Набір для лікування або запобігання паразитарній інвазії у тварини, що містить 1-арилпіразол та формамідин

Реферат: Винахід стосується набору для лікування або запобігання паразитарній інвазії у тварини, що складається з контейнера з просторово розділеними камерами, у яких роздільно містяться фіпроніл і перший ветеринарно прийнятний носій та амітраз, і другий ветеринарно прийнятний носій, що призначені для одночасного місцевого застосування. UA 107654 C2 (12) UA 107654 C2 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Перехресні посилання на споріднені заявки Даний винахід заявляє пріоритет попередніх заявок на винахід США № № 61/116, 038, від 19 листопада 2008; 61/142, 561, від 5 січня 2009; і 61/167, 381, від 7 квітня 2009; розкриття яких включено в даний винахід шляхом посилання у всій своїй повноті. Включення шляхом посилання Будь-які попередні заявки на винахід і всі документи, які цитуються в цьому винаході або в процесі розгляду цього винаходу («документи, процитовані в заявці»), і всі документи, процитовані або згадані в документах, процитованих у заявці, і всі документи , процитовані або згадані тут («згадані тут документи»), і всі документи, процитовані або згадані в процитованих тут документах, разом з будь-якими інструкціями виробників, описами, специфікаціями продуктів і картами технологічних процесів для будь-яких продуктів, згаданих у цьому винаході, включаються до нього шляхом посилання і можуть застосовуватися при втіленні винаходу. Зроблені посилання на патенти США № № 2005/0234119, що належить Soil et al.; US 2008/0003282, що належить Soil et al.; US 2008/0031902, що належить Lee et al.; І патент США № 7,531,186 від 12 травня 2009, які всі включені в даний винахід шляхом посилання у всій своїй повноті. Цитування або згадування будь-якого документа в даній заявці не є вказівкою на те, що такий документ є доступним в якості «рівня техніки» відносно цього винаходу. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід надає ветеринарні композиції, що включають 1-арилпіразоли самі по собі або в комбінації з іншими активними агентами, для знищення ектопаразитів і / або ендопаразитів, застосування цих композицій проти ектопаразитів і/або ендопаразитів і способи для запобігання або лікування паразитарних інвазій тварин, що включають введення тварині композиції цього винаходу. Також надаються композиції, що включають формамідин, який має поліпшену стабільність, і набір для лікування або запобігання паразитарних інвазій у тварин, що включає, щонайменше, один 1-арилпіразол і, щонайменше, один формамідин в контейнері з двома камерами. Рівень техніки Тварини, такі як ссавці й птахи, часто є сприйнятливими до паразитарних інвазій / інфекцій. Ці паразити можуть бути ектопаразитами, такими як комахи, і ендопаразитами, такими як філярії та інші хробаки. Домашні тварини, такі як кішки і собаки, часто заражаються одним або більше з таких ектопаразитів: - блохами (Ctenocephalides spp., Такими як Ctenocephalides felis тощо), - іксодових кліщів (Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., тощо), - коростяний кліщ (Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., тощо), - вошами (Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp. тощо), - комарами (Aedes spp., Culux spp., Anopheles spp. тощо) і - мухами (Hematobia spp., Musca spp. , Stomoxys spp., Dematobia spp., Coclyomia spp. тощо). Блохи являють собою серйозну проблему, оскільки вони не тільки шкідливо впливають на здоров'я тварини або людини, але і викликають серйозний психологічний стрес. Більш того, блохи також є переносниками патогенних агентів у тварин, таких як собачий ціп'як (Dipylidium caninum), і в людини. Подібно до цього іксодові кліщі також є шкідливими для фізичного і психологічного здоров'я тварини або людини. Однак найбільш серйозною проблемою, пов'язаною з іксодовими кліщами, є те, що вони є переносниками патогенних агентів як людям, так і тваринам. Основні хвороби, які викликають іксодові кліщі, включають бореліоз (хвороба Лайма, що спричинюється Borrelia burgdorferi), бабезіоз (або піроплазмоз, що викликається Babesia spp.) та рикетсіоз (також відомий як плямиста лихоманка Скелястих гір). Іксодові кліщі також вивільняють токсини, які викликають запалення або параліч у господаря. Іноді ці токсини є для господаря смертельними. Більше того, боротьба з коростяних кліщів і вошами є важкою, оскільки є всього декілька активних речовин, які діють на цих паразитів, і вони вимагають частої обробки. Подібно до цього сільськогосподарські тварини також сприйнятливі до паразитарних інвазій. Наприклад, велика рогата худоба уражається великою кількістю паразитів. Паразитом, який найбільш поширений серед сільськогосподарських тварин, є іксодовий кліщ роду Boophilus,особливо поширені представники видів microplus (кліщ великої рогатої худоби), decoloratus і annulatus. Іксодові кліщі, такі як Boophilus microplus,особливо важко піддаються контролю, оскільки вони мешкають на пасовищах, на яких випасають сільськогосподарських тварин. Іншими важливими паразитами великої рогатої худоби та овець є наступні паразити: - мухи, що викликають міази (ентомози), такі як Dermatobia hominis (відома як Berne в Бразилії) і Cochlyomia hominivorax (зелена муха); мухи, що викликають міази у овець, такі як 1 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Lucilia sericata, Lucilia cuprina (відома як кусає м'ясна муха в Австралії, Новій Зеландії та Південній Африці). Вони є мухами, личинки яких виступають в якості паразитів тварин; - мухи самі по собі, а саме такі, які є паразитами в дорослому стані, такі як Haematobia irritans (мала коров'яча жигалка); - воші, такі як Linognathus vitulorum,тощо, і - коростяві кліщі, такі як Sarcoptes scabiei і Psoroptes ovis. 1-Арилпіразоли як клас хімічних сполук добре відомі в даній галузі техніки, і було виявлено, що деякі сполуки з цього класу є