Фармацевтична композиція, що містить основну лікарську сполуку, поверхнево-активну речовину та фізіологічно прийнятну водорозчинну кислоту, способи її одержання та застосування, та лікарська форма, що її містить

1. Тверда або напівтверда фармацевтична композиція, що містить основну лікарську сполуку, вітамін Е TPGS та фізіологічно прийнятну водорозчинну кислоту, яка відрізняється тим, що співвідношення кислота : лікарська сполука складає від 1:1 до 100:1 за масою. 2 (19) 1 3 - поліакрилових кислот та їх солей, - поліметакрилових кислот та їх солей, кополімерів метакрилату, - полівінілового спирту, - полівінілпіролідону, кополімерів полівінілпіролідону з вінілацетатом, - поліалкіленоксидів, таких як поліетиленоксид та поліпропілен оксид, та кополімери етиленоксиду та пропіленоксиду, наприклад, полоксамери та полоксаміни. 8. Композиція за п. 6 або 7, де полімер має структурну в'язкість 1-100 мПа·с, при розчиненні в 2 % водному розчині при 20 °С. 9. Композиція за будь-яким з пп. 6-8, де полімером є гідроксипропілметилцелюлоза. 10. Композиція за п. 6 або 7, що забезпечує уповільнене вивільнення лікарського засобу, яка відрізняється тим, що включає водорозчинний полімер, який має структурну в'язкість більше ніж 1000 мПа·с при розчиненні в 2 % водному розчині при 20 °С. 11. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де лікарська сполука є не більше, ніж важкорозчинною у воді. 12. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де лікарську сполуку вибирають з 4-[[4-[[4-(2-ціаноетеніл)-2,6-диметилфеніл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[2-[(ціанофеніл)аміно]-4-тримідиніл]аміно]-3,5диметилбензонітрилу; 4-[[4-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-5-бром-6-(4-ціано-2,6диметилфенілокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; їх N-оксиду, адитивної солі, четвертинного аміну та стереохімічно ізомерної форми. 13. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де вітамін Е TPGS присутній в кількості від 1 до 70 % за масою щодо загальної маси вітаміну Е TPGS, кислоти та лікарського засобу. 14. Композиція за п. 13, де вітамін Е TPGS присутній в кількості від 5 до 55 % за масою щодо загальної маси вітаміну Е TPGS, кислоти та лікарського засобу. 15. Композиція за п. 14, де вітамін Е TPGS присутній в кількості від 10 до 50 % за масою щодо загальної маси вітаміну Е TPGS, кислоти та лікарського засобу. 16. Композиція за будь-яким з пп. 1-12, де співвідношення за масою вітаміну Е TPGS до лікарського засобу знаходиться в діапазоні від 100:1 до 1:5. 17. Композиція за п. 16, де співвідношення за масою вітаміну Е TPGS до лікарського засобу знаходиться в діапазоні від 50:1 до 1:2. 18. Композиція за п. 17, де співвідношення за масою вітаміну Е TPGS до лікарського засобу знаходиться в діапазоні від 10:1 до 1:1. 19. Фармацевтична лікарська форма, що містить терапевтично ефективну кількість фармацевтичної композиції за будь-яким з попередніх пунктів. 20. Лікарська форма за п. 19, пристосована для місцевого застосування або введення в порожнини тіла, що сполучаються з зовнішнім середовищем, 92448 4 такі як ніс, легені, рот, вухо, шлунок, пряма кишка та піхва. 21. Лікарська форма за п. 19, де композиція заповнена в стандартну капсулу або, як альтернатива, змішана з наповнювачем та спресована в таблетки. 22. Фармацевтична упаковка, що підходить для комерційного продажу, яка містить контейнер, пероральну лікарську форму, як заявлено в будьякому з пп. 19-21, та асоційований із зазначеною упаковкою письмовий матеріал, що не обмежує щодо того, що лікарська форма може вводитися з або без їжі. 23. Спосіб одержання композиції за будь-яким з пп. 1-18, де зазначений спосіб включає: розчинення основної лікарської сполуки, вітаміну Е TPGS, фізіологічно прийнятної водорозчинної кислоти в розчиннику та видалення розчинника з отриманого розчину. 24. Спосіб за п. 23, де додатково розчиняють фізіологічно прийнятний водорозчинний органічний полімер. 25. Спосіб за п. 23, де отриманий продукт перетворюють в бажану форму. 26. Спосіб за п. 23, де отриманий продукт покривають фізіологічно прийнятним матеріалом оболонки. 27. Спосіб за п. 23, де розчинник видаляють шляхом розпилювального сушіння. 28. Спосіб за п. 23, де розчинник видаляють шляхом сублімаційного сушіння. 29. Спосіб за п. 23, де розчинник являє собою надкритичну рідину. 30. Спосіб за п. 29, де надкритичну рідину видаляють шляхом декомпресії. 31. Спосіб за п. 29 або 30, де метод надкритичної рідини являє собою RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solutions) або PGSS (particles from Gas Saturated Solutions). 32. Спосіб за п. 23, де додатково до розчинника додають надкритичну рідину. 33. Спосіб за п. 32, де метод надкритичної рідини являє собою GAS (Gas Anti Solvent), SEDS (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical fluids), ASES (Aerosol Solvent Extraction System), SAS (Supercritical Anti Solvent) або PCA (Precipitation with Compressed Antisolvent). 34. Спосіб за п. 23, де розчин є накладеним оболонкою, розпиленим або гранульованим на придатний носій з наступним випарюванням розчинника. 35. Спосіб за п. 34, де розчин є гранульованим на придатний носій з наступним випарюванням розчинника. 36. Спосіб за п. 34 або 35, де розчинник випарюють сушінням при підвищеній температурі та/або у вакуумі, або застосовуючи мікрохвилі. 37. Спосіб за п. 34 або 35, де носій являє собою мікрокристалічну целюлозу, димний SiO2 або інертне ядро. 38. Спосіб за п. 37, де носій являє собою димний SiO2. 39. Спосіб за будь-яким з пп. 34-36, де його виконують в грануляторі високого зсуву. 40. Спосіб за п. 23, де його проводять в екструзійній машині. 5 92448 6 41. Спосіб за п. 23, де розчин компонентів композиції є гранульованим на придатний носій, та зволожений порошок є пресованим. 42. Спосіб одержання композиції за будь-яким з пп. 1-18, де зазначений спосіб включає: спільне плавлення основної лікарської сполуки, вітаміну Е TPGS, фізіологічно прийнятної водорозчинної кислоти. 43. Спосіб за п. 42, де при плавленні додають фізіологічно прийнятний водорозчинний органічний полімер. 44. Спосіб за п. 42, де отриманий продукт перетворюють в бажану форму. 45. Спосіб за п. 42, де отриманий продукт покривають фізіологічно прийнятним матеріалом оболонки. 46. Спосіб за п. 42, де спільне плавлення проводять шляхом екструзії розплаву. 47. Спосіб за п. 42, де розплав є гранульованим, розпиленим або накладеним оболонкою на придатний носій. 48. Спосіб за п. 47, де розплав є гранульованим на придатний носій. 49. Спосіб за п. 47 або 48, де носій являє собою мікрокристалічну целюлозу, димний SiO2 або інертне ядро. 50. Спосіб за п. 49, де носій являє собою димний SiO2. 51. Спосіб за будь-яким з пп. 47-50, де його виконують в грануляторі високого зсуву. 52. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-18 для виробництва фармацевтичної лікарської форми для перорального введення ссавцю, що потребує цього, яке відрізняється тим, що зазначена лікарська форма може вводитися в будь-яку годину дня незалежно від їжі, споживаної зазначеним ссавцем. Даний винахід відноситься до нових фармацевтичних композицій, зокрема композицій і лікарських форм, що забезпечують поліпшене вивільнення і поглинання лікарського засобу при введенні в порожнини тіла, що спорожнюються назовні (наприклад, шлунково-кишковий тракт) або при місцевому введенні, особливо для лікарських сполук, розчинних у кислоті. Багато лікарських сполук, що мають бажані терапевтичні властивості, використовують неефективно через їх погану розчинність у воді. Отже, наприклад, коли такі сполуки призначають перорально, тільки невелика фракція лікарського засобу проникає в кров при проходженні через шлунково-кишковий тракт. В результаті, для досягнення адекватного споживання лікарського засобу може бути необхідно вводити високі дози лікарської сполуки, продовжувати період введення лікарського засобу або робити часті введення лікарської сполуки. Дійсно, погана розчинність і, отже, погана біодоступність лікарського засобу може сприяти тому, що альтернативний лікарський засіб, можливо, такий ,що має небажані побічні ефекти або такий, що вимагає інвазивного введення (наприклад, шляхом ін'єкції або інфузії), буде використовуватися замість поганорозчинного лікарського засобу. Одним підходом до поганої розчинності є створення похідного лікарської молекули для введення водорозчинних груп, наприклад, іонних груп, таких як карбоксильні групи, або неіонних груп, таких як полігідроксіалкільні групи, так щоб створити більш розчинне похідне. Такий підхід, однак, не завжди успішний, тому що може бути неможливим підтримка адекватно високої терапевтичної ефективності та адекватно низької токсичності або інших побічних ефектів. Таким чином, одним прикладом лікарського засобу, погано розчинного у воді, який не було замінено водорозчинним похідним, є протигрибковий агент ітраконазол. Отже, починали спроби посилення поглинання лікарських засобів, таких як ітраконазол, шляхом збільшення площі поверхні лікарської сполуки, що піддається впливу слини або шлункового соку та, таким чином, посилення розчинення лікарської сполуки, шляхом покриття тонкою оболонкою лікарської сполуки переважно інертними частинками носія, наприклад цукрові кульки. Однак це має недолік, що обсяг твердої композиції, необхідної для введення заданої кількості лікарської сполуки, є досить високим, тому що носій має достатній внесок у весь обсяг введення. Оскільки введення капсул або таблеток великого обсягу або великої кількості капсул або таблеток меншого обсягу, створює труднощі для пацієнта, недоліки цього підходу є очевидними. Ще одним підходом буловведення лікарської сполуки у формі розчину лікарської сполуки та комплексоутворювача лікарського засобу, такого як циклодекстрин. Такий підхід має обмеження також в тому, що композиція пов'язана з такими лікарськими засобами, що здатні утворювати комплекси з циклодекстринами, в тому, що обсяг дозування обмежується розчинюючою силою комплексоутворюючого агента, тому легко об'єднані тверді лікарські форми не можуть бути використані, та в тому, що не існує поступового вивільнення лікарської сполуки для біологічного поглинання. Лікарська сполука також може бути виготовлена у вигляді твердої дисперсії в циклодекстринах разом з фізіологічно прийнятною водорозчинною кислотою та фізіологічно прийнятним водорозчинним органічним полімером. Для цього роблять посилання на WO 98/55148. Такий підхід має обмеження в тому, що композиція прив'язана до таких лікарських засобів, що здатні утворювати комплекси з циклодекстринами та в тому, що обсяг дозування пов'язаний з розчинюючою силою комплексоутворюючого агента. Іншим підходом до збільшення вивільнення лікарського засобу з лікарської форми та, отже, збі 7 льшення пероральної біодоступності лікарського засобу є введення лікарського засобу разом з підходящою поверхнево-активною речовиною. WO 97/35587 описує рідку композицію, що включає інгібітор протеази ВІЛ та водорозчинне похідне токоферолу, зокрема, Vitamin E-TPGS. WO 98/08490 описує композицію твердого сухого копреципітату, що включає поліетиленглікольсукцинат токоферолу, ліпофільний активний інгредієнт та дисперсійну добавку. WO 99/26607 описує тверді дисперсії лікарського засобу та Vitamin Ε TPGS. WO 99/45918 описує композиції, що включають таксан, одну або більше поверхнево-активну речовину та кислоту. Кислоту включають у композицію для поліпшення стабільності таксана. WO 97/02017 описує тверді дисперсії, що включають погано розчинний активний інгредієнт у гідрофільному полімері полоксамеру. Дисперсія може, крім того, містити кислоту. Кислоту включають у тверду дисперсію з метою забезпечення поступової доступності кислоти для забезпечення розчинення активного інгредієнта вище більшої частини кривої швидкості вивільнення. Композиції за даним винаходом відрізняються від композицій попередньої області техніки тим, що вони забезпечують більш швидкий профіль розчинення лікарської сполуки та/або тим, що вони здатні забезпечувати більш високу розчинність лікарської сполуки (створюючи перенасичений стан). Це приводить до збільшеної біодоступності для лікарської сполуки; поліпшеного біологічного споживання лікарської сполуки (поліпшений часовий профіль вмісту лікарської засобу в плазмі пацієнта, тобто фармакокінетичний профіль, обумовлений такими параметрами, як AUC, tmax, Cmax, та ін. поліпшується). Включення лікарської сполуки в композиції за даним винаходом також не залежить від утворення комплексу, що робить дані композиції підходящими для композицій широкого діапазону лікарських сполук. Автори в даний час знайшли, що вищеописані властивості даних композицій можуть бути досягнуті шляхом змішування основної відповідно або кислотної лікарської сполуки з поверхневоактивною речовиною та значною кількістю водорозчинної кислоти або відповідно основи. Отже, як видно з одного аспекту, винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить основну лікарську сполуку, поверхнево-активну речовину та фізіологічно прийнятну водорозчинну кислоту, яка відрізняється тим, що співвідношення