; галогензаміщений алкіл; гідроксиS(O)R6; -S(O)2R6; галогенований нижчий алкоксил; заміщений алкіл; карбоксизаміщений алкіл; нижгалогенований нижчий алкілтіоїл; галогенований чий алкоксикарбонілзаміщений алкіл; амінозамінижчий алкілсульфоніл; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; 6 щену алкіламіно-; N-(нижчий алкіл)амінозаміщену CON(R )2; -NO2; -CN; необов'язково заміщений алкіламіно-; Ν,Ν-ди-(нижчий алкіл)амінозаміщену гетероарилалкіл; необов'язково заміщений гетеалкіламіно-; N-(нижчий алканоїл)амінозаміщену роарилоксил; необов'язково заміщений гетероаалкіламіно-; гідроксизаміщену алкіламіно-; карбокрилалкоксил; і -S(О)р(необов'язково заміщений сизаміщену алкіламіно-; нижчий алкоксикарбонілгетероарилалкіл). Найбільш прийнятним є те, щоб заміщену алкіламіно-; фенілнижчий алкоксикарбоm дорівнював 0 і G1 був замісником, незалежно нілзаміщену алкіламіногрупу; -OR6; -SR6; -S(O)R6; вибраним із групи, що включає -N(R6)2; -NR3COR6; 43 75053 44 S(O)2R6; галогенований нижчий алкоксил; галогев циклі. нований нижчий алкілтіоїл; галогенований нижчий Більш прийнятним є те, якщо арильне, гетероалкілсульфоніл; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; арильне або гетероциклічне кільце необов'язкове CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; необов'язково замістить замісники, то в кільці могло бути до 2 заміміщений гетероарилалкіл; необов'язково заміщесників, які незалежно вибрані з групи, що включає ний гетероарилоксил; -S(O)р(необов'язково заміаміно-, моно(нижчий алкіл)заміщену аміно-, щений гетероарил); необов'язково заміщений ди(нижчий алкіл)заміщену аміно-, (нижчий алканогетероарилалкоксил; -S(О)р(необов'язково заміїл)аміногрупу, галоген, нижчий алкіл, галогеноващений гетероарилалкіл), а також утворюючі конний нижчий алкіл, гідроксил, нижчий алкоксил, денсований цикл двовалентні містки, приєднані до нижчий алкілтіоїл, галогенований нижчий алкоксусідніх положень циклу J і які з'єднують ці полосил, галогенований нижчий алкілтіоїл, -CH2OR3, ження, причому зазначені містки мають структуру: нітро- і ціаногрупу. а) Спосіб, що відповідає цьому винаходу, призначений для використання при лікуванні опосередковуваних ФРЕС станів у людей та інших ссавців. Сполуки можна вводити перорально, дермально, парентерально, шляхом ін'єкції, шляхом інгаляції або у вигляді аерозолю, або сублінгвально, де кожен Т2 незалежно означає N або СН; Т3 ректально чи вагінально у вигляді дозованих комозначає S або О і зв'язування з бензольним цикпозицій. Термін "вводити шляхом ін'єкції" включає лом відбувається по кінцевих атомах Т2 і Т3; внутрішньовенну, внутрішньосуглобну, внутрішb) ньом'язову, підшкірну і парентеральну ін'єкції, а також використання методик вливання. Дермальне введення може включати місцеве нанесення або черезшкірне введення. Одна або більша кількість сполук може бути присутня разом з одним або 2 більшою кількістю нетоксичних фармацевтично де кожен Т незалежно означає N, СН або прийнятних носіїв та, при необхідності, інших актиCG4; за умови, що не більше двох місткових атомів 2 вних компонентів. Т можуть являти собою N; і зв'язування з бензоКомпозиції, призначені для перорального ввельним циклом відбувається по кінцевих атомах Т2; дення, можна виготовити відповідно до будь-якого і способу, відомого в галузі виготовлення фармацес) втичних композицій. Для того, щоб одержати приємні на смак препарати, такі композиції можуть містити один чи більшу кількість реагентів, вибраних із групи, що включає розріджувачі, підсолоджувачі, смакові добавки, барвники і консерванти. де всі Т5 і Т6 незалежно означають О, S або Таблетки містять активний компонент у суміші СН2; і зв'язування з циклом J відбувається по кінз нетоксичними фармацевтично прийнятними нацевих атомах Т5; за умов, що: повнювачами, що придатні для виготовлення табі) місток, що включає атоми Т5 і Т6, може міслеток. Цими наповнювачами можуть бути, напритити не більше двох гетероатомів О, S або N; клад, інертні розріджувачі, такі як карбонат іі) у містку, що включає атоми Т5 і Т6, якщо одкальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальна група Т5 і одна група Т6 являють собою атоми цію і фосфат натрію; гранулюючі та розпушуючі О, або дві групи Т6 являють собою атоми О, зазнареагенти, наприклад, кукурудзяний крохмаль і альчені атоми О розділені хоча б одним атомом вуггінову кислоту; та зв'язувальні реагенти, наприлецю. клад, стеарат магнію, стеаринову кислоту і тальк. Більш прийнятним є те, щоб алкільні групи, які Таблетки можуть не містити покриття або за доутворюють весь фрагмент G4 або його частину, помогою відомих способів на них може бути нанеявляли собою нижчий алкіл. сене покриття, яке сповільнює розпад і усмоктуЯкщо G4 означає алкільну групу, розташовану вання в шлунково-кишковому тракті і, таким чином, в циклі J поруч з містком -(CR42)p-, і X означає NR3, забезпечує уповільнену дію протягом більш триде R3 означає алкільний замісник, то G4 і алкільвалого періоду. Наприклад, можна використовуваний замісник R3 при X можуть бути з'єднані один з ти речовину, що сповільнює, таку як гліцерилмоодним з утворенням місткової структури -(СН2)p·-, ностеарат або гліцерилстеарат. Ці композиції де більш прийнятним є те, щоб р' дорівнювало 2 також можна приготувати у твердій формі зі швидабо 3, за умови, що сума p і р' дорівнює 2 або 3, ким вивільненням. що приводить до утворення 5-, або 6-членного Композиції, призначені для перорального приазотовмісного циклу. Найбільш прийнятним є те, йому, також можуть випускатися у вигляді капсул щоб сума p і р' дорівнювала 2, що приводить до із твердого желатину, в яких активний компонент утворення 5-членного циклу. змішаний з інертним твердим розріджувачем, наНайбільш прийнятним є те, щоб у G1, G2, G3 і приклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію G4, якщо дві групи R3 або R6 означають алкіл і знаабо каоліном, або у вигляді капсул з м'якого желаходяться при тому самому атомі Ν, вони могли тину, в яких активний компонент змішаний з водою бути зв'язані за допомогою зв'язку, О, S або NR3 з або маслом, наприклад, з арахісовою олією, рідутворенням N-вмісного гетероциклу з 5-6 атомами ким парафіном або маслиновою олією. 