потенційно активними проти широкого кола шкідників та паразитів, які є небезпечними для тварин і рослин. Наприклад, похідні 1-арилпіразола відомі в даній галузі техніки як придатні для запобігання, лікування або контролю ектопаразитарних інвазій у ссавців, таких як кішки, собаки та велика рогата худоба. Конкретні 1-арилпіразоли та їх застосування проти шкідників описані в патентах США № № 2005/0182048; US 2006/0135778; US 2008/0132487; US 2008/0031902; в патентах США № № 4,963,575; 5,122,530; 5,232,940; 5,236,938; 5,246,255; 5,547,974; 5,567,429; 5,576,429; 5,608,077; 5,714,191; 5,814,652; 5,885,607; 5,567,429; 5,817,688; 5,885,607; 5,916,618; 5,922,885; 5,994,386; 6,001,384; 6,010,710; 6,057,355; 6,069,157; 6,083,519; 6,090,751; 6,096,329; 6,124,339; 6,180,798; 6,335,357; 6,350,771; 6,372,774; 6,395,906; 6,413,542; 6,685,954, і 7,468,381. Дивись також: EP 0234119, EP 0295117, EP 0352944, EP 0500209, EP 0780378, EP 0846686, і EP 0948485, які включаються в даний винахід шляхом посилання у всій своїй повноті. Сполуки з цього сімейства визначаються в цих патентах як надзвичайно активні, і одна з цих сполук, або фіпроніл (fipronil), є особливо ефективним проти шкідників, включаючи бліх і іксодових кліщів. Патент US 2008/031902 описує конкретні сполуки 1-арилпіразола, які є заміщеними по 5-му положенню піразольного кільця алкільними або C1-C4 галоалкільнимі групами. Було також встановлено, що ці сполуки є особливо ефективними проти бліх та іксодових кліщів. Дані сполуки надаються як такі, що володіють активністю проти дуже великої кількості паразитів, включаючи комах і кліщів, в таких галузях, як сільське господарство, охорона здоров'я і ветеринарна медицина. Основні дані, представлені в цих документах, вказують, що ці активні сполуки можуть вводитися різними шляхами: перорально, парентерально, через шкіру і місцево (топічні). Місцеве введення включає, зокрема, розчини для шкіри (для обприскування або намазування конкретних ділянок), спреї, просочення, ванни, душові установки, струменеві пристрої, порошки, мастила, шампуні, креми тощо Розчини для обприскування шкіри можуть бути призначені для введення через шкіру. Незважаючи на ефективність конкретних сполук арилпіразола щодо певних паразитів, як і раніше існує потреба в нових композиціях, що включають 1-арилпіразоли в фармацевтично прийнятних носіях, які володіють покращеною ефективністю проти паразитів. Інші сполуки, які відомі в даній галузі техніки для запобігання, лікування або контролювання ендо- і ектопаразитичних інфекцій, включають похідні мілбеміціна (milbemyctin) або авермектина (avermectin), які є природними або напівсинтетичними сполуками, що містять 16членне макроциклічне кільце. Серії сполук авермектина і мілбеміціна є потужними протигельминтними і протипаразитними агентами щодо широкого кола внутрішніх і зовнішніх паразитів. Авермектини, що зустрічаються в природі, розкриваються в патенті США 4,310,519, що належить Albers-Schonberg et al., і сполуки 22,23-дигідроавермектину розкриваються в Chabala et al., Патент США 4,199,569. В якості спільного огляду властивостей авермектинов, який включає обговорення їх застосування на людях і тваринах, дивись "Ivermectin and Abamectin", WC Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989). Зустрічаються в природі мілбеміцини описані в Aoki et al., Патент США № 3,950,360. Іншим сімейством засобів для знищення паразитів є формамідини, які включають, але ними ® ® ® не обмежуються, амітраз (amitraz) (MITABAN , Pfizer; POINT-GUARD , Intervet; PREVENTIC , ® Virbac; TAKTIC , Intervet), хлордімеформ, хлормебуформ, форметанат і формпаранат. Амітраз є добре відомим акарицидом / інсектицидом з сімейства формамідинів, який визнаний придатним в якості акарицидну агента і для контролю іксодових кліщів. Дивись Plumb's Veterinary Drug Handbook (Fifth Edition),ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, pg. 34, (2005). Відомо, що у сполук сімейства формамідинів присутня характерна група -N=CR-NR'-. Амітраз відрізняється від інших членів сімейства формамідинів тим, що в цій сполуці присутні дві такі групи. Амітраз має наступну структуру: 2 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Однією з проблем, пов'язаних з композиціями, що містять формамідинові сполуки, включаючи амітраз, є відсутність довгострокової стабільності в певних умовах. Наприклад, було показано, що амітраз розпадається у водних розчинах в певних діапазонах рН, як описано, наприклад, в E. Corta, A. Bakkali, LA Berrueta, B. Gallo, F. Vicente, "Kinetics and Mechanism of Amitraz Hydrolysis in Aqueous Media by HPLC and GC-MS", Talanta 48 (1999) 189-199. Було також показано, що деякі продукти розпаду амітразу проявляють пестицидну активність, таку як описано, наприклад, в Osborne, MP, "Actions of Formamidines, Local Anesthetics, Octopamine and Related Compounds Upon the Electrical Activity of Neurohaemal Organs of the Stick Insect(Carausius morosus)and Sense Organs of Fly Larvae(Musca demstica, Calliphora erythrocephala)", Pesticide Biochemistry and Physiology 23, 190-204 (1985). Таким чином, хоча формамідинові засоби проти паразитів, включаючи амітраз, володіють значними перевагами як засобу для лікування та запобігання паразитарних інвазій, існує ряд проблем, пов'язаних із застосуванням амітразу в якості засобу проти паразитів в комерційному ветеринарному фармацевтичному продукті. Ці проблеми включають: (1) недостатню стабільність при певних значеннях рН: хоча амітраз стабільний при високих значеннях рН, амітраз має тенденцію з часом гідролізуватися при значеннях рН, зазвичай пов'язаних з фізіологічним застосуванням (наприклад, при рН приблизно від 5,0 до приблизно 6,0), (2) амітраз не є ефективним у боротьбі з блохами; і (3) композиції, що включають амітраз, не забезпечують досить тривалого часу життя в сумішах з деякими антипаразитичними агентами і певними носіями . Наприклад, композиції, що