кислота: лікарський засіб складає, щонайменше, 1:1 за масою або що містить кислотну лікарську сполуку, поверхнево-активну речовину та фізіологічно прийнятну водорозчинну основу, яка відрізняється тим, що співвідношення основа : лікарський засіб складає, щонайменше, 1:1 за масою. Іншими словами, даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить основну або відповідно кислотну лікарську сполуку, поверхнево-активну речовину та фізіологічно прийнятну водорозчинну кислоту або відповідно основу, яка 92448 8 відрізняється тим, що співвідношення кислота відповідно основа: лікарська сполука складає, щонайменше, 1:1 за масою. Як видно з наступного аспекту винахід забезпечує застосування основної відповідно кислотної лікарської сполуки, поверхнево-активної речовини та фізіологічно прийнятної водорозчинної кислоти або відповідно основи в співвідношенні кислота відповідно основа: лікарська сполука, щонайменше, 1:1 за масою, для одержання фармацевтичної композиції за винаходом для застосування в способі профілактики, лікування або діагностики організму людини або тварини, що не належить до людського роду (наприклад, ссавця, рептилії або птаху). Як видно з ще одного аспекту винахід забезпечує спосіб профілактики, лікування або діагностики організму людини або тварини, що не належить до людського роду (наприклад, ссавця, рептилії або птаха), що включає введення в зазначений організм профілактично, терапевтично або діагностично ефективної дози фармацевтичної композиції, поліпшення включає застосування, як зазначеної композиції, композиції відповідно до даного винаходу. Не бажаючи бути зв'язаними з теорією, вважають, що сприятливий профіль розчинення лікарської сполуки для композицій за винаходом досягається як результат комбінації ефектів компонентів композиції при впливі води або водних рідин тіла. У випадку якщо композиція містить основну лікарську сполуку та фізіологічно прийнятну водорозчинну кислоту, вода та кислота забезпечують при впливі води або водних рідин тіла кисле мікрооточення, в якому розчинність основної лікарської сполуки збільшується. Присутність поверхневоактивної речовини сприяє подальшому збільшенню розчинності лікарської сполуки, таким чином сприяючи утворенню перенасиченого розчину лікарської сполуки. У випадку якщо композиція містить кислотну лікарську сполуку та фізіологічно прийнятну водорозчинну основу, вода та основа забезпечують при введенні лужне мікрооточення, в якому розчинність кислотної лікарської сполуки збільшується. Поверхнево-активна речовина, як описано вище, сприяє одержанню перенасиченого розчину лікарської сполуки. Перенасичений розчин, що утворюється при введенні даних композицій, забезпечує збільшену біодоступність лікарської сполуки. Так як дані композиції забезпечують самі себе мікрооточенням, в якому розчинність лікарської сполуки підвищується, вони можуть бути введені перорально в будь-яку годину дня незалежно від їжі, споживаної індивідуумом, якому їх вводять. Переважними композиціями є такі композиції, що містять основну лікарську сполуку, поверхневоактивну речовину та фізіологічно прийнятну водорозчинну кислоту, які відрізняються тим, що співвідношення кислота: лікарська сполука складає, щонайменше, 1:1 за масою. Як поверхнево-активна речовина в композиціях за винаходом, може бути використана будь-яка 9 з фізіологічно прийнятних поверхнево-активних речовин, що підходять для застосування в фармацевтичній композиції. Добре відомо в області техніки, що поверхнево-активна речовина являє собою амфіфільну сполуку; вона містить полярні, гідрофільні компоненти, а також неполярні, гідрофобні компоненти. Терміни «гідрофільний» або «гідрофобний» є відносними поняттями. Відносна гідрофільність або гідрофобність поверхнево-активної речовини може бути виражена значенням її гідрофільно-ліпофільного балансу (значення «ГЛБ»). Поверхово активні речовини з більш низьким значенням ГЛБ визначають як «гідрофобні» поверхнево-активні речовини, тоді як поверхнево-активні речовини з більш високими значеннями ГЛБ визначають як «гідрофільні» поверхнево-активні речовини. Як правило, поверхнево-активні речовини, що мають значення ГЛБ більше, ніж близько 10, звичайно розцінюють як гідрофільні поверхнево-активні речовини; поверхнево-активні речовини, що мають значення ГЛБ менше, ніж близько 10, звичайно розцінюють як гідрофобні поверхнево-активні речовини. Дані композиції переважно включають гідрофільну поверхнево-активну речовину. Необхідно прийняти до уваги, що значення ГЛБ поверхнево-активної речовини являє собою тільки грубий критерій, що показує гідрофільність/ліпофільність поверхнево-активної речовини. Значення ГЛБ визначеної поверхнево-активної речовини може варіюватися в залежності від способу, що використовується для визначення значення ГЛБ; може варіюватися в залежності від її комерційного джерела; є залежним від варіабельності від групи до групи. Фахівець в області техніки може легко визначити гідрофільні поверхневоактивні речовини, що підходять для використання у фармацевтичних композиціях за даним винаходом. Поверхнево-активна речовина за даним винаходом може бути аніонною, катіонною або цвітеріонною або неіонною поверхнево-активною речовиною, останнє є переважним. Поверхневоактивна речовина за даним винаходом також може бути сумішшю двох або більше поверхневоактивних речовин. Вибір поверхнево-активної речовини може визначатися визначеними лікарськими сполуками, які використовують в композиції за винаходом. Отже, поверхнево-активна речовина з більшою розчинюючою здатністю для визначеної лікарської сполуки, зі збільшеною здатністю для забезпечення перенасиченого стану може бути переважною. Підходящі поверхнево-активні речовини для застосування в композиціях за даним винаходом наведено нижче. Необхідно підкреслити, що зазначений список поверхнево-активних речовин є тільки ілюстративним, характерним та не вичерпним. Таким чином, винахід не обмежений поверхнево-активними речовинами, перерахованими нижче. В даних композиціях також можуть бути використані суміші поверхнево-активних речовин. 92448 10 Підходящі поверхнево-активні речовини, що можуть бути використані в даному винаході, включають: a) моноефіри поліетиленгліколя та жирних кислот, що включають ефіри лауринової кислоти, олеїнової кислоти, стеаринової кислоти, рицинової кислоти та подібних з ПЕГ 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 40, 45, 50, 55, 100, 200, 300, 400, 600 та подібним, наприклад, ПЕГ-6 лаурат або стеарат, ПЕГ-7 олеат або лаурат, ПЕГ-8 лаурат або олеат, або стеарат, ПЕГ-9 олеат або стеарат, ПЕГ-10 лаурат або олеат, або стеарат, ПЕГ-12 лаурат або олеат, або стеарат, або рицинолеат, ПЕГ-15 стеарат або олеат, ПЕГ-20 лаурат або олеат, або стеарат, ПЕГ-25 стеарат, ПЕГ-32 лаурат або олеат, або стеарат, ПЕГ-30 стеарат, ПЕГ-40 лаурат або олеат, або стеарат, ПЕГ-45 стеарат, ПЕГ-50 стеарат, ПЕГ-55 стеарат, ПЕГ-100 олеат або стеарат, ПЕГ-200 олеат, ПЕГ-400 олеат, ПЕГ-600 олеат; (поверхнево-активні речовини, що належать до цієї групи є, наприклад, відомими як Cithrol, Algon, Kessco, Lauridac, Mapeg, Cremophor, Emulgante, Nikkol, Myrj, Crodet, Albunol, Lactomul), b) Поліетиленгліколеві діефіри жирних кислот, що включають діефіри лаурилової кислоти, стеаринової кислоти, пальмітинової кислоти, олеїнової кислоти та подібних з ПЕГ-8,10, 12, 20, 32, 400 та подібними, наприклад, ПЕГ-8 дилаурат або дистеарат, ПЕГ-10 дипальмітат, ПЕГ-12 дилаурат або дистеарат, або діолеат, ПЕГ-20 дилаурат або дистеарат, або діолеат, ПЕГ-32 дилаурат або дистеарат, або діолеат, ПЕГ-400 діолеат або дистеарат; (поверхнево-активні речовини, що належать до цієї групи, являють собою, наприклад, відомі як Mapeg, Polyalso, Kessco, Cithrol), c) Суміші моно- та діефірів поліетиленгліколя та жирних кислот, такі як, наприклад, ПЕГ 4-150 моно- та дилаурат, ПЕГ 4-150 моно- та діолеат, ПЕГ 4-150 моно та дистеарат та подібні; (поверхнево-активні речовини, що належать до цієї групи, являють собою, наприклад, відомі як Kessco), d) Поліетиленгліколеві ефіри гліцерину та жирних кислот, такі як, наприклад ПЕГ-20 гліцериллаурат або гліцерил стеарат або гліцерилолеат, ПЕГ-30 гліцериллаурат або гліцерилолеат, ПЕГ-15 гліцериллаурат, ПЕГ-40 гліцериллаурат та подібні; (поверхнево-активні речовини, що належать до цієї групи являють собою, наприклад, відомі як Tagat, Glycerox L, Capmul), е) Спиртово-масляні продукти трансетерифікації, що включають складні ефіри спиртів або поліспиртів, таких як гліцерин, пропіленгліколь, етиленгліколь, поліетиленгліколь, сорбіт, пентаеритритол та подібні з природними та/або гідрогенізованими маслами або жиророзчинними вітамінами, такими як касторове масло, гідрогенізоване касторове масло, вітамін А, вітамін D, вітамін Е, вітамін К, харчові рослинні олії, наприклад, кукурудзяне масло, маслинове масло, арахісове масло, кісточкове пальмове масло, персикове масло, мигдальне масло та подібні, такі як ПЕГ-20 касторове масло або гідрогенізоване касторове масло або кукурудзяні гліцериди або мигдальні гліцериди, ПЕГ-23 касторове масло, ПЕГ-25 гідрогенізоване касторове масло або триолеат, ПЕГ-35 касторове 11 масло, ПЕГ-30 касторове масло або гідрогенізоване касторове масло, ПЕГ-38 касторове масло, ПЕГ-40 касторове масло або гідрогенізоване касторове масло, або пальмове кісточкове масло, ПЕГ-45 гідрогенізоване касторове масло, ПЕГ-50 касторове масло або гідрогенізоване касторове масло, ПЕГ-56 касторове масло, ПЕГ-60 касторове масло або гідрогенізоване касторове масло, або кукурудзяні гліцериди, або мигдальні гліцериди, ПЕГ-80 гідрогенізоване касторове масло, ПЕГ-100 касторове масло або гідрогенізоване касторове масло, ПЕГ-200 касторове масло, ПЕГ-8 каприлові/капринові гліцериди, ПЕГ-6 каприлові/капринові гліцериди, лаурилмакрогол-32 гліцерил, стеароїлмакроголгліцерид, токоферил ПЕГ-1000 сукцинат (TPGS); (поверхнево-активні речовини, що належать до цієї групи являють собою, наприклад, відомі як Emalex, Cremophor, Emulgante, Eumulgin, Nikkol, Thornley, Simulsol, Cerex, Crovol, Labrasol, Sofligen, Gelucire, Vitamin Ε TPGS), f) Полігліцеринові жирні кислоти, що включають полігліцеринові ефіри жирних кислот, такі як, наприклад, полігліцерил-10 лаурат або олеат, або стеарат, полігліцерил-10 моно та діолеат, полігліцерилполірицинолеат та подібні; (поверхневоактивні речовини, що належать до цієї групи, являють собою, наприклад, відомі як Nikkol Decaglyn, Caprol або Polymuls), g) Похідні стерину, що включають поліетиленгліколеві похідні стерину, такі як ПЕГ-24 ефір холестерину, ПЕГ-30 холестанол, ПЕГ-25 фітостерин, ПЕГ-30 соєвий стерин та подібні; (поверхнево-активні речовини, що належать до цієї групи, являють собою, наприклад, відомі як Solulan™ або Nikkol BPSH), h) Поліетиленгліколеві ефіри сорбіту та жирних кислот, такі як, наприклад, ПЕГ-10 сорбітанлаурат, ПЕГ-20 сорбітанмонолаурат або сорбітантристеарат, або сорбітанмоноолеат, або сорбітантриолеат, або сорбітанмоноізостеарат, або сорбітанмонопальмітат, або сорбітанмоностеарат, ПЕГ-4 сорбітанмонолаурат, ПЕГ-5 сорбітанмоноолеат, ПЕГ-6 сорбітанмоноолеат або сорбітанмонолаурат, або сорбітанмоностеарат, ПЕГ-8 сорбітанмоностеарат, ПЕГ-30 сорбітантетраолеат, ПЕГ-40 сорбітанолеат або сорбітантетраолеат, ПЕГ-60 сорбітантетрастеарат, ПЕГ-80 сорбітанмонолаурат, ПЕГ сорбітолгексаолеат (Atlas G-1086) та подібні; (поверхнево-активні речовини, що належать до цієї групи являють собою, наприклад, відомі як Liposorb, Tween, Dacol MSS, Nikkol, Emalex, Atlas), і) Алкілові ефіри поліетиленгліколя, такі як, наприклад ПЕГ-10 олеїловий ефір або цетиловий ефір або стеариловий ефір, ПЕГ-20 олеїловий ефір або цетиловий ефір, або стеариловий ефір, ПЕГ-9 лауриловий ефір, ПЕГ-23 лауриловий ефір (лаурет-23), ПЕГ-100 стеариловий ефір та подібні; (поверхнево-активні речовини, що належать до цієї групи являють собою, наприклад, відомі як Volpo, Brij), j) Ефіри сахаров, такі як, наприклад, дистеарат/моностеарат сахарози, моностеарат монопальмітат або монолаурат сахарози та подібні; (поверхнево-активні речовини, що належать до цієї 92448 12 групи являють собою, наприклад, відомі як Sucro ester, Crodesta, монолаурат сахарози), k) Алкілфеноли поліетиленгліколя, такі як, наприклад, ПЕГ-10-100 нонілфенол (серія Triton X), оцилфенольний ефір ПЕГ-15-100 (серія Triton N) та подібні; І) Блоккополімери поліоксіетиленуполіоксипропілену (полоксамери), такі як, наприклад, полоксамер 108, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 288 та подібні; (поверхневоактивні речовини, що належать до цієї групи являють собою, наприклад, відомі як Synperonic РΕ, Pluronic, Emkalyx, Lutrol™, Supronic, Monolan, Pluracare, Plurodac), m) іонні поверхнево-активні речовини, що включають катіонні, аніонні та цвітеріонні поверхнево-активні речовини, такі як солі жирних кислот, наприклад, олеат натрію, лаурилсульфат натрію, лаурилсаркозинат натрію, діокстилсульфосукцинат натрію, міристат натрію, пальмітат натрію, стат натрію, рицинолеат натрію та подібні; такі як солі жовчних кислот, наприклад, холат натрію, таурохолат натрію, глікохолат натрію та подібні; такі як фосфоліпіди, наприклад яєчний/соєвий лецитин, гідроксильований