45 75053 46 Також можна використовувати водні суспензії, наприклад, поліоксіетиленсорбітанмоноолеат. що містять активні речовини в суміші з наповнюЕмульсії також можуть містити підсолоджувачі й вачами, придатними для готування водних суспенсмакові добавки. зій. Такі наповнювачі являють собою суспендуваСиропи й еліксири можна готувати з додаванльні реагенти, наприклад, натрієву сіль ням підсолоджувачів, наприклад, гліцерину, пропікарбоксиметилцелюлози, метилцелюлозу, гідрокленгліколю, сорбіту і сахарози. Такі композиції сипропілметилцелюлозу, натрієву сіль альгінату, також можуть містити заспокійливі речовини, конполівінілпіролідон, трагакантову камедь і камедь серванти та смакові і забарвлюючі добавки. акації; диспергувальні або змочувальні реагенти, Ці сполуки також можна вводити у вигляді сущо можуть являти собою природні фосфатиди, позиторіїв, призначених для ректального або вагінаприклад, лецитин або продукти конденсації алнального введення лікарського препарату. Ці комкіленоксиду з жирними кислотами, наприклад, попозиції можна готувати шляхом змішування ліоксіетиленстеарат, або продукти конденсації лікарського препарату з придатним недратівним етиленоксиду з аліфатичними спиртами, що мають наповнювачем, який є твердим за звичайних темдовгий ланцюг, наприклад, гексадекаетиленоксиператур, але рідким при ректальній або вагінальцетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з ній температурі, і з цієї причини розплавляється в частковими складними ефірами жирних кислот і прямій кишці або піхві, виділяючи лікарський прегекситу, такі як поліоксіетиленсорбітмоноолеат, парат. До таких речовин належать олія какао та або продукти конденсації етиленоксиду з часткополіетиленгліколі. вими складними ефірами жирних кислот і ангідриСполуки за цим винаходом також можна вводів гекситу, такі як поліетиленсорбітанмоноолеат. дити черезшкірно з використанням способів, відоВодні суспензії також можуть містити один або мих фахівцям у даній галузі техніки [див., наприбільшу кількість консервантів, наприклад, етилклад: Chien, "Transdermal Controlled Systemic або н-пропіл-п-гідроксибензоат, одну або більшу Medications", Marcel Dekker, Inc.; Lipp et al. WO кількість забарвлюючих добавок , одну або більшу 94/04157 від 3 березня 1994p.]. Наприклад, розчин кількість смакових добавок і один або більшу кільабо суспензію сполуки формули І у придатному кість підсолоджувачів, таких як сахароза і сахарин. леткому розчиннику, яка необов'язково містить Порошки і гранули, що диспергуються, придареагенти, що збільшують проникність, можна об'єтні для приготування водних суспензій шляхом днати з додатковими добавками, відомими фахівдодання води, містять активний компонент у суміцям у цій галузі техніки, такими як матричні матеші з диспергувальним або змочувальним реагенріали і бактерициди. Після стерилізації отриману том, суспендувальним реагентом і одним або бісуміш за допомогою відомих способів можна вигольшою кількістю консервантів. Приклади товити у вигляді дозувальних форм. Крім того, придатних диспергувальних або змочувальних шляхом обробки за допомогою емульгувального реагентів і суспендувальних реагентів наведені реагенту і води з розчину або суспензії сполуки вище. Також можуть бути присутні додаткові напоформули І можна приготувати лосьйон або мазь. внювачі, наприклад, підсолоджувачі, смакові і заПридатні розчинники, призначені для готуванбарвлюючі добавки. ня систем черезшкірного введення, відомі фахівЦі сполуки також можуть знаходитися у вигляцям у цій галузі техніки і включають нижчі спирти, ді неводних рідких композицій, наприклад, маслятакі як етанол та ізопропіловий спирт, нижчі кетоних суспензій, які можна приготувати шляхом суни, такі як ацетон, складні ефіри нижчих карбоноспендування активних компонентів у рослинній вих кислот, такі як етилацетат, полярні прості ефіолії, наприклад, маслиновій олії, кунжутній олії або ри, такі як тетрагідрофуран, нижчі вуглеводні, такі арахісовій олії, або в мінеральному маслі, такому як гексан, циклогексан і бензол, і галогеновані вугяк рідкий парафін. Масляні суспензії можуть містилеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, трихлоти загусники, наприклад, бджолиний віск, твердий ртрифторетан і трихлорфторетан. Придатні розпарафін або цетиловий спирт. Для одержання чинники також можуть являти собою суміші одного приємних на смак композицій, призначених для або більшої кількості речовин, вибраних із групи, перорального прийому, можна додавати підсолощо включає нижчі спирти, нижчі кетони, складні джувачі, такі як зазначені вище, та смакові добавефіри