містять амітраз, можуть не мати достатньої довгострокової стабільності (часу життя) на певних системах розчинників, які є оптимальними для інших антипаразитичних агентів, з якими він може комбінуватися. Можливі рішення проблем зі стабільністю часто полягають в отриманні розчинів зі стійкими запахами або небажаними властивостями, що робить такі розчини непридатними для застосування один раз на місяць для фармацевтичних або ветеринарних цілей. Композиція, що включає 1-арилпіразол з формамідиновою сполукою, наприклад, фіпроніл з амітразом, які володіють синергетичною ефективністю проти ектопаразитів, описані в Патенті США № 7,531,186 , що належить Boeckh et al.; проте конкретні втілення даної композиції, де 1арилпіразол і формамідин присутні спільно в певних носіях, можуть не мати достатньо тривалого часу життя при зберіганні. Однією з можливих причин для недостатньо тривалого часу життя є те, що фіпроніл стабільний при рН від приблизно 5,0 до приблизно 6,0, тоді як амітраз буде розкладатися в цьому діапазоні значень рН. Таким чином, в даній галузі техніки зберігається потреба в композиціях, способах зберігання і способах введення, які надають 1арилпіразоли і формамідини в синергетично активній композиції для боротьби з паразитами. Також в даній галузі техніки існує потреба в наданні композицій, що включають амітраз, які забезпечують підвищену стабільність з іншими активними агентами, включаючи 1-арилпіразоли, і поліпшене усунення запаху. Цитування або згадування будь-якого документа в цій заявці не є вказівкою на те, що такий документ є доступним з «рівня техніки» стосовно цього винаходу. Розкриття винаходи Даний винахід надає композиції і склади, що включають сполуки 1-арилпіразолу або сполуки 1-арилпіразола в комбінації з сполукою формамідина, склади та їх застосування або ветеринарні застосування для лікування або профілактики паразитарних інвазій тварин (або диких, або одомашнених), включаючи поголів'я худоби і домашніх тварин, таких як кішки, собаки, коні, кури, вівці, кози, свині, індики і велику рогату худобу, з метою позбавлення цих господарів від паразитів, зазвичай вражаючих таких тварин. Даний винахід також надає способи для лікування або запобігання паразитарних інвазій у тварин, що включають введення тварині ефективної кількості композиції, що включає, щонайменше, один 1-арилпіразол або 1-арилпіразол в комбінації, щонайменше, з однією формамідиновою сполукою. Несподівано було виявлено, що композиції і склади цього винаходу, описані тут, демонструють чудову стабільність і синергетичну ефективність проти шкідливих паразитів протягом більш тривалого часу в порівнянні з композиціями, відомими в даній галузі техніки. Зокрема, даний винахід несподівано подолав проблеми, пов'язані з нестабільністю формамідина в розчині, і проблеми, пов'язані з нестабільністю розчину, що включає 1-арилпіразол і формамідин. 3 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 Композиції або склади цього винаходу включають композиції для обприскування, намазування конкретних ділянок або спреї і можуть включати інший засіб від ектопаразитів, такий як регулятор росту комах (insect growth regulator, IGR), похідний авермектина або мілбеміцина, акарицид, піретроїдний інсектицид або антигельмінтний препарат, такий як бензимідазоли або імідазотіазоли. Один аспект цього винаходу надає композиції, що включають, щонайменше, одну сполуку 1арил-5-алкіл-або 1-арил-5-галоалкілпіразола формули (IA) де змінні R2a, R3a, R4a, R6a і R13a є такими, як визначено нижче, в комбінації з ветеринарноприйнятним носієм, і не обов'язково, щонайменше, з одним інгібітором кристалізації. Іншою метою цього винаходу є надання композиції для лікування та профілактики паразитарних інвазій у тварин, що включає, щонайменше, одну сполуку 1-арилпіразола в першому ветеринарно-прийнятному носії, щонайменше, одну сполуку формамідина у другому ветеринарно-прийнятному носії, і не обов'язково, щонайменше, один інгібітор кристалізації; да сполука(и) 1-арилпіразола і перший ветеринарно-прийнятний носій відокремлені і не мають контакту через рідину зі сполукою(ами) формамідина і другим ветеринарно-прийнятним носієм. В деяких втіленнях сполуки 1-арилпіразола мають наведену нижче формулу (IB), де змінні R2b, R3b, R4b, R6b і Z є такими, як описано нижче. В інших втіленнях, сполуки формамідина в композиціях цього винаходу мають наведену нижче формулу (II), де змінні R14, R15, R16, R17 і x описані нижче. У деяких втіленнях даний винахід надає композиції і способи, які включають, щонайменше, одну сполуку 1-арилпіразола в першому ветеринарно-прийнятному носії і, щонайменше, одну сполуку формамідина у другому ветеринарно-прийнятному носії, де сполука і ветеринарно 4 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прийнятні носії зберігаються і вводяться з контейнерів з двома камерами. Способи та композиції забезпечують стабільні синергетичні композиції, що включають сполуки 1-арилпіразола й сполуки формамідина, які володіють чудовою активністю проти паразитів. У кращому втіленні сполуки 1-арилпіразола є фіпроніл і сполука формамідина являє собою амітраз. У деяких втіленнях сполука(и) 1-арилпіразола і відповідний носій вводяться одночасно зі сполукою (ами) формамідина у другому носії. Також надаються стабільні композиції формамідина в певних носіях. У деяких втіленнях носії включають розчинники з диелектричною константою від приблизно 2 до приблизно 30, що є прийнятним для фармацевтичного та/або ветеринарного застосування. В інших втіленнях носії включають безпротонні розчинники або полярні безпротонні розчинники. В інших додаткових втіленнях носії включають безпротонні розчинники або полярні безпротонні розчинники з диелектричною константою від приблизно 2 до приблизно 30. У деяких втіленнях композиції формамідина, що включають суміш, щонайменше, двох розчинників з диелектричною константою від приблизно 