лецитин, лізофосфатидилхолін, фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилгліцерин, фосфатидилсерин та подібні; такі як складні ефіри фосфорної кислоти, наприклад фосфат олеїлового ефіру поліоксіетилену-10 діетаноламонію, продукти етерифікації жирних спиртів або етоксилати жирних спиртів та фосфорної кислоти або ангідриду; такі як карбоксилати, наприклад сукцинільовані моногліцериди, стеарилфумарат натрію, гідросукцинат стеароїлпропіленгліколя, складні ефіри моно- та дигліцеридів та моно/діацетильованої винної кислоти, складні ефіри моно-та дигліцеридов та лимонної кислоти, гліцерил-лакто ефіри жирних кислот, лактилові ефіри жирних кислот, стеароїл-2-лактилат кальцію/натрію, стеароїллактилат кальцію/натрію, солі альгінатів, альгінат пропіленгліколя, карбоксилати простих ефірів та подібні; такі як сульфати та сульфонати, наприклад, етоксильовані алкілсульфати, алкілбензолсульфати, альфа-олефін сульфонати, ацилізетіонати, ацилтаурати, сульфонати алкілового ефіру гліцерину, октилсульфосукцинат динатрію, ундециленамідо-МЕА-сульфосукцинат динатрію та подібні; такі як катіонні поверхневоактивні речовини, наприклад, бромід гексадецилтриамонію, бромід децилтриметиламонію, бромід цетилтриметиламонію, хлорид додециламонію, солі алкілбензилдиметиламонію, солі діізобутилфеноксіетоксидиметилбензиламонію, солі алкілпіридину, бетаїни (лаурилбетаїн), етоксильовані аміни (кокосовий амін поліоксіетилену-15) та подібні. Коли у вищевказаному списку підходящих поверхнево-активних речовин, перераховані різні можливості, такі як, наприклад, ПЕГ-20 олеїловий ефір або цетиловий ефір, або стеариловий ефір, це означає, що ПЕГ-20 олеїловий ефір та ПЕГ-20 цетиловий ефір, та ПЕГ-20 стеариловий ефір передбачаються. Отже, наприклад, ПЕГ-20 касторове масло або гідрогенізоване касторове масло, або зернові гліцериди, або мигдальні гліцериди 13 повинні бути прочитані як ПЕГ-20 касторове масло та ПЕГ-20 гідрогенізоване касторове масло, та ПЕГ-20 зернові гліцериди, та ПЕГ-20 мигдальні гліцериди. В композиціях за винаходом, поверхневоактивна речовина переважно присутня в кількості від 1 до 70% мас., більш переважно від 5 до 55%, найбільш переважно від 10 до 50% мас. (щодо загальної маси поверхнево-активної речовини, кислоти та лікарського засобу). Кількість використаної поверхнево-активної речовини, однак звичайно буде залежати від кількості лікарського засобу та від лікарської сполуки як такої. Співвідношення за масою поверхнево-активної речовини до лікарського засобу буде переважно знаходитися в діапазоні від 100:1 до 1:5, особливо від 50:1 до 1:2, частіше від 10:1 до 1:1. Переважні поверхнево-активні речовини в даних композиціях належать до групи поліетиленгліколевих ефірів сорбіту та жирної кислоти, групи спиртово-масляних продуктів трансетерифікації або групі блоккополімерів поліоксіетиленуполіоксипропілену. Більш переважно, поверхневоактивні речовини в даних композиціях належать до групи поліетиленгліколевих ефірів сорбіту та жирної кислоти або до групи спиртово-масляних продуктів трансетерифікації. Найбільш переважними поверхнево-активними речовинами є поверхневоактивні речовини, відомі як Tween, поверхневоактивні речовини, відомі як Cremophor, та Vitamin Ε TPGS (сукцинат α-токоферилполіетиленгліколя, який скорочують також як TPGS), особливо Cremophor RH 40 та Vitamin E TPGS. Як альтернативний варіант втілення композицій за даним винаходом, поверхнево-активна речовина може бути замінена підходящим воском, таким як, наприклад, поліетиленгліколь та подібні. Кислота, що використовується в композиціях за винаходом, може бути будь-якою з водорозчинних, фізіологічно прийнятних кислот, зокрема, будь-якою з неорганічних або, більш переважно, органічних кислот, які звичайно використовуються при одержанні кислих солей лікарських сполук, наприклад, лимонної, фумарової, винної, малеїнової, яблучної, бурштинової, щавлевої, малонової, бензойної, мигдальної та аскорбінової кислот. Винна кислота та особливо лимонна кислота є переважними, тому що. солі, які вони утворюють з лікарськими сполуками, звичайно мають знижену тенденцію до осадження з водних розчинів. Загалом, однак, будь-яка кислота, що не є настільки сильною, щоб викликати розкладання поверхневоактивної речовини та, крім того, що здатна, при додаванні води, утворювати умови з низьким рівнем рН, переважно нижче, ніж рН4 та в ідеалі рН2, може бути використана. Кислота може бути в рідкій (наприклад, розчин) або у твердій формі; однак, кислоти, що є твердими при навколишніх умовах в їх безводній або гідратованій формах звичайно будуть переважними. Основа, що використовується в композиціях за винаходом, може бути будь-якою водорозчинною фізіологічно прийнятною основою, зокрема, будьякою з неорганічних або органічних основ, які звичайно використовуються при одержанні лужних 92448 14 солей лікарських сполук, наприклад, основами лужних або лужноземельних металів, наприклад, гідроксид, гідрокарбонат або карбонат літію, натрію, калію, магнію або кальцію та подібні, NH3, бензатин, N-метил-О-глюкамін, гідрабамін, етаноламін, діетаноламін, триетаноламін та подібні, амінокислоти, такі як, наприклад, аргінін, лізин та подібні. В композиціях за винаходом, кислота присутня в співвідношенні кислота : лікарський засіб, щонайменше, 1:1 за масою, переважно масове співвідношення кислота : лікарський засіб знаходиться в діапазоні від 1:1 до 100:1, більш переважно від 1:1 до 50:1, ще більш переважно від 1:1 до 10:1 та найбільше переважно від 3:1 до 10:1. Кількість використовуваної кислоти буде залежати від обраної кислоти та лікарської сполуки, але звичайне збільшення відносної частки кислоти приводить до прискорення розчинення лікарського засобу при контакті з водою. Кількість використовуваної кислоти звичайно складає, щонайменше, кількість, яка необхідна для утворення кислого мікрооточення при контакті з водою, зокрема водними рідинами тіла, в яких розчинність лікарської сполуки підвищується. Кислота утворить значну частину даної композиції, що швидко розчиняється в рідинах тіла. Таким чином, даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить основну лікарську сполуку, поверхнево-активну речовину та фізіологічно прийнятну водорозчинну кислоту, яка відрізняється тим, що масове співвідношення кислоти знаходиться в діапазоні від 30 до 95%, переважно від 45 до 95%, більш переважно від 50 до 90%, найбільш переважно від 50 до 65%. Переважно масове співвідношення визначається щодо маси основної лікарської сполуки, поверхнево-активної речовини та фізіологічно прийнятної водорозчинної кислоти та необов'язково полімеру. Як альтернатива, даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить основну лікарську сполуку, поверхнево-активну речовину та фізіологічно прийнятну водорозчинну кислоту, яка відрізняється тим, що молярне співвідношення кислота:лікарська сполука складає, щонайменше, 3:1, переважно, щонайменше, 5:1, більш переважно, щонайменше, 10:1. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить основну лікарську сполуку, поверхнево-активну речовину та фізіологічно прийнятну водорозчинну кислоту, яка відрізняється тим, що масовий вміст кислоти знаходиться в діапазоні від 30 до 95% та яка відрізняється тим, що співвідношення кислота:лікарська сполука складає, щонайменше, 1:1 за масою. Як альтернатива, даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить основну лікарську сполуку, поверхнево-активну речовину та фізіологічно прийнятну водорозчинну кислоту, яка відрізняється тим, що масовий вміст кислоти знаходиться в діапазоні від 30 до 95% та яка відрізняється тим, що молярне співвідношення кислота: лікарська сполука складає, щонайменше, 3:1. 15 Кількості, встановлені вище для кислоти, також беруть до уваги для основи в тих композиціях за даним винаходом, які містять кислотну лікарську сполуку, поверхнево-активну речовину та основу. Переваги композицій за винаходом найбільш виражені, коли лікарська сполука є не більш ніж важкорозчинною, профілі розчинення лікарського засобу, досягають використанням комбінації лікарського засобу, поверхнево-активної речовини та кислоти (або основи) є такими, що особливо поліпшені профілі поглинання лікарського засобу можуть бути досягнуті, навіть коли лікарська сполука є більш розчинною. Отже, лікарська сполука, що використовується в композиціях за винаходом, може бути будь-якою органічною або неорганічною речовиною. Лікарська сполука може здійснювати місцевий фізіологічний ефект, а також системний ефект, як після проникнення через слизову оболонку, так і - у випадку перорального введення - після переміщення в шлунково-кишковий тракт зі слиною. Переважно, лікарська сполука є не більш ніж важкорозчинною, тобто яка є важкорозчинною, злегка розчинною, дуже злегка розчинною або практично нерозчинною в чистій воді 21°С (тобто вимагаючи від 30, від 100, від 1000 або від 10000 частин води для переведення 1 частини за масою лікарської сполуки в розчин). Зокрема, лікарський засіб являє собою основну лікарську сполуку. Термін "основна лікарська сполука" визначає лікарську сполуку зі значенням рKа вище 7 або лікарську сполуку, що може бути розчинена в кислоті/кислому середовищі. Термін „кислотна лікарська сполука" визначає лікарську сполуку з рKа до 7 або лікарську сполуку, що може бути розчинена в основі/основному (лужному) середовищі. Приклади поганорозчинних у воді сполук, що можуть бути використані в композиціях за винаходом, включають ніфедипін, ітраконазол (описаний в ЕР-А-6711), саперконазол (див. US-A-4916134), (-)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-хлорфеніл]2-[[(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо]метил]-1,3діоксолан-4-іл]метокси]феніл]-1-піперазиніл] феніл]-2,4-дигідро-2-(1-метилпропіл)-3Н-1,2,4триазол-3-он (Сполука 40 в WO96/13499), цизаприд (описаний в ЕР-А-76530), (B)-N-[4-[2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1іл)бутил]феніл]-2-бензотіазоламін (описаний в WO-97/49704); метил 6,11-дигідро-11-[1-[2-[4-(2хінолінілметокси)феніл]етил]-4-піперидиніліден]5Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепін-3-карбоксилат (описаний в WO-97/34897); 4-[[4-аміно-6-[(2,6-дихлорфеніл)метил]-1,3,5триазин-2-іл]аміно]бензонітрил (описаний в ЕР0834507); (В-цис)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-дифторфеніл)-4-(1Н1,2,4-триазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-2іл]метокси]феніл]-1-піперазиніл]феніл]-3-(1метилетил)-2-імідазолідинон; (2S-цис)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-дифторфеніл)-4-(1Н1,2,4-триазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-2 92448 16 іл]метокси]феніл]-1-піперазиніл]феніл]-3-(1метилетил)-2-імідазолідинон; 3-[2-[3,4-дигідробензофуро[3,2-с]піридин2(1Н)-іл]етил]-2-метил-4Н-піридо-[1,2-а]піримідин4-он; N-[2-[4-(4-хлорфеніл)-1-піперазиніл]етил]-2бензотіазоламін; (В1)-N-[4-[2-(диметиламіно)-1-(1Н-імідазол-1іл)пропіл]феніл]-2-бензотіазоламін (описаний в WO-97/49704) (В)-6-[аміно(4-хлорфеніл)(1-метил-1Німідазол-5-іл)метил]-4-(3-хлорфеніл)-1-метил2(1Н)-хінолінон; (B)-N-[4-[2-eтил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1іл)бутил]феніл]-2-бензотіазоламін; моногідрохлорид 3-[6-(диметиламіно)-4-метил3-піридиніл]-2,5-диметил-N,N-дипропілпіразоло[2,3-а]піримідин-7-аміну; (S)-[1-[2-[3-[(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)окси]-4метоксифеніл]пропіл]-1Н-імідазол-2-іл] ціанамід; (+)-(В-транс)-4-[1-[3,5біс(трифторметил)бензоїл]-2-(фенілметил)-4піперидиніл]-N-(2,6-диметилфеніл)-1піперазинацетамід (S)-гідроксибутандіоат (1:1); (-)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-хлорфеніл]2-[[(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо]метил]-1,3діоксолан-4-іл]метокси]феніл]-1піперазиніл]феніл]-2,4-дигідро-2-(1-метилпропіл)3Н-1,2,4-триазол-3-он; (+)-(транс)-4-[1-[3,5біс(трифторметил)бензоїл]-2-(фенілметил)-4піперидиніл]-N-(2,6-диметилфеніл)-1піперазинацетамід; сполуки, описані в WO 99/50256, WO 00/27828, WO 01/85699, WO 01/85700, WO 01/64674 та ЕР 0834507; зазначені документи включені в даний опис у вигляді посилання; сполуки формули (І) (для цього зроблені посилання на РСТ/ЕР02/08953) (l) їх N-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль, четвертинний амін або стереохімічно ізомерна форма, в якій -а1=а2-а3=а4- являє собою двовалентний радикал формули -СН=СН-СН=СН- (а-1); -N=CH-CH=CH- (а-2); -N=CH-N=CH- (а-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (а-5); -b1==b2-b3=b4- являє собою двовалентний радикал формули -СН=СН-СН=СН- (b-1); -N=CH-CH=CH- (b-2); -N=CH-N=CH- (b-3); -N=CH-CH=N- (b-4); -N=N-CH=CH- (b-5); 17 92448 n означає 0, 1, 2, 3 або 4; та у випадку, якщо а1=а2-а3=а4- являє собою (а-1), тоді n може також бути 5; m означає 1, 2, 3, та у випадку, якщо -b1=b23 4 b =b - являє собою (b-1), тоді m може також бути 4; R являє собою водень; арил; форміл; С1С1-6алкіл; С1-6алкілоксикарбоніл; 6алкілкарбоніл; С1-6алкіл, заміщений формілом, С1-6алкілкарбоніл, С1-6алкілоксикарбоніл, С1-6алкілкарбонілокси; С1заміщений С16алкілоксиС1-6алкілкарбоніл, 6алкілоксикарбонілом; кожен R2 незалежно являє собою гідрокси, галоген, С1-6алкіл, необов'язково