нижчих карбонових кислот, полярні прості ки. Цим композиціям можна надавати здатність до ефіри, нижчі вуглеводні, галогеновані вуглеводні. тривалого збереження шляхом додавання антиокПридатні матеріали, що збільшують прониксидантів, таких як аскорбінова кислота. ність, призначені для готування систем черезшкірФармацевтичні композиції, що відповідають ного введення, відомі фахівцям у цій галузі техніки цьому винаходу, також можуть являти собою емуі включають, наприклад, одноосновні і багатооснольсії типу масло-у-воді. Масляною фазою може вні спирти, такі як етанол, пропіленгліколь та бенбути рослинна олія, наприклад, арахісова олія або зиловий спирт, насичені і ненасичені жирні спирти маслинова олія, або мінеральне масло, наприз 8-18 атомами вуглецю, такі як лауриловий спирт і клад, рідкий парафін, або їх суміші. Придатними цетиловий спирт, насичені і ненасичені жирні кисемульгувальними реагентами можуть бути приролоти з 8-18 атомами вуглецю, такі як стеаринова дні камеді, наприклад, камедь акації і трагакантова кислота, складні ефіри насичених і ненасичених камедь, природні фосфатиди, наприклад, лецитин жирних кислот, що містять до 24 атомів вуглецю, сої, і складні ефіри або часткові складні ефіри житакі як метиловий, етиловий, пропіловий, ізопропірних кислот та ангідридів гекситу, наприклад, сорловий, н-бутиловий, втор-бутиловий, ізобутиловий, бітанмоноолеат, та продукти конденсації зазначетрет-бутиловий або моногліцериновий складні них часткових складних ефірів з етиленоксидом, ефіри оцтової кислоти, капронової кислоти, лаури 47 75053 48 нової кислоти, міристинової кислоти, стеаринової швидкість виведення, поєднання лікарських прекислоти і пальмітинової кислоти, і складні діефіри паратів і тяжкість патологічного стану, що підданасичених і ненасичених дикарбонових кислот, що ється лікуванню. Крім того, фахівцю в цій галузі містять усього до 24 атомів вуглецю, такі як діізоптехніки має бути зрозуміло, що оптимальний курс ропіладипат, діізобутиладипат, діізопропілсебакат, лікування, тобто спосіб введення і добова кількість діізопропілмалеат і діізопропілфумарат. Додаткові доз сполуки формули І або її прийнятної з фармаматеріали, що збільшують проникність, включають цевтичної точки зору солі, прийнятих протягом фосфатидильні похідні, такі як лецитин і цефалін, визначеної кількості днів, повинні встановити фатерпени, аміди, кетони, сечовини і їх похідні та хівці в цій галузі техніки з використанням звичайпрості ефіри, такі як диметилізосорбід і моноетиних методів випробувань лікування. ловий ефір діетиленгліколю. Придатні композиції, ЗАГАЛЬНІ МЕТОДИКИ СИНТЕЗУ що збільшують проникність, також можуть включаСполуки за цим винаходом можуть бути отрити суміші однієї або кількох речовин, вибраних із мані за допомогою відомих хімічних реакцій і прогрупи, що включає одноосновні і багатоосновні цедур. Проте, подані нижче загальні методики сиспирти, насичені і ненасичені жирні спирти з 8 -18 нтезу наведені, щоб допомогти читачеві в синтезі атомами вуглецю, насичені і ненасичені жирні кисінгібіторів РДК, а більш докладні конкретні приклалоти з 8-18 атомами вуглецю, складні ефіри насиди наведені нижче в експериментальному розділі, чених і ненасичених жирних кислот, що містять до де описані практичні приклади. 24 атомів вуглецю, складні діефіри насичених і У цих методиках усі змінні групи описані за доненасичених дикарбонових кислот, що містять помогою родових назв, якщо вони спеціально не усього до 24 атомів вуглецю, фосфатидильні похівизначені нижче. Якщо в даній структурі змінна дні, терпени, аміди, кетони, сечовини та їх похідні і група або замісник, позначена символом (тобто прості ефіри. R3, R4, R6, G1, G2, G3 або G4), використовується Придатні зв'язувальні речовини, призначені більше одного разу, слід розуміти, що кожна з цих для приготування систем черезшкірного введення, груп або замісників може незалежно набувати відомі фахівцям у цій галузі техніки і включають будь-якого значення з діапазону визначення відполіакрилати, силікони, поліуретани, блокповідного символу. Як визначено вище, сполуки за полімери, бутадієн-стирольні співполімери та нацим винаходом містять циклічні фрагменти, кожен туральний і синтетичні каучуки. Як матричні комз яких незалежно може містити від 0 до 5 заміснипоненти також можна використовувати прості ефіків G1, G3 або G4, що не визначені, як Н. Слід зари целюлози, заміщені поліетилени та силікати. значити, що на відміну від цього на наведених ниДля підвищення в'язкості матриці можна додати жче загальних схемах замісники G1, G3 і G4 додаткові добавки, такі як в'язкі смоли або масла. використовуються таким чином, як якби їх визнаДля всіх режимів застосування, розкритих у чення включало Н, щоб показати, в яких положенцьому винаході для сполук формули І, більш принях цих структур можуть знаходитися такі заміснийнятним є те, щоб добова пероральна доза станоки G1, G3 і G4, і спростити креслення. Однак таке вила від 0,01 до 200мг/(кг повної маси тіла). Більш нестандартне використання не має на увазі будьприйнятним є те, щоб добова доза при введенні яких змін у визначенні G1, G3 і G4. Таким чином, шляхом ін'єкції, включаючи внутрішньовенну, внутільки на наведених нижче схемах загальних метрішньом'язову, підшкірну і парентеральну ін'єкції, тодик G1, G3 і G4 вони можуть означати Η на допоа також при використанні процедур вливання, ставнення до