2 до приблизно 30, мають несподівано поліпшене зникнення запаху у порівнянні з композиціями, відомими з рівня техніки. Даний винахід також надає набір для лікування або запобігання паразитарної інвазії у тварини, який включає, щонайменше, одну сполуку 1-арилпіразола в першому ветеринарноприйнятному носії, щонайменше, одну сполуку формамідина у другому ветеринарноприйнятному носії, і контейнер з декількома камерами, в якому одна або більш сполук 1арилпіразола в першому ветеринарно-прийнятному носії знаходиться в першій камері багатокамерного контейнера, і одна або більше сполук формамідина і другий ветеринарноприйнятний носій знаходяться в другій камері контейнера з кількома камерами. Відповідно до цього предмет цього винаходу не охоплюється рамками винаходи, що стосується будь-якого раніше відомого продукту, способу отримання такого продукту чи способу застосування такого продукту, тому дана заявка на винахід визнає права і, таким чином, відмовляється від прав на будь раніше відомий продукт, спосіб виготовлення або спосіб застосування. Необхідно також підкреслити, що даний винахід не претендує на включення в рамки цього винаходу будь-якого продукту, процесу чи способу отримання продукту чи способу застосування продукту, який не відповідає даному опису та вимогам до зняття обмежень USPTO (35 USC § 112, перший абзац) або EPO (Стаття 83 з EPC), так що дана заявка на винахід визнає права і, таким чином, відмовляється від прав на будь-який раніше описаний продукт, спосіб виготовлення продукту або спосіб застосування продукту. Ці та інші втілення розкриваються або є очевидними з наведеного нижче розділу «Здійснення винаходу». Короткий опис фігур Фігура 1 показує вигляд збоку втілення контейнера. Фігура 2 показує вигляд збоку втілення контейнера. Фігура 3 показує вигляд збоку втілення контейнера. Фігура 4 показує вигляд збоку втілення контейнера. Фігура 5 показує вигляд зверху втілення контейнера. Фігура 6 показує вигляд зверху втілення контейнера . Фігура 7 показує вигляд зверху втілення стрічки з трьох контейнерів. Фігура 8 показує вигляд 3CAD виду зверху втілення індивідуального маленького контейнера. Фігури 9a і 9b є вигляди 3CAD втілення індивідуального великого контейнера. Фігура 10 показує дію фіпроніл самого по собі, амітразу самого по собі і комбінації фіпроніл / амітраз на середнє геометричне значення рухливості кліщів у часі. Фігура 11 показує % ефективності різних композицій цього винаходу проти бліх у собак. фігури 12 показує % ефективності різних композицій цього винаходу проти бліх у котів. Здійснення винаходу Даний винахід надає нові композиції і склади, що володіють ознаками винаходу і включають, щонайменше, одну сполуку 1-арилпіразола саму або в комбінації з однією або більше сполукою (ами) формамідина і ветеринарно-прийнятний носій або розчинник. Також надаються способи та застосування для лікування або профілактики паразитарних інфекцій та інвазій тварин, що включають введення тварині ефективної кількості композиції цього винаходу. Несподівано було встановлено, що описані тут композиції і склади цього винаходу, що включають сполуки 1арилпіразола само по собі або в комбінації з сполукою формамідина володіють прекрасною стабільністю та ефективністю, включаючи синергетичну ефективність у деяких втіленнях проти шкідливих паразитів. Зокрема, даний винахід несподівано подолав проблеми, пов'язані з відсутністю довгострокової стабільності формамідина в розчині, і проблеми, пов'язані з недостатнім часом життя композиції, що включає 1-арилпіразол і формамідин в певних носіях. 5 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід включає, щонайменше, наступні особливості: (a) В одному втіленні даний винахід надає нові композиції, що включають, щонайменше, один 1-арилпіразол формули (I) або його ветеринарно-прийнятну сіль, разом з ветеринарноприйнятним носієм або розчинником, які володіють чудовою активністю проти паразитів тварин і поліпшеною стабільністю; (b) ветеринарні композиції, що включають, щонайменше, один формамідин формули (II) або його ветеринарно-прийнятну сіль, разом з ветеринарно-прийнятним носієм або розчинником, які володіють покращеною стабільністю; (c) ветеринарну композицію, що включає, щонайменше, один 1-арилпіразол формули (I) і формамідин формули (II) або їх ветеринарно-прийнятні солі, разом з одним або більше ветеринарно-прийнятним носієм(ями) або розчинником(ами), яка володіє синергетичною ефективністю проти паразитів тварин і поліпшеною стабільністю; (d) способи для лікування або запобігання паразитарних інвазій у тварини, що включають введення тварині ефективної кількості композиції, що включає, щонайменше, один 1арилпіразол формули (I) або його ветеринарно-прийнятні солі, у ветеринарно-прийнятному носії або розчиннику; (e) способи для лікування або запобігання паразитарних інвазій у тварин, які включають запровадження ефективної кількості композиції, що включає, щонайменше, один формамідин формули (II) або його ветеринарно-прийнятні солі, у ветеринарно-прийнятному носії або розчиннику, де формамідин володіє чудовою стабільністю в розчині; (f) способи для лікування або запобігання паразитарних інвазій у тварин, які включають запровадження ефективної кількості, щонайменше, одного 1-арилпіразола формули (I) і, щонайменше, одного формамідина формули (II) або їх ветеринарно-прийнятних солей, разом з ветеринарно-прийнятними носіями чи розчинниками, де 1-арилпіразол(и) і сполуки(ия) формамідина вводяться в окремих носіях; (g) способи для лікування або запобігання паразитарних інвазій у тварин, які включають запровадження ефективної кількості, щонайменше, одного 1-арилпіразола формули (I) і, щонайменше, одного формамідина формули (II) або їх ветеринарно-прийнятних солей, разом з ветеринарно-прийнятними носіями чи розчинниками, де 1-арилпіразол(и) і сполуки формамідина вводяться одночасно; (h) способи для лікування або