заміщений ціано або -C(=O)R6, С3-7циклоалкіл, С2-6алкеніл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену або ціано, С2-6алкініл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену або ціано, С1-6алкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, нітро, аміно, моно- або ді(С1-6алкіл)аміно, полігалометил, полігалометилтіо, -S(=O)PR6, -NHS(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 або радикал формули (c) де кожен Αι незалежно являє собою Ν, СН або CR6; та А2 являє собою ΝΗ, О, S або NR6; Х1 являє собою -NR5-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, С(=О)-, С1-4алкандііл, -СНОН-, -S-, -S(=O)P-, -Х2-С14алкандііл або -С1-4алкандііл-Х2-; Х2 являє собою -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -О-, -С(О)-, -СНОН-, -S-, -S(=O)P-; R3 являє собою NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; С1-6алкіл, заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно обраний з ціано, NR9R10, C(=O)-NR9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7; С1-6алкіл, заміщений одним або більше замісниками, кожен незалежно обраний з ціано, NR9R10, -C(=O)NR9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7, та де 2 атоми водню, зв'язані з тим самим атомом вуглецю, замінені С1-4алкандіілом; С1-6алкіл, заміщений гідрокси та другим замісником, обраним з ціано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7; С1-6алкілоксіС1-6алкіл, необов'язково заміщений одним або більш замісниками, кожен незалежно обраний з ціано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -С(=О)-С17 6алкілу або R ; С2-6алкеніл, заміщений одним або більш замісниками, кожен незалежно обраний з галогену, ціано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -С(=О)-С17 6алкілу або R ; С2-6алкініл, заміщений одним або більш замісниками, кожен незалежно обраний з галогену, ціано, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -С(=О)-С17 8 7 6алкілу або R ; -С(=N-О-R )-С1-4алкіл; R або -X3R7; 5 Х3 являє собою -NR -, -NH-NH-, -N=N-, -О-, С(=О)-, -S-, -S(=O)P-, -X2-С1-4алкандііл-, -С14алкандііл-Х2а-, -С1-4алкандііл-Х2b-С1-4алкандііл, C(=N-OR8)-С1-4aлкaндiiл-; де Х2а являє собою -NH-NH-, -N=N-, -О-, С(=О)-, -S-, -S(=O)P-; та 18 де Х2b являє собою -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, S-, -S(=O)P-; R4 являє собою галоген, гідрокси, С1-6алкіл, С3циклоалкіл, С1-6алкілокси, ціано, нітро, полігалоС17 6алкіл, полігалоС1-6алкілокси, амінокарбоніл, С1С1-6алкілкарбоніл, форміл, 6алкілоксикарбоніл, аміно, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно або R7; R5 являє собою водень; арил; форміл; С1алкілкарбоніл; С1-6алкіл; С1-6алкілоксикарбоніл; 6 С1-6алкіл, заміщений формілом, С16алкілкарбонілом, С1-6алкілоксикарбонілом або С16алкілкарбонілокси; С1-6алкілоксиС1-6алкілкарбоніл, заміщений С1-6алкілоксикарбонілом; R6 являє собою С1-4алкіл, аміно, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно або полігало С1-4алкіл; R7 являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл або моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, де кожна з карбоциклічних або гетероциклічних систем циклів може необов'язково бути заміщена одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен незалежно обраний з галогену, гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, гідроксіС1-6алкілу, аміноС1-6алкілу, моно- або ді(С1-6алкіл)аміноС1-6алкілу, формілу, С1-6алкілкарбонілу, С3-7Циклоалкілу, С1С1-6алкілоксикарбонілу, С1-6алкілтіо, 6алкілокси, ціано, нітро, полігалоС1-6алкілу, полігалоС18 7a 6алкілокси, амінокарбонілу, -CH(=N-O-R ), R , -X3R7a або R7a-C1-4aлкiлy; 7a R являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл або моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, де кожна з зазначених карбоциклічних або гетероциклічних систем циклів може необов'язково бути заміщена одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен незалежно вибирають з галогену, гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, гідроксіС1-6алкілу, аміноС1-6алкілу, моно або ді(С1-6алкіл)аміноС1формілу, С1-6алкілкарбонілу, С36алкілу, С1-6алкілокси, С17циклоалкілу, 6алкілоксикарбонілу, С1-6алкілтіо, ціано, нітро, полігалоС1-6алкілу, полігалоС1-6алкілокси, амінокарбонілу, -CH(=N-O-R8); R8 являє собою водень, С1-4алкіл, арил або арилС1-4алкіл; R9 та R10 кожен незалежно являє собою водень; гідрокси; С1-6алкіл; С1-6алкілокси; С16алкілкарбоніл; С1-6алкілоксикарбоніл; аміно; моноабо ді(С1-6алкіл)аміно; моноабо ді(С111 7 6алкіл)амінокарбоніл; -CH(=NR ) або R , де кожна з вищезгаданих С1-6алкільних груп може необов'язково та кожна окремо бути заміщена одним або двома замісниками, кожен незалежно обраний з гідрокси, С1-6алкілокси, гідроксіС1-6алкілокси, карбоксилу, С1-6алкілоксикарбонілу, ціано, аміно, іміно, моно- або ді(Сі-4алкіл)аміно, полігалометилу, полігалометилокси, полігалометилтіо, -S(=O)PR6, NH-S(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=О)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; або R9 та R10 можуть разом утворювати двовалентний або тривалентний радикал формули 19 92448 -СН2-СН2-СН2-СН2- (d-1), -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2- (d-2), -СН2-СН2-О-СН2-СН2- (d-3), -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4), 12 -CH2-CH2-NR -CH2-CH2- (d-5), -CH2-CH=CH-CH2- (d-6), =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7), R11 являє собою ціано; С1-4алкіл, необов'язково заміщений С1-4алкілокси, ціано, аміно, моноабо ді(С1-4алкіл)аміно або амінокарбонілом; С14алкілкарбоніл; С1-4алкілоксикарбоніл; амінокарбоніл; моно- або ді(С1-4алкіл)амінокарбоніл; R12 являє собою водень або С1-4алкіл; R13 та R14 кожен незалежно є С1-6алкілом, необов'язково заміщеним ціано або амінокарбонілом, С2-6алкенілом, необов'язково заміщеним ціано або амінокарбонілом, С2-6алкінілом, необов'язково заміщеним ціано або амінокарбонілом; R15 являє собою С1-6алкіл, заміщений ціано або амінокарбонілом; R16 являє собою С1-6алкіл, необов'язково заміщений ціано або амінокарбонілом, або R7; р означає 1 або 2; арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен незалежно обраний з галогену, гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, гідроксіС1-6алкілу, аміноС1-6алкілу, моно або ді(С1-6алкіл)аміноС1-6алкілу, С1-6алкілкарбонілу, С3-7циклоалкілу, С1-6алкілокси, С1-6алкілоксикарбонілу, С1-6алкілтіо, ціано, нітро, полігалоС1-6алкілу, полігалоС1-6алкілокси, амінокарбонілу, R7 або -Х3-R7; сполуки, як описано в WO99/50250, включені в даний опис у вигляді посилання, а саме сполуки формули (І-А) (I-A) їх N-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль або стереохімічно ізомерна форма, в якій А являє собою СН, CR4 або Ν; n означає 0,1,2,3 або 4; Q являє собою водень або -NR^R2; R1 та R2 кожен незалежно обраний з водню, гідрокси, С1-12алкілу, С1-12алкілокси, С112алкілкарбонілу, С1-12алкілоксикарбонілу, арилу, аміно, моно- або ді(С1-12алкіл)аміно, моно- або ді(С1-12алкіл)амінокарбонілу, де кожна з вищезгаданих С1-12алкільних груп може необов'язково та кожна окремо бути заміщена одним або двома замісниками, кожен незалежно обраний з гідрокси, С1-6алкілокси, гідроксиС1-6алкілокси, карбоксилу, С1-6алкілоксикарбонілу, ціано, аміно, іміно, амінокарбонілу, амінокарбоніламіно, моно- або ді(С16алкіл)аміно, арилу та Het; або R1 та R2 разом можуть утворювати піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, азидо або моно- або ді(С1-12алкіл)аміноС1-4алкіліден; 20 R3 являє собою водень, арил, С1алкілкарбоніл, С1-6алкіл, С1-6алкілоксикарбоніл, 6 С1-6алкіл, заміщений С1-6алкілоксикарбонілом; та кожен R4 незалежно являє собою гідрокси, галоген, С1-6алкіл, С1-6алкілокси, ціано, амінокарбоніл, нітро, аміно, тригалометил, тригалометилокси або С1-6алкіл, заміщений ціано або амінокарбонілом; R5 являє собою водень або С1-4алкіл; L являє собою С1-10алкіл, С3-10алкеніл, С310алкініл, С3-7циклоалкіл, або С1-10алкіл, заміщений одним або двома замісниками, незалежно обраними з С3-7циклоалкілу, інданілу, індолілу та фенілу, де зазначений феніл, інданіл та індоліл можуть бути заміщені одним, двома, трьома, чотирма або де можливо п'ятьма замісниками, кожен незалежно обраний з галогену, гідрокси, С1-6алкілу, С1ціано, амінокарбонілу, С16алкілокси, 6алкілоксикарбонілу, формілу, нітро, аміно, тригалометилу, тригалометилокси та С11 6 2 6алкілкарбонілу; або L являє собою -X -R або -X 7 Alk-R , де R6 та R7 кожен незалежно являють собою феніл або феніл, заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен незалежно обраний з галогену, гідрокси, С1-6алкілу, С1С1-6алкілкарбонілу, С16алкілокси, 6алкілоксикарбонілу, формілу, ціано, амінокарбонілу, нітро, аміно, тригалометилокси та тригалометилу; та X1 та X2 кожен незалежно являє собою -NR3-, NH-NH-, -N=N-, -О-, -S-, -S(=O)- або -S(=O)2-; Alk являє собою С1-4алкандііл; арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен незалежно обраний з галогену, С16алкілу, С1-6алкілокси, ціано, нітро та трифторметилу; Het являє собою аліфатичний або ароматичний гетероциклічний радикал; зазначений аліфатичний гетероциклічний радикал вибирають з піролідинілу, піперидинілу, гомопіперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, тетрагідрофуранілу та тетрагідротієнілу, де кожний із зазначених гетероциклічних радикалів може необов'язково бути заміщеним оксо групою; та зазначений ароматичний гетероциклічний радикал вибирають з піролілу, фуранілу, тієнілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу та піридазинілу де кожний із зазначених ароматичних гетероциклічних радикалів необов'язково бути заміщеним гідрокси; сполуки, описані в WO 00/27825, включені в даний опис у вигляді посилання, а саме сполуки формули (І-В) (I-B) їх N-оксиди, фармацевтично прийнятні адитивні солі, четвертинні аміни та стереохімічно ізомерні форми, 21 92448 -а1=а2-а3=а4- являє собою двовалентний радикал формули -СН=СН-СН=СН- (а-1); -N=CH-CH=CH- (а-2); -N=CH-N=CH- (а-3); -N=CH-CH=N- (а-4); -N=N-CH=CH- (а-5); n означає 0, 1, 2, 3 або 4; та у випадку, якщо а1=а2-а3=а4- являє собою (а-1), тоді n може також бути 5; R1 являє собою водень; арил; форміл; С16алкілкарбоніл; С1-6алкіл; С1-6алкілоксикарбоніл; С1-6алкіл, заміщений формілом, С1-6алкілкарбоніл, С16алкілоксикарбоніл, С1-6алкі лкарбоні локси; С1локсиС1-6алкі лкарбоніл, заміщений С16алкі 6алкілоксикарбонілом; кожен R2 незалежно являє собою гідрокси, галоген, С1-6алкіл, необов'язково заміщений ціано або -C(=O)R6, С3-7циклоалкіл, С2-6алкеніл, необов'язково заміщений одним або більш атомами галогену або ціано, С2-6алкініл, необов'язково заміщений одним або більш атомами галогену або ціано, С1-6алкілокси, С1-6алкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, нітро, аміно, моно- або ді(С16алкіл)аміно, полігалометил, полігалометилокси, полігалометилтіо, -S(=O)PR6, -NH-S(=O)PR6, C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6,C(=NH)R6 або радикал формули (c) де кожен А незалежно являє собою N, СН або CR6; В являє собою NH, О, S або NR6; р означає 1 або 2; та R6 являє собою метил, аміно, моно- або диметиламіно або полігалометил; L являє собою С1-10алкіл, С2-10алкеніл, С210алкініл, С3-7циклоалкіл, де кожна з зазначених аліфатичних груп може бути заміщена одним або двома замісниками, незалежно обраними з * С3-7циклоалкілу, * індолілу або ізоіндолілу, кожен необов'язково заміщений одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен незалежно обраний з галогену, С1-6алкілу, гідрокси, С1-6алкілокси, ціано, амінокарбонілу, нітро, аміно, полігалометилу, полігалометилокси та С1-6алкілкарбонілу, * фенілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу або піридазинілу, де кожний із зазначених ароматичних циклів може необов'язково бути заміщеним одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен незалежно обраний із замісників, визначених в R2; або L являє собою -X-R3, де R3 являє собою феніл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл, де кожний із зазначених ароматичних циклів може необов'язково бути заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен незалежно обраний із замісників, визначених в R2; та X являє собою -NR1-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, С(=О)-, -СНОН-, -S-, -S(=O)- або -S(=O)2-; 22 Q являє собою водень, С1-6алкіл, галоген, полігалоС1-6алкіл або -NR4R5; та R4 та R5 кожен незалежно обраний з водню, гідрокси, С1-12алкілу, С1-12алкілокси, С112алкілкарбонілу, С1-12алкілоксикарбонілу, арилу, аміно, моно- або ді(С1-12алкіл)аміно, моно- або ді(С1-12алкіл)амінокарбонілу, де кожна з вищезгаданих С1-12алкільних груп може необов'язково та кожна незалежно бути заміщена одним або двома замісниками, кожен незалежно обраний з гідрокси, С1-6алкілокси, гідроксиС1-6алкілокси, карбоксилу, С1-6алкілоксикарбонілу, ціано, аміно, іміно, моноабо ді(С1-6алкіл)аміно, полігалометилу, полігалометилокси, полігалометилтіо, -S(=O)PR6, -NHS(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, арилу та Het; або R4 та R5 разом можуть утворювати піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, азидо або моно- або ді(С1-12алкіл)аміноС1-4алкіліден; Υ являє собою