структур, зазначених у визначеннях G1, новила від 0,01 до 200мг/(кг повної маси тіла). G3 і G4. Більш прийнятним є те, щоб добова ректальна У рамках цих загальних методик змінна Μ екдоза становила від 0,01 до 200мг/(кг повної маси вівалентна фрагменту тіла). Більш прийнятним є те, щоб добова вагінальна доза становила від 0,01 до 200мг/(кг повної маси тіла). Більш прийнятним є те, щоб добова в якому будь-яка змінна група і замісник модоза при місцевому нанесенні становила від 0,1 до жуть незалежно змінюватись в межах визначень, 200мг при нанесенні від одного до чотирьох разів наведених вище для цього символу. на добу. Більш прийнятним є те, щоб концентрація У рамках цих загальних методик змінна Q1 екпри черезшкірному введенні була такою, щоб підтвівалентна фрагменту римувати добову дозу на рівні від 0,01 до 200мг/кг. Більш прийнятним є те, щоб добова інгаляційна доза становила від 0,01 до 10мг/(кг повної маси тіла). Фахівцям у цій галузі техніки має бути зрозумів якому L і N та будь-яка інша змінна група і ло, що конкретний спосіб введення буде залежати замісник можуть незалежно змінюватись в межах від різних факторів, кожний з яких звичайно прийвизначень, наведених вище для цього символу. мається до уваги лікуючим лікарем. Однак також У рамках цих загальних методик змінна Q2 екповинно бути зрозуміло й те, що конкретна доза вівалентна фрагменту для кожного пацієнта залежатиме від численних факторів, включаючи (але не обмежуючись лише ними) активність конкретної сполуки, що використовується, вік пацієнта, масу тіла пацієнта, загальний стан здоров'я пацієнта, стать пацієнта, харчов якому будь-яка змінна група і замісник мовий раціон пацієнта, час прийому, шлях уведення, 49 75053 50 жуть незалежно змінюватись в межах визначень, температурах звичайно в діапазоні від кімнатної наведених вище для цього символу. до температури флегми з одержанням сполуки Слід розуміти, що сполуки, які відповідаформули 1-А, що відповідає цьому винаходу. Фають цьому винаходу, з кожною заявленою необохівець у цій галузі техніки має розуміти, що приров'язковою функціональною групою не можна одеда вихідних сполук буде визначати вибір придатржати за допомогою кожної з наведених нижче них розчинників, каталізатора (якщо він методик. У межах обсягу кожної методики викоривикористовується) і температури. Проміжні продустовуються необов'язкові замісники, що стабільні в кти формули V і VII часто наявні в продажу або їх умовах проведення реакції, або функціональні легко можна одержати за методиками, добре вігрупи, які можуть брати участь у реакції і які при домими фахівцям у цій галузі техніки. Одержання необхідності представлені в захищеній формі, і VII, в якому Υ означає -CH2-O-, a Q2 означає 4вилучення відповідних захисних груп здійснюється піридил, що містить в якості замісника 2на відповідних стадіях у способи, відомі фахівцям амінокарбонільну групу (2-CONH2), зокрема, [опиу цій галузі техніки. сано в роботі Martin, I., et al. Acta Chem. Scand. Загальна методика А - Сполуки формули 1-А, 1995 49 230]. в яких X, М, Q1 і Q2 є такими, як визначено вище, Υ Методика А означає -СН2-О-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -О-, -S- або NH- і R1 і R2 разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють конденсований 5членний ароматичний гетероцикл, hal означає галоген (СІ, Br, F або І, більш прийнятно - СІ, Вr або F), звичайно одержують відповідно до послідовності реакцій, наведеної нижче із назвою Методика А. Таким чином, фахівець у цій галузі техніки може одержати гетероцикл формули II, в якій R означає нижчий алкіл, відповідно до опублікованої процедури, зазначеної в довідковій таблиці. У випадках тіофен-2,3-дикарбонової кислоти (рядок 1 таблиці) і піразол-3,4-дикарбонової кислоти (рядок 10 таблиці) карбонові кислоти перетворюють на метилові або етилові ефіри шляхом обробки відповідним спиртом і каталізатором - неорганічною кислотою (звичайно сірчаною кислотою) - при кип'ятінні із зворотним холодильником. Для одержання проміжного продукту III діефір формули II обробляють гідразингідратом (конкретні умови проведення реакції [див. у роботі Robba, Μ.; Le Guen, Y., Bull. Soc. Chem. Fr., 1970 12 4317]). Сполуку III обробляють галогенуючим реагентом, таким як оксихлорид фосфору, оксибромід фосфору, пентабромід фосфору або пентахлорид фосфору, і одержують дигалогенідний проміжний продукт IV. Дихлоридний або дибромідний проміжні продукти можна перетворити на дифторидний проміжні продукт (при необхідності) за реакцією з фторидом водню. При використанні на наступних стадіях йодвмісних реагентів, таких як йодид калію або тетрабутиламоніййодид, у реакційних сумішах без виділення Загальна методика В - Сполуки формули І-В, в чистої речовини утворюється йодидний проміжний яких Μ, Φ і Q2 є такими, як визначено вище, Υ продукт. Дигалогенідний проміжний продукт IV означає -СН2-О-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -О-, -S- або обробляють нуклеофільним реагентом формули V NH-, легко одержують так, як це показано в метопри кип'ятінні із зворотним холодильником з спирдиці В. Відповідно до процедури, описаної в літетом або іншим придатним розчинником, таким як ратурі [Tomisawa and Wang, Chem. Pharm. Bull., тетрагідрофуран (ТГФ), диметоксіетан (ДМЕ), ди21,1973, 2607, 2612], ізокарбостирил VIII вводять у метилформамід (ДМФ), диметилсульфоксид реакцію з РВr5 у розплаві й одержують 1,4(ДМСО) і т.