запобігання паразитарних інвазій у тварин, які включають запровадження ефективної кількості, щонайменше, одного 1-арилпіразола формули (I) і, щонайменше, одного формамідина формули (II) або їх ветеринарно-прийнятних солей, разом з ветеринарно-прийнятними носіями чи розчинниками, де 1-арилпіразол(и) і формамідин(и) вводяться одночасно і 1-арилпіразол(и) і формамідин(и) знаходяться в різних носіях; (i) способи для лікування або запобігання паразитарних інвазій у тварин, які включають запровадження ефективної кількості, щонайменше, одного 1-арилпіразола формули (I) і, щонайменше, одного формамідина формули (II) або їх ветеринарно-прийнятних солей, разом з ветеринарно-прийнятними носіями або розчинниками, де 1-арилпіразол(и) і формамідин(и) вводяться одночасно із застосуванням двокамерного контейнера, який містить 1-арилпіразол і формамідин в різних носіях; і (j) двокамерний контейнер для зберігання та введення композицій цього винаходу, де контейнер включає першу камеру, обмежену передньою стінкою і розділової стінкою, і другу камеру, обмежену задньою стінкою і розділової стінкою. У розділах «Здійснення винаходу» і в «Формулі винаходу» терміни, такі як «включає», «містить», «має», тощо мають сенс, приписуваний їм Патентним законом США, і можуть означати «включає», «складається переважно» або «складається, головним чином» також має сенс, приписуваний йому Патентним законом США, і даний термін допускає можливість розширення, допускаючи присутність більш ніж однієї сполуки, яка в них вказується, до тих пір, поки основні або нові властивості сполуки, які в них вказуються, зберігаються і не змінюються внаслідок присутності більш ніж однієї сполуки, яка в них вказується, що виключається із втілень, відомих з рівня техніки. Також необхідно зазначити, що в цих розділах і/або в параграфах, сполуки цього винаходу мають наувазі включення всіх їх стереоізомерів і кристалічних форм (які включають гідратовані форми, поліморфні форми і аморфні форми, що мають до 15% (по вазі) кристалічної структури). Визначення Використовувані тут терміни будуть мати своє звичайне значення, прийняте в даній галузі техніки, якщо не вказано інакше. Органічні залишки, що згадуються в визначеннях змінних частин у формулах (I) або (II), є, подібно терміну «галоген», загальними термінами для 6 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 конкретного компонента, зазначеного в переліку індивідуальних членів групи. Приставка C n-Cm в кожному випадку вказує на можливе число атомів вуглецю в групі. Термін «тварина» застосовується тут для позначення всіх ссавців, птахів і риб і також включає всіх хребетних тварин, включаючи людей. Тварини включають, але ними не обмежуються, людей, кішок, собак, велика рогата худоба, курей, корів, оленів, кіз, коней, лам, свиней, овець і яків. Термін також включає індивідуальну тварину на всіх стадіях розвитку, включаючи ембріональні і зародкові стадії. Термін «алкіл» позначає насичені лінійні, розгалужені, циклічні, первинні, вторинні чи третинні вуглеводні, включаючи такі, що мають від 1 до 20 атомів вуглецю. У деяких втіленнях алкільні групи будуть включати C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 або C1-C4 алкільні групи. Приклади C1-C10 алкілів включають, але не обмежуються, метил, етил, пропіл, 1-метилетил, бутил, 1метилпропiл, 2-метилпропiл, 1,1-диметилетил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3метилбутил, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропiл, 1етил-2-метилпропiл, гептил, октил, 2-етилгексил, ноніл і децил та їх ізомери. C1-C4-алкіл означає, наприклад, метил, етил, пропіл, 1-метилетил, бутил, 1-метилпропiл, 2-метилпропiл або 1,1-диметилетил. Циклічні алкільні групи, які входять до складу алкілу, можуть позначатися як «циклоалкіл» і включають такі з 3-10 атомами вуглецю, що мають єдине кільце або множинні конденсовані кільця. У деяких втіленнях циклоалкільние групи включають C 4-C7 або C3-C4 циклічні алкільні групи. Нелімітуючі приклади циклоалкільних груп включають адамантил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил тощо. Алкільні і циклоалкільні групи, описані тут, можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше залишками, вибраними з групи, яка включає алкіл, гало, галоалкіл, гідроксил, карбоксил, ацил, ацилокси, аміно, алкіл- або диалкіламіно, аміди, ариламіно, алкокси, арилокси, нітро, циано, азиди, тіол, іміно, сульфонову кислоту, сульфат, сульфоніл, сульфаніл, сульфініл, сульфамоніл, ефір, фосфоніл, фосфін, фосфорит, фосфін, тіоефір (складний), тіоефір (простий), галогенангідриди, ангідрид, оксим, гідразин, карбамат, фосфонову кислоту, фосфат, фосфонати або будь-яку іншу підходящу функціональну групу, яка не пригнічує біологічну активність сполук цього винаходу, або незахищену, або захищену як це необхідно, як відомо фахівцям в даній галузі техніки, наприклад, як описано в Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999, яка включається в даний винахід шляхом посилання. Термін «алкеніл» позначає як лінійні, так і розгалужені вуглецеві ланцюги, які мають, щонайменше, одну вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. У деяких втіленнях алкенільні групи можуть включати C2-C20 алкенільні групи. В інших втіленнях, алкеніл включає C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 або C2-C4 алкенільні групи. В одному втіленні алкенілу число подвійних зв'язків становить 1-3, в іншому втіленні алкенілу число подвійних зв'язків становить один або два. Інші набори вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків та кількості атомів вуглецю також можливі в залежності від локалізації алкенільного залишку в молекулі. «С 2-С10-алкенільні» групи можуть включати більш ніж один подвійний зв'язок у ланцюзі. Приклади включають, але ними не обмежуються, етен, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-метил-етен, 1-бутен, 2-бутен, 3-бутен, 