гідрокси, галоген, С37циклоалкіл, С2-6алкеніл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, С2-6алкініл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, С1-6алкіл, заміщений ціано або C(=O)R6, С1-6алкілокси, С1-6алкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, нітро, аміно, моно- або ді(С16алкіл)аміно, полігалометил, полігалометилокси, полігалометилтіо, S(=O)РR6, -NH-S(=O)PR6,6 C(=O)R , -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R5, C(=NH)R6 або арил; арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен незалежно обраний з галогену, С16алкілу, С3-7циклоалкілу, С1-6алкілокси, ціано, нітро, полігалоС1-6алкілу та полігалоС1-6алкілокси; Het являє собою аліфатичний або ароматичний гетероциклічний радикал; зазначений аліфатичний гетероциклічний радикал вибирають з піролідинілу, піперидинілу, гомопіперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, тетрагідрофуранілу та тетрагідротієнілу, де кожний із зазначених аліфатичних гетероциклічних радикалів може необов'язково бути заміщений оксогрупою; та зазначений ароматичний гетероциклічний радикал вибирають з піролілу, фуранілу, тієнілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу та піридазинілу, де кожний із зазначених ароматичних гетероциклічних радикалів може необов'язково бути заміщений гідрокси; Індивідуальними сполуками формули (І) є сполуки 1, 25, 84, 133, 152,179, 233, 239, 247, 248 (див. Таблиці 3, 4 та 5), їх N-оксиди, фармацевтично прийнятні адитивні солі, четвертинні аміни та стереохімічно ізомерні форми. Найбільш переважні сполуки формули (І) являють собою: 4-[[4-[[4-(2-ціаноетеніл)-2,6диметилфеніл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; його N-оксид, адитивна сіль, четвертинний амін або стереохімічно ізомерні форми. Індивідуальні сполуки формули (1-А) являють собою: 4-[[4-аміно-6-[(2,6-дихлорфеніл)метил]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 23 6-[(2,6-дихлорфеніл)метил]-№-(4фторофеніл)-2,4-піримідиндіамін; 4-[[4-[(2,4-дихлорфеніл)метил]-6-[(4гідроксибутил)аміно]-2-піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[(2,6-дихлорфеніл)метил]-6-[(3гідроксипропіл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; N-[2-[(4-ціанофеніл)аміно]-6-[(2,6дихлорфеніл)метил]-4-піримідиніл]ацетамід; N-[2-[(4-ціанофеніл)аміно]-6-[(2,6дихлорфеніл)метил]-4-піримідиніл]бутанамід; 4-[[2-аміно-6-(2,6-дихлорфенокси)-4піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[(2,6-дихлорфеніл)метил]-6-[(2-гідрокси-2фенілетил)аміно]-2-піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[(2,6-дихлорфеніл)метил]-6-[[3-(2-оксо-1піролідиніл)пропіл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[(2,6-дихлорфеніл)метил]-6-[[2-(2гідроксіетокси)етил]аміно]-2-піримідиніл]аміно] бензонітрил; 4-[[4-[(2,6-дихлорфеніл)метил]-6-[(2,3дигідроксипропіл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[(2,6-дихлорфеніл)метил]-6(гідроксіаміно)-2-піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[(2-ціаноетил)аміно]-6-[(2,6дихлорфеніл)метил]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[(2,6-дихлорфеніл)метил]-6-[[2-(1піролідиніл)етил]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-аміно-6-[(2,6-дихлорфеніл)метил]-5метил-2-піримідиніл]аміно]бензонітрил; N2-(4-бромфеніл)-6-[(2,6-дихлорфеніл)метил]5-метил-2,4-піримідиндіамін; 4-[[4-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[2-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-4піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[(2,6-диметилфеніл)аміно]-2піримідитл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-(2,4,6-триметилфенокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[(2,6-дихлорфеніл)тіо]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[[2,6-дибром-4-(1метилетил)феніл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[[2,6-дихлор-4(трифторметил)феніл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[(2,4-дихлор-6-метилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[2-[(ціанофеніл)аміно]-4-піримідиніл]аміно]3,5-диметилбензонітрил; 4-[[4-[(2,4-дибром-6-фторофеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-аміно-6-[(2,6-дихлорфеніл)метил]-5метил-2-піримідиніл]аміно]бензолацетонітрил; 4-[[4-[метил(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[(2,4,6-трихлорфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 92448 24 4-[[4-[(2,4,6-триметилфеніл)тіо]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-аміно-6-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[2-аміно-6-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-4піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-(2-бром-4-хлор-6-метилфенокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[(4-хлор-2,6-диметилфеніл)аміно]-2тримідиніл]аміно]бензонітрил; 3,5-дихлор-4-[[2-[(4-ціанофеніл)аміно]-4піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[[2,6-дихлор-4(трифторметокси)феніл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[(2,4-дибром-3,6-дихлорфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[(2,6-дибром-4-пропілфеніл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензамід; 4-[[4-[(4-(1,1-диметилетил)-2,6диметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[2-[(4-ціанофеніл)аміно]-4-піримідиніл]окси]3,5-диметилбензонітрил; 4-[[4-[(4-хлор-2,6-диметилфеніл)аміно]-5метил-2-піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[2-[(4-ціанофеніл)аміно]-5-метил-4піримідиніл]аміно-3,5-диметилбензонітрил; 4-[[4-[[4-(1,1-диметилетил)-2,6диметилфеніл]аміно]-5-метил-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[(4-бром-2,6-диметилфеніл)аміно]-5метил-2-піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[5-метил-4-[(2,4,6-триметилфеніл)тіо]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[(2,6-дибром-4-пропілфеніл)аміно]-5метил-2-піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензамід, N3-оксид; N2-(4-хлорфеніл)-N4-(2,4,6-триметилфеніл)2,4-піримідиндіамін; 4-[[4-[[2,6-дибром-4-(1метилетил)феніл]аміно]-5-метил-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[2-[(4-ціанофеніл)аміно]-5-метил-4піримідиніл]аміно]-3,5-диметилбензонітрил; 4-[[4-[(фенілметил)аміно]-2-піримідиніл] аміно] бензонітрил; їх N-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль або стереохімічно ізомерна форма. Найбільш переважні сполуки формули (1-А) являють собою: 4-[[2-[(ціанофеніл)аміно]-4-піримідиніл]аміно]3,5-диметилбензонітрил; або 4-[[4-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; їх N-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль або стереохімічно ізомерна форма. Індивідуальні сполуки формули (І-В) являють собою: 25 4-[[4-аміно-5-хлор-6-[(2,4,6триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[5-хлор-4-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2тримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[5-бром-4-(4-ціано-2,6-диметилфенокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-аміно-5-хлор-6-[(4-ціано-2,6диметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[5-бром-6-[(4-ціано-2,6диметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-аміно-5-хлор-6-(4-ціано-2,6диметилфенілокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; або 4-[[4-аміно-5-бром-6-(4-ціано-2,6диметилфенілокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; їх N-оксид, адитивна сіль, четвертинний амін або стереохімічно ізомерна форма. Найбільш переважні сполуки формули (І-В) являють собою: 4-[[4-аміно-5-бром-6-(4-ціано-2,6диметилфенілокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; його N-оксид, адитивна сіль, четвертинний амін або стереохімічно ізомерна форма. Іншими підходящими лікарськими сполуками в композиціях за даним винаходом є - знеболюючі та протизапальні лікарські засоби (НПВС, фентаніл, індометацин, ібупрофен, кетопрофен, набуметон, парацетамол, піроксикам, трамадол, інгібітори СОХ-2, такі як целекоксиб та рофекоксиб); - протиаритмічні лікарські засоби (прокаїнамід, хінидин, верапаміл); антибактеріальні та антипротозійні агенти (амоксицилін, ампіцилін, бензатинпеніцилін, бензилпеніцилін, цефаклор, цефадроксил, цефпрозил, цефуроксимаксетил, цефалексин, хлорамфенікол, хлорохін, ципрофлоксацин, кларитроміцин, клавуланова кислота, кліндаміцин, доксициклін, еритроміцин, флуклоксацилін натрію, галофантрин, ізоніазид, сульфат канаміцину, лінкоміцин, мефлохін, міноциклін, нафцилін натрію, налідиксова кислота, неоміцин, норфлоксацин, офлоксацин, оксацилін, феноксиметилпеніцилін калію, піриметамін-сульфадоксим, стрептоміцин); - антикоагулянти (варфарин); - антидепресанти (амітриптилін, амоксапін, бутриптилін, кломіпрамін, дезипрамін, дотієпін, доксепін, флуоксетин, ребоксетин, амінептин, селегілін, гепірон, іміпрамін, карбонат літію, міансерин, мілнаципран, нортриптилін, пароксетин, сертралін; 3-[2-[3,4-дигідробензофуро[3,2-с]піридин-2(1H)іл]етил]-2-метил-4Н-піридо[1,2-а]піримідин-4-он); - протидіабетичні лікарські засоби (глібенкламід, метформін, RWJ-394718, RWJ-394720, RWJ666589, RWJ-37082); - протиепілептичні лікарські засоби (карбамазепін, клоназепам, етосукцимід, габапентин, ламотригін, леветирацетам, фенобарбітон, фенітоїн, примідон, тіагабін, топірамат, валпромід, вігабатрин); 92448 26 - протигрибкові агенти (амфотерицин, клотримазол, еконазол, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвін, іраконазол, кетоконазол, нітрат міоназолу ністатин, тербінафін, вориконазол, ехінокандини); - антигістамінні засоби (астемізол, цинаризин, ципрогептадин, декарбоетоксилоратадин, фексофенадин, флунаризин, левокабастин, лоратадин, норастемізол, оксатомід, прометазин, терфенадин, цетиризин); - антигіпертензивні лікарські засоби (каптоприл, еналаприл, кетансерин, лізиноприл, міноксидил, празозин, рамиприл, резерпін, теразозин); - антимускаринові агенти (сульфат атропіну, гіосцин); - антибластомні засоби та антиметаболічні засоби (сполуки платини, такі як цисплатин, карбоплатин; таксани, такі як паклітаксел, доцетаксел; текани, такі як камптотецин, іринотекан, топотекан; алкалоїди вінка, такі як вінбластин, віндецин, вінкристин, вінорелбин; похідні нуклеозидів та антагоністи фолієвої кислоти, такі як 5-фторурацил, капецитабін, гемцитабін, меркаптопурин, тіогуанін, кладрибін, метотрексат; алкілуючі агенти, такі як азотисті гіркоти, наприклад, циклофосфамід, хлорамбуцил, хлорметин, іфосфамід, мелфалан або нітрозосечовина, наприклад, кармустин, ломустин, або інші алкілуючі агенти, наприклад, бусульфан, декарбазин, прокарбазин, тіотепа; антибіотики, такі як даунорубіцин, доксорубіцин, ідарубіцин, епірубіцин, блеоміцин, дактиноміцин, мітоміцин; антитіла HER 2, такі як трастузумаб; похідні подофілотоксину, такі як етопозид, теніпозид; інгібітори фарнезилтрансферази, наприклад, заместра; похідні антрахінону, такі як мітоксантрон); іматиніб; бортезоміб; - лікарські засоби проти мігрені (алнідитан, наратриптан, суматриптан, алмотриптан); - протипаркінсонічні лікарські засоби (мезилат бромкриптину, леводопа, селегилін, разагилін); - антипсихотичні, снотворні та седативні агенти (алпразолам, амісульприд, буспірон, хлордіазепоксид, хлорпромазин, клозапін, діазепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, 9гідроксирисперидон, лоразепам, мазапертин, оланзапін, оксазепам, пімозид, піпамперон, пірацетам, промазин, рисперидон, селфотел, сероквел, сертиндол, сульпірид, темазепам, тіотиксен, триазолам, трифлуперидол, ципразидон, золпідем, бромперидол, флуперидол, галоперидол, кветіаприн, арипіпразол); - протиінсультні агенти (лубелюзол, оксид лубелюзолу, рилюзола, аптиганела, еліпродил, ремацемід); - протикашлеві засоби (декстрометорфан, леводропропізин); - противірусні засоби (ацикловір, ганцикловір, ловірид, тивірапін, зидовудин, ламівудин, зидовудин+ ламівудин, диданозин, зальцитабін, ставудин, абакавір, лопінавір, ампренавір, невірапін, ефавіренц, делавірдин, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, адефовір, гідроксисечовина, дарунавір); 27 - агенти, що блокують бета-адренорецептори (атенолол, карведилол, метопролол, небіволол, пропанолол); - серцеві інотропні агенти (амринон, дигітоксин, дигоксин, мілринон); - кортикостероїди (беклометазона дипропіонат, бетаметазон, будесонід, дексаметазон, гідрокортизон, метилпреднізолон, преднізолон, преднізон, триамцинолон); - дезинфекційні засоби (хлоргексидин); - діуретики (ацетазоламід, фуросемід, гідрохлортіазид, ізосорбід); - ферменти; - ефірні масла (анетол, ганусове масло, кмин, кардамон, масло акації, цинеол, масло кориці, гвоздикове масло, масло коріандру, дементолізоване м'ятне масло, кропове масло, евкаліптове масло, евгенол, імбир, лимонне масло, гірчичне масло, масло неролі, мускатне масло, апельсинове масло, м'ята перцева, шавлія, м'ята кучерявенька, терпінеол, тимьян); - шлунково-кишкові агенти (циметидин, цизаприд, клебоприд, дифеноксилат, домперидон, фамотидин, ланцопразол, лоперамід, оксид лопераміду, мезалазин, метоклопрамід, мозаприд, низатидин, норцизаприд, олсалазин, омепразол, пантопразол, перпразол, прукалоприд, рабепразол, ранітидин, ридогрель, сульфасалазин, езомепразол); - кровоспиняючі засоби (амінокапронова кислота); - ліпідорегулюючі