і., та одержують проміжний продукт дибромізохінолін IX. Проміжний продукт IX обробформули VI. Таку конденсацію також можна проляють нуклеофільним реагентом формули V при вести в розплаві без розчинника і можна каталізукип'ятінні зі спиртом із зворотним холодильником і вати кислотами, такими як НСІ, або основами, таодержують проміжний продукт формули X. Таку кими як триетиламін або 1,8конденсацію також можна провести в розплаві без діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ). Сполуку форозчинника і можна каталізувати кислотами, такирмули VI вводять у реакцію зі сполуками формули ми як НСІ, або основами, такими як триетиламін VII у придатному апротонному розчиннику, такому або 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ). Спояк ДМСО, ДМФ, або без розчинника, часто в прилуку формули X вводять у реакцію зі сполукою сутності основного каталізатора, такого як ДБУ або формули VII у придатному апротонному розчинниСsСO4, або краун-ефіру, такого як 18-краун-6, при ку, такому як ДМСО, ДМФ, або без розчинника, 51 75053 часто з використанням основного каталізатора, такого як ДБУ або CsCO4, при підвищеній температурі й одержують сполуку за цим винаходом, формули І-В. Ця методика є найбільш придатною, коли Υ означає -CH2-S- або -S-. Методика В Загальна методика С - Сполуки формули І-С, у яких М, X, R1, R2, m і Q2 є такими, як визначено вище, легко одержують за допомогою послідовності реакцій, описаної в методиці С. У цій методиці більш прийнятним є те, щоб m дорівнювало 0, a R1 і R2 разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворювали бензольний цикл або 5-членний ароматичний гетероцикл. Вихідна речовина XI або наявна у продажу, або фахівець у цій галузі техніки одержує її так, як це зазначено в наведеній нижче довідковій таблиці. Вихідну речовину XI вводять у реакцію з сечовиною або аміаком, як правило при підвищених температурі і тиску (у випадку аміаку), і одержують імід XII. Імід вводять у реакцію з альдегідом XIII в оцтовій кислоті і піперидині при кип'ятінні із зворотним холодильником та одержують проміжний продукт XIV. Реакція XIV з борогідридом натрію в метанолі або інших придатних розчинниках відповідно до загальної методики, [описаної I.W. Elliott and Y. Takekoshi (J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 597)], дає проміжний продукт XV. Обробка XV придатним галогенувальним реагентом, таким як РОСl3, РОВr3, РСІ5, РВr5 або тіонілхлорид, дає галогенідний проміжний продукт XVI, який вводять у реакцію з нуклеофільним реагентом формули V при кип'ятінні зі спиртом із зворотним холодильником і одержують сполуку за цим винаходом формули І-С. Таку конденсацію також можна провести в розплаві без розчинника і можна каталізувати кислотами, такими як НСІ, або основами, такими як триетиламін або 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ). Альтернативно, реагент V можна скондесувати з проміжним продуктом XV шляхом нагрівання цих двох компонентів з Р2О5 у розплаві й одержати сполуку структури І-С. Ця остання методика особливо ефективна, якщо X означає амінну сполучну ланку. Методика С 52 Загальна методика D - Сполуки формули I-D1, в яких R1, R2, R6, Μ, Φ, Υ, G3 і Ζ є такими, як визначено вище, a q дорівнює 0 або 1, легко одержують за допомогою послідовності реакцій, описаної в методиці D. За цією методикою піридинзаміщені піридазини або піридини (I-D-1) перетворюють на 2-амінокарбонільні функціональні похідні піридинів формули (I-D-2) шляхом використання формамідів (XVII) у присутності пероксиду водню і солей заліза відповідно до методики, описаної в літературі [Minisci et al., Tetrahedron, 1985, 41, 4157]. Ця методика дає найкращі результати, якщо R1 і R2 разом утворюють конденсований ароматичний гетероцикл або конденсований ароматичний карбоцикл. У тих випадках, коли Ζ означає СН та R1 і R2 не утворюють конденсований ароматичний цикл, може утворитися ізомерний побічний продукт, у якому Ζ означає CCONHR6, і, якщо він утворився, його вилучають із бажаного продукту за допомогою хроматографії. Методика D Загальна методика Ε - Сполуки формули І-Е-1 і І-Е-2, в яких R1, R2, R6, Μ, Φ, Υ, G3 і Ζ є такими, як визначено вище, a q дорівнює 0 або 1 і R3 означає нижчий алкіл, легко одержують за допомогою послідовності реакцій, описаної в методиці Е. За цією методикою піридинзаміщені піридазини або піридини (I-D-1) перетворюють на 2-амінокарбонільні функціональні похідні піридинів формули (І-Е-1) шляхом використання моноалкілоксалатів (XVIII) у присутності S2O82-, кислоти і каталітичних кількостей АgNО3 відповідно до методики, описаної в літературі [Сорра, F. et al.,Tetrahedron Letters, 1992, 33 (21), 3057]. Потім сполуки формули І-Е-1, 3 в яких R означає Н, одержують гідролізом складного ефіру за допомогою основи, такої як гідроксид натрію, у суміші метанол/вода. Сполуки формули І-Е-2, в яких групи R6 незалежно є такими, як визначено вище, але, зокрема, включаючи такі сполуки, в яких жоден з R6 не означає Н, легко одержують з кислоти (І-Е-1, R3=Н) шляхом обробки 53 75053 54 аміном XIX у присутності зв'язуваьного реагенту, в яких М, Q2 і X є такими, як визначено вище, m є такого як ДЦК (дициклогексилкарбодіімід). Ця мецілим числом, що дорівнює 1-4, та R1 і R2 разом з 1 2 тодика дає найкращі результати, якщо R і R раатомами вуглецю, до яких вони приєднані, утвозом утворюють конденсований ароматичний гетерюють конденсований 5-членний