1-метил-1пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-метил-2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл; 1-пентеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 4-пентеніл, 1-метил-1-бутен, 2-метил-1-бутен, 3-метил-1-бутен, 1-метил-2-бутен, 2метил-2-бутен, 3-метил-2-бутен, 1-метил-3-бутен, 2-метил-3-бутен, 3-метил-3-бутен, 1,1диметил-2-пропеніл, 1,2-диметил-1-пропеніл, 1,2-диметил-2-пропеніл, 1-етил-1-пропеніл, 1етил-2-пропеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, 3-гексеніл, 4-гексеніл, 5-гексеніл, 1-метил-1-пентеніл, 2метил-1-пентеніл, 3-метил-1-пентеніл, 4-метил-1-пентеніл, 1-метил-2-пентеніл, 2-метил-2пентеніл, 3-метил-2-пентеніл, 4-метил-2-пентеніл, 1-метил-3-пентеніл, 2-метил-3-пентеніл, 3метил-3-пентеніл, 4-метил-3-пентеніл, 1-метил-4-пентеніл, 2-метил-4-пентеніл, 3-метил-4пентеніл, 4-метил-4-пентеніл, 1,1-диметил-2-бутен, 1,1-диметил-3-бутен, 1,2-диметил-1-бутен, 1,2-диметил-2-бутен, 1,2-диметил-3-бутен, 1,3-диметил-1-бутен, 1,3-диметил-2-бутен, 1,3диметил-3-бутен, 2,2-диметил-3-бутен, 2,3-диметил-1-бутен, 2,3-диметил-2-бутен, 2,3-диметил3-бутен, 3,3-диметил-1-бутен, 3,3-диметил-2-бутен, 1-етил-1-бутен, 1-етил-2-бутен, 1-етил-3бутен, 2-етил-1-бутен, 2-етил-2-бутен, 2-етил-3-бутен, 1,1,2-триметил-2-пропеніл, 1-етил-1метил-2-пропеніл, 1-етил-2-метил-1-пропеніл і 1-етил-2-метил-2-пропеніл. "Циклоалкеніл" позначає одновалентні циклічні алкенільні групи, що містять від 4 до 10 атомів вуглецю, переважно від 5 до 8 атомів вуглецю, мають одне або множинні конденсовані 7 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кільця, в яких конденсовані кільця можуть бути, а можуть не бути циклоалкенілом, за умови того, що точка приєднання належить атому циклоалкенільного кільця. Приклади циклоалкенільних груп включають, наприклад, циклопентил-4-іл, циклооктен-5-іл тощо. Алкенільні і циклоалкенільні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше замісниками, як вище описано для алкілів. "Алкініл" позначає як лінійні, так і розгалужені вуглецеві ланцюги, які містять, щонайменше, один вуглець-вуглецевий потрійний зв’язок. В одному втіленні алкинів число потрійних зв'язків становить 1-3, в іншому втіленні алкинов число потрійних зв'язків становить один або два. У деяких втіленнях алкінільні групи включають C2-C20 алкінільні групи. В інших втіленнях алкінільні групи можуть включати C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 або C2-C4 алкінільні групи. Інші набори вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків та кількості атомів вуглецю також можливі в залежності від локалізації алкінільного залишку в молекулі. Наприклад, термін «C 2-C10-алкінів» використовується тут для позначення лінійної або розгалуженої ненасиченої вуглеводневої групи, що складається з від 2 до 10 вуглецевих атомів і містить, щонайменше, один потрійний зв’язок, такий як етиніл, проп-1-ін-1-іл, проп-2-ін-1-іл, н-бут-1-ін-1-іл, н-бут-1-ін-3-іл, н-бут-1-ин-4іл, н-бут-2-ін-1-іл, н-пент-1-ін-1-іл, н-пент-1-ін-3-іл, н-пент-1-ін-4-іл, н-пент-1-ін-5-іл, н-пент-2-ін-1іл, н-пент-2-ін-4-іл, н-пент-2-ін-5-іл, 3-метилбут-1-ін-3-іл, 3-метилбут-1-ін-4-іл, н-гекс-1-ін-1-іл, нгекс-1-ін-3-іл, н-гекс-1-ін-4-іл, н-гекс-1-ін-5-іл, н-гекс-1-ін-6-іл, н-гекс-2-ін-1-іл, н-гекс-2-ін 4-іл, нгекс-2-ін-5-іл, н-гекс-2-ін-6-іл, н-гекс-3-ін-1-іл, н-гекс-3-ін-2-іл, 3-метилпентил-1-ін-1-іл, 3метилпентил-1-ін-3-іл, 3-метилпентил-1-ін-4-іл, 3-метилпентил-1-ін-5-іл, 4-метилпентил-1-ін-1-іл, 4-метилпентил-2-ін-4-іл або 4-метилпентил-2-ін-5-іл тощо. Термін «галоалкіл» позначає алкільну групу, як визначено вище, яка є заміщеною одним або більше атомами галогену. Наприклад, C1-C4-галоалкіл включає, але ними не обмежується, хлорметил, брометил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлоретил, 1-бромметил, 1-фторетил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, 2-хлор-2-фторетил, 2-хлор-2,2-дифторетил, 2,2-дихлор-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, пентaфторетил, тощо. Термін «фторалкіл» у використовуваному тут значенні позначає алкіл, в якому один або більше атомів водню заміщені на атоми фтору, наприклад, дифторметил, трифторметил, 1фторетил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, 1,1,2,2-тетрафторетил або пентaфторетил. Термін "галоалкеніл" позначає алкенільну групу, як визначено вище, яка є заміщеною одним або більше атомами галогену. Термін "галоалкініл" позначає алкінільную групу, як визначено вище, яка є заміщеною одним або більше атомами галогену. "Алкокси" позначає алкіл-O-, де алкіл є таким, як визначено вище. Подібно до цього, терміни «алкенілокси», "алкінілокси", "галоалкокси", "галоалкенілокси", "галоалкінілокси", "циклоалкокси", "циклоалкенілокси", "галоциклоалкокси" і "галоциклоалкенілокси" позначають групи алкеніл-O-, алкінів-O- , галоалкіл-O-, галоалкеніл-O-, галоалкініл-O-, циклоалкіл-O-, циклоалкеніл-O-, галоциклоалкіл-O-, і галоциклоалкеніл-O-відповідно, де алкеніл, алкініл, галоалкіл, галоалкеніл, галоалкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, галоциклоалкіл і галоциклоалкеніл є такими, як визначено вище. Приклади C 1-C6-алкокси включають, але ними не обмежуються, метокси, етокси, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, н-бутокси, C2H5-CH(CH3) O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, н-пентоксил, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметил-пропокси, 1-етилпропокси, н-гексокси, 1метилпентокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси, 4-метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3диметилбутокси, 1-етилбутокси, 2-етилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2триметилпропокси, 1-етил-1-метилпропокси, 1-етил-2-метилпропокси тощо. «Арил» позначає одновалентну ароматичну карбоциклічну групу, яка містить від 6 до 14 атомів вуглецю, що має одне кільце або множинні конденсовані кільця. У деяких втіленнях арильна