агенти (аторвастатин, ловастатин, правастатин, пробукол, симвастатин, розувастатин); - місцеві анестетики (бензокаїн, лідокаїн); - опіоїдні анальгетики (бупренорфин, кодеїн, декстроморамід, дигідрокодеїн, гідрокодон, оксикодон, морфін); - парасимпатоміметики та лікарські засоби від деменції (летепринім, ептастигмін, галантамін, метрифонат, міламелін, неостигмін, фізостигмін, такрин, донепезил, ривастигмін, сабкомелін, тальсаклідин, ксаномелін, мемантин, лазабемід); - пептиди та білки (антитіла, бекаплермін, циклоспорин, еритропоетин, імуноглобуліни, інсулін, фактори росту, токсин ботулінусу, інфліксимаб); - полові гормони (естрогени: кон'юговані естрогени, етинілестрадіол, местранол, естрадіол, естриол, естрон; прогестагени; ацетат хлормадинону, ацетат ципротерону, 17деацетилноргестимат, дезогестрел, діеногест, дидрогестерон, діацетат етинодіолу, гестоден, 3кетодезогестрел, левоноргестрел, лінестренол, ацетат медроксипрогестерону, мегестрол, норетиндрон, ацетат норетиндрону, норетистерон, ацетат норетистерону, норетинодрел, норгестимат, норгестрел, норгестриєнон, прогестерон, ацетат хінгестанолу); - стимулюючі агенти (силденафіл, тадалафіл, апоморфін, варденафіл); - вазодилататори (амлодипін, буфломедил, амілнітрит, дилтіазем, дипіридамол, нітрогліцерин, динітрат ізосорбіду, лідофлазин, молсидомін, никардипін, нифедипін, оксипентифілін, тетранітрат пентаеритритолу); 92448 28 їх N-оксиди, фармацевтично прийнятні адитивні солі кислоти або основи або стереохімічно ізомерні форми. Інші приклади включають наступні: 8метоксипсоралєн Алопуринол Альфатокоферол Солі заліза Солі літію Фітоменадіон Солі магнію Пропілтіоурацил Менадіон Метилтіоурацил Лікарські сполуки, що підходять для застосування в композиціях за винаходом, включають лікарські засоби всіх типів, що звичайно призначаються місцево(наприклад, в гелевому пластирі) або в протоки тіла, що спорожняються назовні, наприклад, перорально, назально, аурально, ректально або вагінально. Такі лікарські засоби включають зокрема протигрибкові агенти, блокатори кальцієвих каналів, антибактеріальні засоби, антигіпертензивні засоби, противірусні засоби, анальгетики, інгібітори синтезу аполіпопротеїну В та лікарські засоби, що модифікують переміщення вмісту шлунково-кишкового тракту (наприклад, антидіарейні агенти або підсилювачі просування). Винахід є особливо придатним до анти-ВІЛ агентів, зокрема, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, ще частіше ненуклеозидних похідних піримідину, що інгібують зворотну транскриптазу. Композиції за винаходом можуть звичайно містити лікарську сполуку в кількості від 0,001 до 50% за масою, переважно від 0,1 до 35%, більш переважно від 0,5 до 30%, особливо від 8 до 25% та найбільше часто від 10 до 15% за масою (щодо загальної маси кислоти (основи), поверхневоактивної речовини та лікарської сполуки). Кількість лікарського засобу буде, звичайно, залежати від бажаного профілю розчинення, внутрішньої розчинності лікарської сполуки та необхідної дози лікарського засобу, коли лікарський засіб доставляють у лікарських формах (наприклад, капсулах, таблетках, покритих оболонкою й ін.) В сполуках формули (І), (l-А) або (І-В), С14алкіл, як група або частина групи, визначає насичені вуглеводневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як метил, етил, пропіл, 1-метилетил, бутил; С1-6алкіл, як група або частина групи, визначає насичені вуглеводневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як група, визначена для С14алкілу та пентил, гексил, 2-метилбутил та подібні; С2-6алкіл, як група або частина групи, визначає насичені вуглеводневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають від 2 до 6 атомів вуглецю, такі як етил, пропіл, 1-метилетил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил та подібні; С14алкандііл визначає насичені двовалентні вуглеводневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як метилен, 1,2-етандііл або 1,2-етиліден, 1,3пропандііл або 1,3-пропіліден, 1,4-бутандііл або 1,4-бутиліден та подібні; С3-7циклоалкіл є характе 29 рним для циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу та циклогептилу; С2-6алкеніл визначає насичені вуглеводневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають від 2 до 6 атомів вуглецю, що містять подвійний зв'язок, такі як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл та подібні; С2-6алкініл визначає насичені вуглеводневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають від 2 до 6 атомів вуглецю, що містять потрійний зв'язок, такі як етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл та подібні; моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений карбоцикл являє собою систему циклів, що складається з 1, 2 або 3 циклів, зазначена система циклів складається тільки з атомів вуглецю, та зазначена система циклів містить тільки одинарні зв'язки; моноциклічний, біциклічний або трициклічний частково насичений карбоцикл являє собою систему циклів, що складається з 1, 2 або 3 циклів, зазначена система циклів складається тільки з атомів вуглецю та включає, щонайменше, один подвійний зв'язок, що забезпечує те, що система циклів не є ароматичною системою циклів; моноциклічний, біциклічний або трициклічний ароматичний карбоцикл, являє собою ароматичну систему циклів, що складається з 1, 2 або 3 циклів, кожна система циклів складається тільки з атомів вуглецю; термін ароматичний добре відомий фахівцю в області техніки та позначає циклічно кон'юговану систему 4n+2 електронів, а саме 6, 10, 14 та ін. -електронів (правило Хюкеля); моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений гетероцикл являє собою систему циклів, що складається з 1, 2 або 3 циклів та що включає, щонайменше, один гетероатом, обраний з О, N або S, зазначена система циклів містить тільки одинарні зв'язки; моноциклічний, біциклічний або трициклічний частково насичений гетероцикл являє собою систему циклів, що складається з 1, 2 або 3 циклів та що включає, щонайменше, один гетероатом, обраний з О, N або S, та, щонайменше, один подвійний зв'язок, що забезпечує те, що система циклів не є ароматичною системою циклів; моноциклічний, біциклічний або трициклічний ароматичний гетероцикл являє собою ароматичну систему циклів, що складається з 1, 2 або 3 циклів та що включає, щонайменше, один гетероатом, обраний з О, N або S. Для терапевтичної мети солі лікарських сполук є такими, де протиіон є фармацевтично прийнятним. Однак, солі кислот та основ, що є не фармацевтично прийнятними, також можуть виявляти застосування, наприклад, при одержанні або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки. Всі солі, як фармацевтично прийнятні, так і ні, включені в межі даного винаходу. Фармацевтично прийнятні адитивні солі, як згадано в даному описі вище, позначають включення форм терапевтично активних нетоксичних адитивних солей кислот, які здатна утворювати лікарська сполука. Останні можуть звичайно бути отримані шляхом обробки основної форми такими відповідними кислотами, як неорганічні кислоти, наприклад, галоїдводневі кислоти, наприклад, соляна, бромистоводнева та подібні; сірчана кислота; азотна кислота; фосфорна кислота та подібні; 92448 30 або органічні кислоти, наприклад, оцтова, пропіонова, гідроксіоцтова, 2-гідроксипропіонова, 2оксопропіонова, щавлева, малонова, бурштинова, малеїнова, фумарова, яблучна, винна, 2-гідрокси1,2,3-пропантрикарбонова, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, 4метилбензолсульфонова, циклогексансульфамова, 2-гідроксибензойна, 4-аміно-2гідроксибензойна та подібні кислоти. І навпаки, сольова форма може бути перетворена обробкою лугом у форму вільної основи. Лікарські сполуки, що містять кислі протони, можуть бути перетворені в їх терапевтично активні нетоксичні форми адитивних солей металу або аміну шляхом обробки відповідними органічними та неорганічними основами. Відповідні сольові форми основ включають, наприклад, солі амонію, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію та подібні, солі з органічними основами, наприклад первинними, вторинними та третинними аліфатичними та ароматичними амінами, такими як метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, чотири ізомери бутиламіну, диметиламін, діетиламін, діетаноламін, дипропіламін, діізопропіламін, ди-нбутиламін, піролідин, піперидин, морфолін, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, хінолін та ізохінолін, бензатин, N-метилD-глюкамін, 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3пропандіол, солі гідрабаміну та солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин та подібні. І навпаки, сольова форма може бути перетворена обробкою кислотою у форму вільної кислоти. Термін адитивна сіль також включає гідрати та адитивні форми розчинників, що здатні утворювати лікарські сполуки. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти та подібні. Термін "четвертинний амін", як використовується в даному описі вище, визначає четвертинні солі амонію, які лікарські сполуки здатні утворювати реакцією між основним азотом лікарської сполуки та відповідним кватеринізуючим агентом, таким як, наприклад, необов'язково заміщений галоїдалкіл, галоїдарил або галоїдарилалкіл, наприклад, метилйодид або бензилйодид. Інші реагенти з групами, що добре відходять, також можуть бути використані, такі як алкілтрифторметансульфонати, алкілметансульфонати, та алкіл-п-толуолсульфонати. Четвертинний амін має позитивно заряджений азот. Фармацевтично прийнятні протиіони включають хлор, бром, йод, трифторацетат та ацетат. Протиіон вибору може бути внесений з використанням іонобмінних смол. Форми N-оксидів означають включення лікарських сполук, де один або кілька третинних атомів азоту окислені до так званого N-оксиду. Необхідно приймати до уваги, що деякі з лікарських сполук та їх N-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни та стереохімічно ізомерні форми можуть містити один або більш хіральних центрів та існувати у вигляді стереохімічно ізомерних форм. Термін «стереохімічно ізомерні форми», як використовується в даному описі вище, визначає всі 31 92448 32 можливі стереоізомерні форми, які можуть мати лікарські сполуки та їх N-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни або фізіологічно функціональні похідні. Якщо не згадано або не зазначено інше, хімічне позначення сполук вказує на суміш всіх можливих стереохімічно ізомерних форм, зазначені суміші містять всі діастереомери та енантіомери основної молекулярної структури, а також кожну з окремих ізомерних форм та їх N-оксиди, солі, сольвати або четвертинні аміни практично вільних, тобто асоційованих з менше, ніж 10%, переважно менше, ніж 5%, зокрема менше, ніж 2% та найбільше переважно менше, ніж 1% інших ізомерів. Отже, коли сполука формули (І), наприклад, визначено як (Е), це означає, що сполука є практично вільною від ізомеру (Z). Зокрема, стереогенні центри можуть мати Rабо S-конфігурацію; замісники на двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть мати як цис- так і транс-конфігурацію. Сполуки, що містять подвійні зв'язки, можуть мати Ε (ентгеген) або Ζ (цузамен)-стереохімію при зазначеному подвійному зв'язку. Терміни цис, транс, R, S, Ε та Ζ є добре відомому фахівцю в області техніки. Стереохімічно ізомерні форми лікарських сполук є явно призначеними для включення в межі даного винаходу. Деякі з лікарських сполук можуть також існувати в їх таутомерній формі. Такі форми, хоча явно не зазначені у вищевказаній формулі, призначені для включення в межі даного винаходу. Сполука формули (І) можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (II), де W1 являє собою підходящу групу, що відходить, таку як, наприклад, галоген, трифлат, тозилат, метилсульфоніл та подібні, з проміжним продуктом формули (III). Така реакція може бути проведена при підвищеній температурі. Як альтернатива, вищевказана реакція може бути проведена в присутності підходящого розчинника. Підходящими розчинниками є, наприклад, ацетонітрил, спирт, такий як, наприклад, етанол, 2-пропанол, 2-пропанол-НСl; Ν,Νдиметилформамід; Ν,Ν-диметилацетамід, 1метил-2-піролідинон; 1,4-діоксан, монометиловий ефір пропіленгліколя. Переважно розчинником є 2пропанол, 6N НСI в 2-пропанолі або ацетонітрилі, особливо ацетонітрилі. Необов'язково, може бути присутнім гідрид натрію. В цьому та наступному одержаннях, продукти реакції можуть бути виділені з реакційного середовища та, якщо необхідно, далі очищені відповідно до методик, які звичайно відомі з рівня техніки, такими як, наприклад, екстракція, кристалізація, дистиляція, розтирання та хроматографія. Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою 7 R , що представляє моноциклічну, біциклічну або трициклічну ароматичну систему циклів, зазначе ний R3 представлений R7, та зазначені сполуки представлені формулою (l-а), можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формулі (IV) де W2 являє собою підходящу групу, що відходить, таку як, наприклад, галоген, гідрокси, трифлат, тозилат, тіометил, метилсульфонил, трифторметилсульфонил та подібні, із проміжним продуктом формули (V), в якій Ra являє собою боронат або три(С1-4алкіл)станан, такий як трибутилстанан, в присутності підходящого каталізатора, такого як, наприклад, тетракис(трифенілфосфін) палладію, підходящої солі, такої як, наприклад, карбонат динатрію, карбонат дикалію, та CS2CO3, та підходящого розчинника, такого як, наприклад, діоксан, диметиловий ефір, толуол або суміш спирту/води, наприклад, МеОН/Н2О. Ra також може являти собою галоген, такий як, наприклад, бром, в такому випадку реакцію проводять в присутності 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-бі-1,3,2діоксаборолану. 33 92448 34 Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою R7, що представляє моноциклічну, біциклічну або трициклічну насичену систему циклів, зазначений R3 представлений R7", та зазначені сполуки пред ставлені формулою (І-b), можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (IV) із проміжним продуктом формули (VI). Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою С1-6алкіл, заміщений ціано, зазначений R3 представлений С1-6алкіл-CN, та зазначені сполуки представлені формулою (l-е), можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (VII), де W3 являє собою підходящу групу, що відходить, таку як, наприклад, галоген, наприклад, хлор, з підходящою сіллю ціаніду, такою як, наприклад, ціанід натрію або ціанід калію, в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, Ν,Νдиметилформамід або диметилсульфоксид. cyanide salt= сіль ціаніду Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою С1-6алкіл, заміщений R7; NR9R10 або С1-6алкілокси, необов'язково заміщений CN, R7 або NR9R10, зазначений R3 представлений С1-6алкіл-Q, де Q являє собою R7; NR9R10 або С1-6алкілокси, необов'язково заміщений CN, R7 або NR9R10, та зазначені сполуки представлені формулою (I-d), можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (VII) із проміжним продуктом формули (VIII), необов'язково в присутності підходящої солі, такої як, наприклад, карбонат дикалію, ціанід калію, йодид калію, та підходящого розчинника, такого як, наприклад, ацетонітрил. Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою C(=N-O-R8)-С1-4алкіл, зазначені сполуки представлені формулою (l-е), можуть бути отримані реакці єю проміжного продукту формули (IX) із проміжним продуктом формули (X) в присутності підходящого розчинника, такого як спирт, наприклад, етанол. 35 92448 36 Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою CRc'=CRc-CN, де Rc являє собою водень або С1c' 7 4алкіл, та R являє собою водень, С1-4алкіл або R , c' c забезпечуючи що CR =CR обмежено до С26алкенілу, зазначені сполуки представлені формулою (I-f), можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (XI) з реагентом Вітіга або Горнера-Емонса формули (XII), де Rb являє собою, наприклад (феніл)3Р+-С1- або (СН3СН2О)2Р(=О)-, що може розглядатися як підходящий попередник іліду фосфору, в присутності підходящої солі, такої як, наприклад, трет-бутоксид калію, та підходящого розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. Сполуки формули (Θ-f-1) та (I-f-2), як зображено нижче, можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (XXXIX) або її відповідної адитивної солі, де Ws являє собою підходящу групу, що відходить, з акрилнітрилом або акриламідом в присутності підходящого паладієвого каталізатора, підходящої основи та підходящого розчинника. Підходящі групи, що відходять, в вищевказаній реакції являють собою, наприклад, галоген, трифлат, тозилат, мезилат та подібні. Переважно, Ws є галогеном, більш часто йодом або бромом. Паладієвий (Pd) каталізатор може бути гомогенним Pd каталізатором, таким як, наприклад, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, біс(дибензиліденацетон)палладію, тіометилфенілглютарамід металіцикл паладію та подібні, або гетерогенним Pd каталізатором, таким як, наприклад, паладій на активованому вугіллі, паладій на оксидах металу, паладій на цеоліті. 37 92448 Переважно, паладієвий каталізатор є гетерогенним паладієвим каталізатором, більш переважно паладієм на активованому вугіллі (Pd/C). Pd/C є каталізатором, що відновлюється, є стабільним та відносно недорогим. Він може бути легко виділений (фільтрацією) з реакційної суміші, таким чином зменшуючи ризик слідів Pd в кінцевому продукті. Застосування Pd/C також дозволяє уникнути необхідності в лігандах, таких як, наприклад, фосфінових лігандах, що є дорогими, токсичними та які забруднюють синтезовані продукти. Підходящими основами в вищевказаній реакції є, наприклад, ацетат натрію, ацетат калію, Ν,Νдіетилетанамін, гідрокарбонат натрію, гідроксид натрію та подібні. 3 38 Підходящими розчинниками в вищевказаній реакції є, наприклад, ацетонітрил, Ν,Νдиметилацетамід, іонна рідина, наприклад, [bmim]PF6, Ν,Ν-диметилформамід, вода, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, 1-метил-2піролідинон та подібні. Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою с CR =CRс"-CN з Rc, який є таким, як визначено в даному описі вище, та Rc", який являє собою NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -С(=О)С1-6алкіл або R7, зазначені сполуки представлені формулою (I-g), можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (ХІ-а) із проміжним продуктом формули (XII) в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, спирт або алкоголят, наприклад, метанол та етанолат натрію. Сполуки формули (І), в яких R являє собою CH=C(CN)-CH2-CN, зазначені сполуки представлені формулою (Θ-h), можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (ΦΘ-b) з 2 бутендинітрилом в присутності трибутилфосфіну та підходящого розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою CH=C(CN)2, зазначені сполуки представлені формулою (I-h'), можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (ΦΘ-b) із пропандиніт рилом в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, піперидин, та підходящого розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, етанол та подібні. 39 92448 40 Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою CHOH-CH2-CN, зазначені сполуки представлені формулою (1-і), можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (ΦΘ-b) з СН3-CN в присутності підходящого агента, що вилучає про тон, такого як, наприклад, бутиллітій, в присутності підходящого субстрату для агента, що вилучає протон, наприклад, N-(1-метилетил)-2пропанаміну, та в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою CR =СRc-галоген, де Rc являє собою водень або С1-4алкіл та Rc' являє собою водень, С1-4алкіл або R7, забезпечуючи те, що CRc'=CRc обмежено до С2-6алкенілу, зазначені сполуки представлені формулою (I-j), можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (XI) з реагентом Вітіга або Горнера-Емонса формули (ХІl'), де Rb являє собою, наприклад, (феніл)3Р+-Сl- або (СН3СН2О)2Р(=О)-, що може розглядатися як підходящий попередник іліду фосфору, в присутності нВuLi, та підходящого розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. halo= галоген Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою c CR =CRc''-галоген з Rc, який є таким, як визначено в даному описі вище, та Rc", який являє собою CN, 9 10 9 10 7 NR R , -C(=O)-NR R , -С(=О)-С1-6алкіл або R , зазначені сполуки представлені формулою (Θ-k), можуть бути отримані реакцією проміжного проду кту формули (ХІ-а) із проміжним продуктом формули (ХІll-а) в присутності реагенту ГорнераЕмонса, такого як, наприклад (СН3СН2-О)2Р(=О)Сl, нВuLi, 1,1,1-триметил-N(триметилсиліл)силанамін, та підходящого розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. c' 41 92448 42 halo= галоген Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою СН=С(Вr)2, зазначені сполуки представлені формулою (l-1), можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (XVIII) з СВr4, в присут ності підходящої солі каталізатора, такої як, наприклад, (СuСl)2, та в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, NH3, та підходящого розчинника, такого як, наприклад, диметилсульфоксид. Сполуки формули (І-m) можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (XIV) з Сl2С=S в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, діоксан. Сполуки формули (І-n) можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (XV) з проміжним продуктом формули (XVI) в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, спирт або алкоголят, наприклад, етанол або метанолат натрію. 43 92448 44 Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою С2-6алкеніл, заміщений C(=O)NR9R10 та необов'язково ще заміщений ціано, зазначені сполуки представлені формулою (І-о), де С2-6алкеніл' являє собою С2-6алкеніл, необов'язково заміщений ціано, можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (XXIX) із проміжним продуктом фор мули (XXX) в присутності гідроксибензотриазолу та етилдиметиламінопропілу карбодііміду та підходящого розчинника, такого як, наприклад, метиленхлорид або тетрагідрофуран, та необов'язково в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, Ν,Ν-діетилетанамін, NH4OH та подібні. Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою C(=O)NR13R14 a6o-C(=O)NHR13, зазначені сполуки представлені формулою (І-р-1) та (І-р-2), можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (XXXI) із проміжним продуктом формули (XXXII-1) або (ХХХІІ-2) в присутності гідроксибен зотриазолу та етилдиметиламінопропілкарбодііміду та підходящого розчинника, такого як, наприклад, метиленхлорид або тетрагідрофуран, та необов'язково в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, Ν,Ν-діетилетанамін. 45 92448 46 Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою CH=N-NH-C(=0)-R16, зазначені сполуки представлені формулою (I-q), можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (ХІ-b) із проміж ним продуктом формули (XXXIII) в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, метиленхлорид та спирт, наприклад, метанол, етанол та подібні. Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою N(СН3)2, зазначені сполуки представлені формулою (Θ-r), можуть бути отримані відновним метилюванням проміжного продукту формули (XXXTV) з формальдегідом в присутності підходящого каталізатора, такого як, наприклад, підходяща кис лота, тобто оцтова кислота та подібні, паладій на активованому вугіллі, нікель Ренея, та в присутності підходящого відновника, такого як, наприклад, ціаноборогідрид натрію або Н2, та підходящого розчинника, такого як, наприклад, ацетонітрил. Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою піроліл, зазначені сполуки представлені формулою (I-s), можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (XXXIV) з 2,5 диметокситетрагідрофураном в присутності підходящої кислоти, такої як, наприклад, оцтова кислота. Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою CH=CH-R7, зазначені сполуки представлені формулою (I-t), можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (XXXV) (Ph означає фе ніл) із проміжним продуктом формули (XXXVI) в присутності нВuLi та підходящого розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. 47 Сполуки формули (І) можуть далі бути отримані перетворенням сполук формули (І) одна в іншу відповідно до реакцій групової трансформації, що відомі з рівня техніки. Сполуки формули (І) можуть б^ж перетворені у форми відповідних N-оксидів, дотримуючись методик, що відомі з рівня техніки, для перетворення тривалентного азоту в його форму N-оксиду. Зазначена реакція N-окиснення може звичайно проводитися реакцією вихідної речовини формули (І) з відповідним органічним або неорганічним пероксидом. Відповідні неорганічні пероксиди включають, наприклад, перекис водню, перекис лужних металів або лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; відповідні органічні пероксиди можуть включати перкислоти, такі як, наприклад, бензолкарбопероксикислота або галоген-галоген-заміщена бензолкарбопероксикислота, наприклад, 3хлорбензолкарбопероксикислота, пероксоалканові кислоти, наприклад, пероксооцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, третбутилгідропероксид. Підходящими розчинниками є, наприклад, вода, нижчі спирти, наприклад, етанол та подібні, вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, та суміші таких розчинників. Наприклад, сполука формули (І), в якій R3 включає ціано, може бути перетворена в сполуку формули (І), в якій R3 включає амінокарбоніл, реакцією з НСООН, в присутності підходящої кислоти, такої як соляна кислота. Сполука формули (І), в якій R3 включає ціано, також може далі бути перетворена в сполуку формули (І), в якій R3 включає тетразоліл, реакцією з азидом натрію в присутності хлориду амонію та Ν,Ν-диметилацетаміду. Сполуки формули (І), в яких R3 включає амінокарбоніл, можуть бути перетворені в сполуки формули (І), в яких R3 включає ціано, в присутності підходящого дегідратуючого агента. Дегідратація може бути проведена відповідно до методик, що добре відомі фахівцю в області техніки, таких як такі, описані в "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" by Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, р1983-1985, що включено в даний опис у вигляді посилання. Різні підходящі реагенти перераховані в зазначеному посиланні, такі як, наприклад, SOCl2, HOSO2NH2, ClSO2NCO, Me2CNSO2NEt3, PhSO2Cl, TsCl, P 2 O5 , (Ph3PO3SCF3)O3SCF3, поліфосфатний складний ефір, (Et)2POP(OEt)2, (Еt)3РІ2, 2-хлор-1,3,2 92448 48 діоксафосфолан, 2,2,2-трихлор-2,2-дигідро-1,3,2даоксафосфолан, РОСl3, PPh3, P(NCl2)3, P(NEt2)3,COCl2, NaCl.AlCl3, ClCOCOCl, ССО2Ме, СІ3ССОСІ, (CF3CO)2O, Cl3CN=CCl2, 2,4,6-трихлор1,3,5-триазин, NaCl.AlCb, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, LiAIH4 та подібні. Всі реагенти, перераховані в зазначеній публікації, включені в даний опис у вигляді посилання. Сполука формули (І), в якій R3 включає С26алкеніл, може бути перетворена в сполуку формули (І), в якій R3 включає С1-6алкіл, за допомогою відновлення в присутності підходящого відновника, такого як, наприклад, Н2, в присутності підходящого каталізатора, такого як, наприклад, паладій на активованому вугіллі, та в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, метанол. Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою 16 CH(OH)-R , можуть бути перетворені в сполуки формули (І), в якій R3 являє собою C(=O)-R16, реакцією з реагентом Джонса в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, 2пропанон. Сполука формули (І), в якій R3 являє собою C(=O)-CH2-R16a, де R16a являє собою ціано або амінокарбоніл, може бути перетворена в сполуку формули (І), в якій R3 являє собою -C(Cl)=CH-R16a реакцією з РОСl3. Сполука формули (І), в якій R3 являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл або моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, заміщений формілом, може бути перетворена у сполуку формули (І), в якій R3 являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл або моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, заміщений CH(=N-O-R), реакцією з NH2OR в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, гідроксид натрію, та підходящого розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, етанол та подібні. Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл, або моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, заміщений CH(=N-O-R8), можуть бути перетворені в сполуки формули (І), в якій R3 являє собою моноциклічний, біциклічний 49 92448 50 або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний карбоцикл або моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений, частково насичений або ароматичний гетероцикл, заміщений CN, реакцією з карбодіімідом в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. Сполуки формули (І), в яких R4 являє собою нітро, можуть бути перетворені в сполуки формули (І), в якій R4 являє собою аміно, в присутності підходящого відновника, такого як, наприклад, Н2, в присутності підходящого каталізатора, такого як, наприклад, нікель Ренея, та в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, метанол. Сполуки формули (І), в яких R1 являє собою водень, можуть бути перетворені в сполуки формули (І), в якій R1 являє собою С1-6aлкіл, реакцією з підходящим алкілуючим агентом, таким як, наприклад йод-С1-6алкіл, в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, гідрид натрію, та підходящого розчинника, такого як, наприклад, тетрагі дрофуран. Деякі зі сполук формули (І) та деякі з проміжних продуктів за даним винаходом можуть містити асиметричний атом вуглецю. Чисті стереохімічно ізомерні форми зазначених сполук та зазначених проміжних продуктів можуть бути отримані, використовуючи методики, що відомі з рівня техніки. Наприклад, діастереоізомери можуть бути розділені за допомогою фізичних методів, таких як селективна кристалізація, або хроматографічних методик, наприклад, розподіл зустрічного струму, рідинна хроматографія та подібні способи. Енантіомери можуть бути отримані з рацемічних сумішей спочатку перетворенням зазначених рацемічних сумішей підходящими розділяючими агентами, такими як, наприклад, хіральні кислоти, в суміші діастереомерних солей або сполук; потім фізичним поділом зазначених сумішей діастереомерних солей або сполук за допомогою, наприклад, селективної кристалізації або хроматографічних методик, наприклад, рідинної хроматографії та подібних методів; та нарешті, перетворенням зазначених розділених діастереомерних солей або сполук у відповідні енантіомери. Чисті стереохімічно ізомерні форми також можуть бути отримані з чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних проміжних продуктів та вихідних речовин, забезпечуючи те, що проміжні реакції відбуваються стереоспецифічно. Альтернативний спосіб поділу енантіомерних форм сполук формули (І) та проміжних продуктів включає рідинну хроматографію, зокрема рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Деякі з проміжних продуктів та вихідних речовин є відомими сполуками та можуть бути комерційно доступними або можуть бути отримані відповідно до методик, що відомі з рівня техніки, або деякі сполуки формули (І) або описані проміжні продукти можуть бути отримані відповідно до методик, описаними в WO 99/50250 та WO 00/27825. Проміжні продукти формули (II) можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (XVII) з агентом, що представляє групу, що відходить, формули (XIX), де W1 являє собою групу, що відходить, та R являє собою залишок агента, що представляє групу, що відходить, таку як, наприклад РОСІ3. Проміжні продукти формули (III), в яких Хі являє собою NH, зазначені проміжні продукти представлені формулою (lll-а), можуть бути отримані з проміжного продукту формули (XX) в присутності ZnCl2 та в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад етанол. Проміжні продукти формули (lll'-а), як зображено нижче, можуть бути отримані з проміжного продукту формули (XX), де R3 являє собою С26алкеніл, заміщений CN, зазначений проміжний продукт представлений формулою (ХХ-а), в присутності ZnCl2 та в присутності підходящого С14алкіл-ОН, такого як, наприклад, етанол. 51 Проміжні продукти формули (ІІІ-b-1) та (ІІІ-b-2), як зображено нижче, можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (XLI) або його відповідної адитивної солі кислоти, де We являє собою підходящу групу, що відходить, з акрилонітрилом або акриламідом в присутності підходящого паладієвого каталізатора, підходящої основи та підходящого розчинника. Підходящими групами, що відходять, в вищевказаних реакціях є, наприклад, галоген, трифлат, тозилат, мезилат та подібні. Переважно, W6 є галогеном, більш переважно йодом або бромом. Паладієвий (Pd) каталізатор може бути гомогенним Pd каталізатором, таким як, наприклад, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, біс(дибензиліденацетон) палладію, тіометилфенілглютарамідметалацикл паладію та подібні, або гетерогенним Pd каталізатора, таким як, наприклад, паладій на активованому вугіллі, паладій на оксидах металу, паладій на цеоліті. 92448 52 Переважно, паладієвий каталізатор є гетерогенним Pd каталізатором, переважно паладієм на активованому вугіллі (Pd/C). Pd/C є відновлюваним каталізатором, стабільним та відносно недорогим. Він може бути легко відділений (фільтрацією) від реакційної суміші, таким чином зменшуючи ризик слідів Pd в остаточному продукті. Застосування Pd/C також дозволяє уникнути необхідність в лігандах, таких як, наприклад, фосфінові ліганди, що є дорогими, токсичними та які забруднюють синтезовані продукти. Підходящими основами у вищевказаних реакціях є, наприклад, ацетат натрію, ацетат калію, Ν,Ν-діетилетанамін, гідрокарбонат натрію, гідроксид натрію та подібні. Підходящими розчинниками у вищевказаних реакціях є, наприклад, ацетонітрил, Ν,Νдиметилацетамід, іонні рідини, наприклад, [bmim]PF6, Ν,Ν-диметилформамід, вода, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, 1-метил-2піролідинон та подібні. Проміжні продукти формули (ІІІ-b-2) можуть бути перетворені в проміжний продукт формули (ІІІ-b-1) в присутності підходящого дегідратуючого агента. Дегідратація може проводитися відповідно до методик, що добре відомі фахівцю в області техніки, таких як такі, описані в "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" by Richard С Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, p.1983-1985, що включено в даний опис у вигляді посилання. Різні підходящі реагенти перераховані в зазначеному посиланні, такі як, наприклад, SOCl2, HOSO2NH2, ClSO2NCO, Me2CNSO2NEt3, PhSO2Cl, TsCl, P 2 O5 , (Ph3PO3SCF3)O3SCF3, поліфосфатний складний ефір, (Et)2POP(OEt)2, (Et)3PI2, 2-хлор-1,3,2діоксафосфолан, 2,2,2-трихлор-2,2-дигідро-1,3,2діоксафосфолан, РОСl3, PPh3, P(NCl2)3, P(NEt2)3, COCl2, NaCl.AlCl1, ClCOCOCl, ClCO2Me, Cl3CCOCl, (CF3CO)2O, Cl3CN=CCl2, 2,4,6-трихлор-1,3,5триазин, NaCl.AlCl3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, LiAl4 та подібні. Всі реагенти, перераховані в зазначеній публікації, включені в даний опис у вигляді посилання. Проміжні продукти формули (XX), в яких R3 являє собою CRc'=CRc-CN з Rc та Rc', які є такими, як описано в даному описі вище, зазначені проміжні продукти представлені формулою (ΦΦ-b), можуть бути отримані з проміжного продукту формули (XXI) реакцією, яка описана вище для одержання сполуки формули (I-f). 53 Проміжні продукти формули (XXI) можуть бути отримані окисненням проміжного продукту формули (XXII) в присутності підходящого окисника, такого як, наприклад, KМnO4, в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, метиленхлорид та трис[2-(2метоксіетоксі)етил]амін. oxidation= окиснення Проміжні продукти формули (XXI), в яких Rc' являє собою Н, зазначені проміжні продукти представлені формулою (ХХІ-а), можуть також бути отримані реакцією проміжного продукту формули (XXIII), де W4 являє собою підходящу групу, що відходить, таку як галоген, наприклад, бром, з Ν,Ν 92448 54 диметилформамідом в присутності нВuLi та в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. Проміжні продукти формули (XXII), в якій Rc' являє собою С1-4алкіл, зазначені проміжні продукти представлені формулою (ХХІІ-а), можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (XXIII) із проміжним продуктом формули (XXIV) в присутності нВuLi та в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. Проміжні продукти формули (XI) можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (XXV) із проміжним продуктом формули (II), необов'язково в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, 1-метилпіролідин-2-он, або підходящої кислоти, такої як, наприклад, соляна кислота. Проміжні продукти формули (XV) можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (XXVI) із проміжним продуктом формули (II) в при сутності підходящої основи, такої як, наприклад, 1метилпіролідин-2-он та гідрид натрію та підходящого розчинника, такого як, наприклад, діоксан. 55 92448 56 Проміжні продукти формули (VII) можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (XXVII) з агентом, що представляє групу, що від ходить, формули (XIX'), таку як, наприклад, SOCl2, в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, метиленхлорид. Проміжні продукти формули (XXVII), в яких С1являє собою СH2, зазначені проміжні продукти, представлені формулою (XXVII-a), можуть бути отримані відновленням проміжного продукту формули (XV) або формулі (XXXI) з підходящим відновником, таким як, наприклад, LiAlH4, в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. reduction= відновлення Проміжні продукти формули (XXVII-a) можуть бути перетворені в проміжний продукт формули (XXXI) реакцією з реагентом Джонса в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, ацетон. 6алкіл 57 92448 58 Jones reagent= реагент Джонса Проміжні продукти формули (ΦΘ-b) можуть бути отримані окисненням проміжного продукту формули (XXVII-a) в присутності підходящого окисника, такого як, наприклад МnО2, та підходящого розчинника, такого як, наприклад, метиленхлорид, Ν,Ν-диметилформамід. oxidation= окиснення Проміжні продукти формули (XIV) можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (XV) з H2N-NH2 в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, етанол та подібні. Проміжні продукти формули (IX) та (ХІ-а) можуть бути відновлені до проміжного продукту формули (XXVII'-a) та (XXVII'-b) в присутності підходящого відновника, такого як, наприклад, NaBH4, LiАІН4 або BuLi, та підходящого розчинника, такого як, наприклад тетрагідрофуран або спирт, наприклад метанол, етанол та подібні. 59 92448 60 reduction= відновлення Проміжний продукт формули (ХІ-b) може бути перетворений в проміжний продукт формули (XXVII'-a) реакцією з С1-4алкілйодидом в присутності Mg та підходящого розчинника, такого як, наприклад, діетиловий ефір та тетрагідрофуран. Проміжні продукти формули (XVIII) можуть бути отримані реакцією проміжного продукту формули (ΦΘ-b) з H2N-NH2 в присутності підходящого роз чинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад етанол та подібні. Проміжні продукти формули (XXIX) або (XXXI) можуть бути отримані гідролізом проміжного продукту формули (XXXVII), де С1-6алкеніл' являє собою С2-6алкеніл, необов'язково заміщений ціано, або проміжного продукту формули (XV) в присут ності підходящого водного розчину кислоти, такого як, наприклад, 2Н соляні кислоти та подібні, та в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад ізопропанол та подібні.