ароматичний роцикл або конденсований ароматичний гетероцикл, можна одержати за допомогою послікарбоцикл. У тих випадках, коли Ζ означає СН та довності реакцій, описаної в методиці G. Альдегід R1 і R2 не утворюють конденсований ароматичний XXI, отриманий за методикою F, можна відновити цикл, на першій стадії може утворитися ізомерний борогідридом натрію й одержати гідроксикислоту, побічний продукт, у якому Ζ означає CCO2R3, і, яка перетворюється на лактон за допомогою споякщо він утворився, його вилучають із бажаного собів, відомих фахівцям у цій галузі техніки, напродукту за допомогою хроматографії. приклад, за допомогою толуолсульфонілхлориду Методика Ε виходить лактон XXVI. Конденсація проміжного продукту XXVI з альдегідом XIII у присутності основи, такої як метоксид натрію, як правило в розчиннику, такому як метанол, при кип'ятінні із зворотним холодильником дає проміжний продукт структури XXVII. Реакція XXVII з гідразином або, більш прийнятно, з гідразингідратом при температурі 100 -150 °С дає проміжний продукт структури Загальна методика F - Сполуки формули I-F, в XXVIII. Перетворення проміжного продукту XXVIII 2 яких М, Q і X є такими, як визначено вище, m є на сполуку за цим винаходом структури I-G провоцілим числом, що дорівнює 1-5, та R1 і R2 разом з диться за процедурами, описаними у методиці С, з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утвовикористанням XXVIII замість XV. рюють конденсований 5-членний ароматичний Методика G гетероцикл, можна одержати за допомогою послідовності реакцій, описаної в методиці F. Легко одержувану вихідну гетероциклічну карбонову кислоту XX вводять у реакцію з бутиллітієм, а потім з диметилформамідом і одержують альдегід структури XXI. Реакція XXI з гідразином дає піридазинон XXII. Обробка XXII придатним галогенувальним реагентом, таким як РОСІ3, РОВr3, РСІ5, РВr5 або тіонілхлоридом, дає галогенідний проміжний продукт, який вводять у реакцію з нуклеофільним реагентом формули V при кип'ятінні зі спиртом із зворотним холодильником і одержують проміжну Загальна методика Η - Сполуки формули І-Н, в сполуку формули XXIII. Таку конденсацію також яких R1, R2, М, X, R6, q і G3 є такими, як визначено можна провести в розплаві без розчинника і можна вище, легко одержують за допомогою послідовнокаталізувати кислотами, такими як НСІ, або осності реакцій, описаної в методиці Н. Таким чином, вами, такими як триетиламін або 1,8методики, [описані в роботі Martin, I.; Anvelt, J.; діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ). АльтернативVares, L; Kuehn, I.; Claesson, Α., Ada. Chem. Scand. но, реагент V можна скондесувати з проміжним 1995, 49, 230–232], або описані вище методики D продуктом XXII шляхом нагрівання цих двох комабо Ε із заміною I-D-1 на легко доступний складпонентів з Р2О5 у розплаві й одержати XXIII. Ця ний ефір піридин-4-карбонової кислоти XXX викоостання методика особливо ефективна, якщо X ристовують для перетворення XXX на XXXI. Відозначає амінну сполучну ланку. Формілування й новлення цього складного ефіру відповідно до алкілування сполуки Рейсерта XXIII за допомогою зазначеного вище опису Martin, et al. після цього галогеніду XXIV проводять так, як це описано в проводять за допомогою м'якого відновлюючого загальній методиці, запропонованій F.D. Рорр, реагенту, такого як NaBH4, так що амідний замісHeterocycles, 1980, 14, 1033, і одержують проміжник залишається незміненим, та одержують спирт ний продукт структури XXV. Подальша обробка XXXII. Потім цей спирт нагрівають з основою, таXXV основою дає сполуку за цим винаходом I-F. кою як ДБУ або CsCO4, з галогенпіридазином VI, Методика F отриманим за методикою А в безводному середовищу, і одержують сполуку за цим винаходом формули І-Н. Методика Η Загальна методика G - Сполуки формули I-G, 55 75053 56 Загальна методика І - Сполуки за цим винахофії. Сульфон I-J-2 одержують шляхом додавання дом формули l-І, в яких R1, R2, М, X, R6, q і G3 є додаткової кількості МХПБК або, більш прийнятно, такими, як визначено вище, і W означає зв'язок шляхом використання перманганату калію в суміші або -СН2-, легко одержують за допомогою посліоцтова кислота/вода [Eur. Med. Chem. Ther., 21, довності реакцій, описаної в методиці І. Ця мето1,5-8,1986], або шляхом використання пероксиду дика є особливо придатною, якщо q дорівнює 1 і водню в оцтовій кислоті [Chem. Heterocycl. XXXIII означає 4-хлорпіридин. Альтернативно, у Compd., 15,1085-1088,1979]. У випадках, коли нецій методиці можна використовувати інші 4бажані N-оксиди є продуктами, що утворюються у галогенпіридини, такі як 4-фторпіридин або 4великих кількостях, їх можна перетворити назад на бромпіридин. Таким чином, легко одержувані 4необхідні сульфоксиди або сульфони шляхом гідгалогенпіридини XXXIII перетворюють на проміжні рування в суміші етанол/оцтова кислота за допопродукти формули XXXIV з використанням загальмогою каталізаторів з паладію на вугіллі [Yakugaku них методик D або Ε із заміною I-D-1 на 4Zassi, 69, 545-548,1949, Chem. Abstr. 