група включає C6-C10 арильні групи. Арильні групи включають, але ними не обмежуються, феніл, біфенил, нафтил, тетрагідронафтил, фенілциклопропіл і інданіл. Арильні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше залишками, вибираними з: галоген, циано, нітро, гідрокси, меркапто, аміно, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, галоалкіл, галоалкеніл, галоалкініл, галоциклоалкіл, галоциклоалкеніл, алкокси, алкенілокси, алкінілокси, галоалкокси, галоалкенілокси, галоалкінілокси, циклоалкокси, циклоалкенілокси, галоциклоалкокси, галоциклоалкенілокси, алкілтіо, галоалкілтіо, циклоалкілтіо, галоциклоалкілтіо, алкілсульфініл, алкенілсульфініл, алкінілсульфініл, галоалкілсульфініл, галоалкенілсульфініл, галоалкінілсульфініл, алкілсульфоніл, 8 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкенілсульфоніл, алкінілсульфоніл, галоалкілсульфоніл, галоалкенілсульфоніл, галоалкінілсульфоніл, алкіламіни, алкеніламіно, алкініламіно, ді(алкіл)аміно, ді(алкеніл)аміно, ді(алкиніл) аміно, або триалкілсіліл. Термін «аралкіл» позначає арильную групу, яка пов'язана з материнською сполукою дірадикальним алкіленовим містком, (-CH2-)n, де n дорівнює 1-12 і де «арил» є таким, як визначено вище. «Гетероарил» позначає одновалентну ароматичну групу, що містить від 1 до 15 атомів вуглецю, переважно від 1 до 10 атомів вуглецю, що має один або більше гетероатомів кисню, азоту і сірки у складі кільця, переважно від 1 до 4 гетероатомів або від 1 до 3 гетероатомів. Гетероатоми азоту й сірки можуть не обов'язково бути окислені. Такі гетероарильні групи можуть мати одне кільце (наприклад, піридил або фурил) або множинні конденсовані кільця, за умови того, що точка приєднання належить атому гетероарильного кільця. Переважні гетероарили включають піридил, пірідазініл, піримідиніл, піразин, триазиніл, піроліл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фураніл, тіофеніл, фуріл, пірроліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, бензофураніл і бензотіофеніл. Гетероарильні кільця можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше залишками, як це вище описано для арила. "Гетероцикліл", «гетероциклічний» або «гетероцикло» відносяться до повністю насичених або ненасичених циклічних груп, наприклад, 3-7-членних моноциклічних або 4-7-членних моноциклічних, 7-11-членних біциклічних або 10-15-членних трициклічних систем кілець, які мають один або більше гетероатомів кисню, сірки чи азоту в кільці, переважно від 1 до 4 або від 1 до 3 гетероатомів. Гетероатоми азоту й сірки можуть не обов'язково бути окислені і гетероатоми азоту можуть не обов'язково бути четвертинними. Гетероциклічна група може бути приєднана до будь-якого гетероатому або атому вуглецю кільця або системи кілець і може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше залишками, як це вище описано для арильних груп. Типові моноціклічні гетероциклічні групи включають, але ними не обмежуються, піролідиніл, піроліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідініл, оксазоліл, оксазолідініл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідініл, ізотіазоліл, ізотіазолідініл, фуріл, тетрагідрофуріл, тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2оксопіперазініл, 2-оксопіперідініл, 2-оксопірролодініл, 2-оксоазепініл, азепініл, 4-піперідоніл, піридиніл, піразин, піримідиніл, пірідазініл, тетрагідропіраніл, морфоліно, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид, тіаморфолініл сульфон, 1,3-діоксолан і тетрагідро-1,1-діоксотіеніл, триaзоліл, триазиніл, тощо. Типові біцикличні гетероциклічні групи включають, але ними не обмежуються, індоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензодіоксоліл, бензотієніл, хінуклідініл, хінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензимідазоліл, бензопіраніл, індолізініл, бензофуріл, хромоніл, кумариніл, бензопіраніл, ціннолініл, хіноксалініл, індазоліл, пірролопіріділ, фуропірідініл (такий як фуро[2,3-c]піридиніл, фуро[3,2-b]піридиніл] або фуро[2,3-b]піридиніл), дигідроізоіндоліл, дигідрохіназолініл (такий як 3,4-дигідро-4-оксо-хіназолініл), тетрагідрохінолініл тощо. Типові трициклічні гетероциклічні групи включають карбазоліл, бензідоліл, фенантролініл, акридиніл, фенантрідініл, ксантеніл, тощо. Алкоксикарбоніл позначає -C(=O)-O-алкіл, в якому алкокси є таким, як визначено вище; Галоген позначає атоми фтору, хлору, брому і йоду. Позначення «гало» (наприклад, як показано на термін галоалкіл) відноситься до всіх ступенів заміщення від єдиного заміщення до пергало заміщення (наприклад, як показано для метилу, тобто хлорметил (-CH2Cl), дихлорметил (-CHCl2),трихлорметил (-CCl3)). Стереоізомери та поліморфні форми Фахівцю в даній галузі техніки буде очевидно, що сполуки в складі композицій цього винаходу можуть бути присутніми і бути виділені як оптично активні і рацематні форми. Сполуки, що мають один або більше хіральних центрів, включаючи атом сірки, можуть бути присутніми як єдині енантиомери або діастереомери або як суміші енантиомерів та/або диастереомерів. Наприклад, у даній галузі добре відомо, що сульфоксидні сполуки можуть бути оптично активними і можуть існувати як єдині енантиомери або рацематні суміші. Крім того, сполуки у складі композицій цього винаходу можуть містити один або більше хіральних центрів, що призводить до появи теоретичної кількості оптично активних ізомерів. Коли сполуки у складі n композицій цього винаходу містять n хіральних центрів, сполуки можуть включати до 2 оптичних ізомерів. Даний винахід включає у свої рамки специфічні енантиомери або діастереомери кожної сполуки, а також суміші різних енантиомерів та/або діастереомерів сполук цього винаходу, які володіють описаними тут корисними властивостями. Оптично активні 9 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 форми можуть бути отримані, наприклад, поділом рацематних форм методами вибіркової кристалізації, синтезом