1950,4474]. галогенпіридин. Реакція XXXIV з гідросульфідом Методика J калію або натрію дає тіол, що має формулу XXXV. Альтернативно, спиртову групу проміжного продукту XXXII, отриманого за методикою Н, перетворюють на групу, що відходить, за реакцією з метансульфонілхлоридом і придатною основою, такою яктриетиламін, на холоді, так щоб зводилося до мінімуму утворення полімерної речовини, і проміжний продукт, що утворився, вводять у реакцію з гідросульфідом калію або натрію з одержанням Загальна методика K - Сполуки за цим винатіолу, що має формулу XXXVI. Тіол формули ходом формули І-K, в яких R1, R2, Μ, Φ і Q1 є такиXXXV або формули XXXVI вводять у реакцію з ми, як визначено вище, легко одержують за допопроміжним продуктом VI, отриманим за методикою могою послідовності реакцій, описаної в методиці А, і придатною основою, такою як діізопропілетиK. Фахівець у цій галузі техніки одержує вихідну ламін або CsCO4, у ДМФ або іншому придатному речовину структури XXXVII у способи, відомі в лібезводному розчиннику або за відсутності розчинтературі. Наприклад, XXXVII, у якому R1 і R2 разом ника з одержанням I-D-9. з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утвоМетодика І рюють 2,3-заміщений тіофен, фуран, пірол, циклопентадієніл, оксазол або тіазол, одержують з використанням загальної схеми синтезу, [наведеної в J. Org. Chem. 1981, 46, 211], і з проведенням гідролізу трет-бутильного складного ефіру, що спочатку утворюється, за допомогою трифтороцтової кислоти. Вихідний піразол можна одержати шляхом реакції 2-оксо-3-пентин-1,5-діоєвої кислоти [J. Chem. Phys. 1974, 60, 1597] з діазометаном. Вихідна речовина, у якій R1 і R2 разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють феніл, одержують [за методиками роботи CymermanCraig et al., Aust. J. Chem. 1956, 9, 222, 225]. Сполуки формули XXXVII, у яких R1 і R2 означають нижчий алкіл, легко одержують відповідно до методик, наведених [в патенті СН 482415 Chem. Загальна методика J - Сполуки за цим винахоAbstr. 120261u, 1970]. Неочищену дикарбонову дом формули I-J-1 або I-J-2, в яких R1, R2, М, X, W і кислоту формули XXXVII потім обробляють гідраG3 є такими, як визначено вище, і містять у своїй зином і одержують піридазинон XXXVIII (умови структурі сульфоксидний або сульфонний фрагпроведення реакції докладно описані [в роботі мент, легко одержують за допомогою послідовносVaughn, W. R.; Baird, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1946, ті реакцій, описаної в методиці J. Сполуки за цим 68, 1314]). Піридазинон XXXVIII обробляють реавинаходом, що містять тіоефірну групу як частину гентом, що хлорує, таким як оксихлорид фосфору, 1 3 4 замісника G , G або G або в якості частини Y, як і одержують проміжну дихлорпохідну, яку шляхом це показано в типовій структурі l-І у методиці І, обробки водою піддають гідролізу з одержанням можна перетворити на сполуки за цим винаходом, хлорпіридазину XXXIX. Хлорзаміщену кислоту що містять сульфоксидний фрагмент, такі як I-J-1, XXXIX обробляють нуклеофільним реагентом фошляхом обробки одним еквівалентом мрмули V у присутності основи, такої як гідрид нахлорпербензойної кислоти (МХПБК) у метиленхтрію, у розчиннику, такому як ДМФ, або за відсутлориді або хлороформі [МХПБК, Synth. Commun., ності розчинника. Отриману кислоту ХХХХ 26,10, 1913-1920, 1996] або шляхом обробки первідновлюють за допомогою відновлювального реайодатом натрію в суміші метанол/вода при темпегенту, такого як ΒΡ3 ΤΓΦ, відповідно [до методики, ратурі від 0 °С до кімнатної [J. Org. Chem., 58, 25, запропонованої Tilley, J. W.; Coffen, D. L; Schaer, В. 6996-7000,1993]. Очікувані побічні продукти, що Η.; Lind, J. J. Org. Chem. 1987, 52, 2469]. Отримаявляють собою суміш різних N-оксидів і сульфону ний спирт ХХХХІ вводять у реакцію з основою і I-J-2, можна вилучити за допомогою хроматогра 57 75053 58 необов'язково заміщеним 4-галогенпіридилом, необов'язково заміщеним 4-галогенпірімідилом або необов'язково заміщеним 4галогенпіридазилом (ХХХХІІ) і одержують сполуку Стадія 1: Одержання проміжного продукту А: за цим винаходом формули І-K (конкретні умови Суміш 2,90г, 19,07ммоль ізокарбостирилу і 14,40г, проведення реакції [див. у роботі Barlow, J. J.; 33,68ммоль пентаброміду фосфору сплавляють Block, Μ. Η.; Hudson, J. Α.; Leach, Α.; Longridge, J. при 140°С. Розплав перетворюється на червону L; Main, B. G.; Nicholson, S. J. Org. Chem. 1992, 57, рідину і приблизно через 10хв. реакційна суміш 5158]). твердіє і її охолоджують. Реакційну суміш подрібМетодика K нюють і висипають у крижану воду. Отриману тверду речовину відфільтровують і сушать на повітрі. Маса 5,50г, вихід 96%, т. пл. 94-96°. Rf=0,66 у 40% розчині етилацетату в гексанах. Загальна методика L - Сполуки за цим винаходом формули I-L, у яких R1, R2, Μ, Φ і Q1 є такими, як визначено вище, легко одержують за допомогою послідовності реакцій, описаної в методиці L. Таким чином, спирт формули ХХХХІ, отриманий за методикою K, вводять у реакцію з метансульфонілхлоридом у присутності придатної основи, а потім з гідросульфідом калію або натрію й одержують тіол ХХХХІll. Потім тіол вводять у реакцію з 4-галогенпіридином ХХХХІІ, отриманим за методикою К, у присутності придатної основи, такої як триетиламін, і одержують сполуку за цим винаходом І-К. Альтернативно, ХХХХІ перетворюють на галогенований проміжний продукт формули XXXXIV способами, відомими фахівцям у цій галузі техніки, і галогенід вводять у реакцію з тіолом XXXXV та одержують І-K. Проміжний продукт XXXXIV також можна перетворити на проміжний продукт ХХХХІІІ шляхом обробки за допомогою KHS або NaHS. Реагенти XXXXV або наявні у продажу, наприклад, 4-меркаптопіридин, або фахівець у цій галузі техніки може його одержати, наприклад, за описаною вище методикою І. Методика L Позначення в спектра ЯМР: s синглет, d - дублет, t - триплет, q - квадруплет, m -мультиплет, b широкий. Приклад 1: Одержання 1-(4хлорфеніламіно)-4піридилтіо)-ізохіноліну Стадія 2: Суміш 1,00г, 3,49ммоль 1,4дибромізохіноліну (проміжний продукт А), отриманого на стадії 1, з 4-хлораніліном сплавляють при 140°С. Реакційна суміш перетворюється на темночервону рідину і приблизно через 10хв. реакційна суміш твердіє і готова для подальшої обробки. Реакційну суміш подрібнюють і розтирають із сумішшю метанол/ТГФ, 50/50, потім фільтрують і сушать на повітрі без додаткового очищення. Маса 0,75г, вихід 64,4%, т. пл. 260-263°. Rf=0,58 у 40% розчині етилацетату в гексанах. Стадія 3: Суміш 0,05г, 0,1498ммоль 1-(4хлоранілін)-4-бромізохіноліну з 0,02г, 0,18ммоль 4меркаптопіридину сплавляють 140°С протягом приблизно 10хв. Отриману реакційну суміш очищають через пластинку з отворами розміром 1000мкм із використанням 5% розчину метанолу в гексанах в якості розчинника. Маса 0,0103г, вихід 19%, т. пл. 192-195°. Rf=0,50 у 40% розчині етилацетату в гексанах. Приклад 2: Одержання 1-(індан-5-іламіно)-4(4-піридилтіо)-ізохіноліну Для одержання шуканої сполуки застосовують методику, використану для одержання в Прикладі 1, але з заміною 4-хлораніліну на 5-аміноіндан на стадії 2. Т. пл. 100-103°, ТШХ (тонкошарова хроматографія) Rf=0,40 (40% розчин етилацетату в гексанах). Приклад 3: Одержання 1-(бензотіазол-5іламіно)-4-(4-піридилтіо)-ізохіноліну 59 75053 60 1,40ммоль), пентаоксиду фосфору (396мг, 1,40ммоль) і триетиламінгідрохлориду (193мг, 1,40ммоль) нагрівають до 200°С в атмосфері аргону і перемішують 1,5год. до одержання однорідного розплаву. До розплаву додають вихідну речовину (82мг, 0,35ммоль). Реакційну суміш Для одержання шуканої сполуки застосовують перемішують 2год. при 200°С. Отриману чорну методику, використану для одержання в Прикладі тверду масу охолоджують до 100°С. Додають ме1, але з заміною 4-хлораніліну на 6танол (5мл) і воду (10мл) і реакційну суміш обробамінобензотіазол на стадії 2. ТШХ Rf=0,36 (5% ляють ультразвуком, доки чорна маса не стане метанол/метиленхлорид); МС (масрозчинною. Додають дихлорметан (40мл) і для спектроскопія)=387. доведення рН суміші до 10 додають концентроваПриклад 4: Одержання 1-(4-хлорфеніламіно)ний розчин аміаку (приблизно 2мл). Органічний 4-(4-піридилметил)-ізохіноліну шар відділяють, водний шар екстрагують дихлорметаном (3 20мл). Об'єднані органічні шари сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують. Очищення на пластині для препаративної ТШХ (1:10об./об. метанол-дихлорметан) дає 26мг (0,08ммоль, вихід 22%) шуканої сполуки у вигляді Стадія 1: Суміш гомофталіміду (770мг, жовтої твердої речовини. 1Н ЯМР (МеОН-d4) 8,37 4,78ммоль), 4-піридинкарбоксальдегіду (0,469мл, (d, J=7,8Гц, 3Н), 7,86 (s, 1H), 7,55-7,77 (m, 5H), 4,78ммоль) і піперидину (0,5мл) в оцтовій кислоті 7,27-7,33 (m, 4H), 4,31 (s, 2H); МС ЕР 346 (М+Н)+; (25мл) 1год. кип'ятять із зворотним холодильниТШХ (1:10об./об. метанол-дихлорметан) Rf=0,45. ком. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної Приклад 5: Одержання 1-(бензотіазол-6температури. Твердий продукт відділяють фільтіламіно)-4-(4-піридилметил)-ізохіноліну руванням, промивають водою (4 10мл), сушать у вакуумі й одержують 920мг (3,67ммоль, вихід 77%) суміші Z- і Е-ізомерів наведеної вище сполуки. У 1 Н ЯМР (ДMCO-d6) в області ароматичних сполук спостерігаються складні сигнали протонів, обумовлені наявністю Z- і Е-ізомерів. МС ЕР (електророзпилення) 251 (М+Н)+, 252 (М+2Н)+. Стадія 2: До суспензії вихідної речовини (1,70г, 6,8ммоль) у метанолі (250мл) при 0°С повільно додають борогідрид натрію (3,0г, 79ммоль). Суміші дають нагрітися до кімнатної температури і продовжують перемішування протягом 1год. Отриману суміш концентрують для вилучення розчинника. До залишку додають воду з льодом (100мл) і за допомогою 2н. розчину НСІ доводять рН до 2. Перемішують 10хв., додають 2н. розчин NaOH, доки рН розчину не дорівнюватиме приблизно 11. Отриманий розчин екстрагують за допомогою СН2СІ2 (4 100мл). Органічні шари збирають, сушать над MgSO4 і концентрують. Залишок очищають за допомогою хроматографії на колонці (1:10об./об. метанол-дихлорметан) і одержують 400мг шуканої сполуки у вигляді твердої речовини (1,70ммоль, вихід 25%). 1Н ЯМР (МеОН-d4) 8,338,39 (m, 4Н), 7,50-7,68 (m, 3Н), 7,30-7,31 (m, 2Н), 7,14 (s, 1H), 4,15 (s, 2H); МС ЕР 237 (М+Н)+, 238 (М+2Н)+; ТШХ (1:10об./об. метанол-дихлорметан) Rf=0,40. Стадія 3: Суміш 4-хлораніліну (178мг, Для одержання шуканої сполуки застосовують методику, використану для одержання в Прикладі 4, але з заміною 4-хлораніліну на 6амінобензотіазол на стадії 3. 1Н ЯМР (MeOH-d4) 9,08 (s, 1H), 8,37-8,59 (m, 4H), 7,79-8,01 (m, 2H), 7,60-7,78 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 4,34 (s, 2H); МС ЕР 369 (М+Н)+; ТШХ (1:4об./об. гексан-етилацетат) Rf=0,20. Приклад 6: Одержання 1-(індан-5-іламіно)-4(4-піридилметил)-ізохіноліну Для одержання шуканої сполуки застосовують методику, використану для одержання в Прикладі 4, але з заміною 4-хлораніліну на 6-аміноіндан на стадії 3.1Н ЯМР (MeOH-d4) 8,35 (m, 3Н), 7,46-7,77 (m, 5H), 7,15-7,27 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 2,87-2,90 (m, 4H), 2,05-2,10 (m, 2H); МС ЕР 352 (М+Н)+; ТШХ (1:4об./об. гексан-етилацетат) Rf=0,25. Приклад 7: Одержання 1-(3-фтор-4метилфеніламіно)-4-(4-піридилметил)-ізохіноліну Для одержання шуканої сполуки застосовують