з оптично активних попередників, хіральним синтезом, хроматографічним поділом із застосуванням хіральної нерухомої фази або ферментативним поділом. Сполуки у складі композицій цього винаходу можуть також бути присутнім в різних твердих формах, таких як різні кристалічні форми, або у твердій аморфній формі. Даний винахід включає у свої рамки різні кристалічні форми, а також аморфні форми сполук цього винаходу. Крім того, сполуки у складі композицій цього винаходу можуть бути присутніми як гідрати або сольвати, в яких певна стехіометрична кількість води або розчинника пов'язана з молекулою у кристалічній формі. Гідрати і сольвати сполук формули (I) або (II) також є предметом цього винаходу. Солі До складу цього винаходу також входять солі кислот або основ, де це доречно, з'єднань цього винаходу, що надаються для цього винаходу. Термін «кислота» охоплює всі фармацевтичні прийнятні неорганічні або органічні кислоти. Неорганічні кислоти включають мінеральні кислоти, такі як галогенводородні кислоти, такі як бромистоводнева кислота, соляна кислота, сірчана кислота, фосфорні кислоти і азотна кислота. Органічні кислоти включають всі фармацевтичні прийнятні аліфатичні, аліциклічні і ароматичні карбонові кислоти, дикарбонові кислоти, трикарбонові кислоти і жирні кислоти. В одному втіленні кислот, кислоти являють собою лінійні або розгалужені, насичені чи ненасичені C 1-C20 аліфатичні карбонові кислоти, які є не обов'язково заміщеними галогеном або гідроксильними групами, або C6-C12 ароматичні карбонові кислоти. Прикладами таких кислот є вугільна кислота, мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, ізопропіоновая кислота, валеріанова кислота, α-гідрокси кислоти, такі як гліколева кислота й молочна кислота, хлоруксусна кислота, бензойна кислота, метансульфонова кислота і саліцилова кислота. Прикладами дикарбонових кислот є щавлева кислота, яблучна кислота, янтарна кислота, винна кислота, фумарова кислота і малеїнова кислота. Прикладом трикарбонових кислот є лимонна кислота. Жирні кислоти включають всі фармацевтичні або ветеринарно прийнятні насичені чи ненасичені аліфатичні або ароматичні карбонові кислоти, що містять від 4 до 24 атомів вуглецю. Прикладами є масляна кислота, ізомасляна кислота, втор-масляна кислота, лауринова кислота, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, олеїнова кислота, лінолева кислота, ліноленова кислота і фенілстеаринова кислота. Інші кислоти включають глюконову кислоту, глікогептоновую кислоту і лактобіоновую кислоту. Термін «основа» охоплює всі фармацевтичні або ветеринарно прийнятні неорганічні або органічні основи, включаючи гідроксиди, карбонати або бікарбонати лужних металів або лужноземельних металів. Солі, утворені з такими основами, включають, наприклад, солі лужних і лужноземельних металів, включаючи, але ними не обмежуючись, солі літію, натрію, калію, магнію або кальцію. Солі, утворені з органічними основами, включають звичайні солі + вуглеводневих і гетероциклічних амінів, які включають, наприклад, солі амонію (NH 4 ), солі алкіл-і диалкіламонія і солі циклічних амінів, такі як солі морфоліну і піперидиніл. Перший аспект цього винаходу надає композицію з підвищеною стабільністю і/або ефективністю для лікування або запобігання інвазії тваринного ектопаразитами та/або ендопаразитами, що включає: (a) сполуку 1-арилпіразола формули (I) або його ветеринарно прийнятну сіль: де: 10 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R1 є водень, циано, нітро, галоген, R3, R8, форміл, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, C(=NОH)NH2, -C(=NNH2), або-C(S)NH2; R2 є R8, галоген, циано, нітро, -SCN, 4-5-дицианоімідазол-2-іл, або-S(О)mR11; R3 є алкіл, галоалкіл, OH, або NR9R10; R4, R5 і R7 представляють собою незалежно один від одного водень, галоген, алкіл, галоалкіл, циано або нітро; R6 являє собою галоген, алкіл, галоалкіл, алкокси, галоалкілокси, циано, нітро, -C(O)R12, S(O)nR12 або SF5; Z є атом азоту або CR13; R8 являє собою алкіл, галоалкіл, циклоалкіл або галоциклоалкіл; R9 являє собою водень, алкіл, галоалкіл або алкокси; R10 є водень, алкіл, галоалкіл, алкокси, або -C(O)R8; де зазначені алкіл, галоалкіл, алкокси, або групи -C(O)R8 є не обов'язково заміщеним алкілом, галоалкілом, циклоалкілом, алкокси, арилом або гетероарилом; де зазначені арильні або гетероарильні групи є не обов'язково заміщеними однією або більше групами, вибираними з групи, яка складається з алкіла, циклоалкіла, галоалкіла, арила, галогену, C(O)R 8, -C(O)OR8, C(O)NR9R9, -C(S)NH2, або -S(О)mR11; R11 представляє собою алкіл, галоалкіл, алкеніл, галоалкеніл, алкініл, галоалкініл або циклоалкіл; R12 представляє собою алкіл або галоалкіл; R13 представляє собою водень, галоген, циано, нітро, алкіл, галоалкіл, алкокси або галоалкокси; m є 0, 1 або 2; і n дорівнює 0, 1 або 2, або його сіль; (b) фармацевтичні або ветеринарно прийнятний носій; (c) не обов'язково, інгібітор кристалізації. Сполуки формули (I) і способи отримання цих сполук описані, наприклад , в патенті США № № 6,096,329; 6,395,765; 6,685,954; 6,867,229; EP 0205117 і WO 87/03781, які всі включені в даний винахід шляхом посилання у всій їх повноті. Другим аспектом цього винаходу є надання композицій, що включають сполуку 1арилпіразола, які володіють покращеною ефективністю та/або стабільністю. Несподівано було виявлено, що композиції сполук 1-арилпіразола для обприскування, намазування або у вигляді спреїв в певних носіях володіють підвищеною стабільністю і/або ефективністю проти ектопаразитів і/або ендопаразитів порівняно з композиціями 1-арилпіразолів, відомих з рівня техніки. В одному втіленні фармацевтичний або ветеринарно прийнятний носій включає ацетон, ацетонітрил, бензиловий спирт, етанол, ізопропанол, диізобутиладіпат, диізопропіладіпат (також відомий як CERAPHYL 230), бутилдигліколь, н-бутиловий ефір дипропіленгліколя, моноетиловий ефір етиленгліколю, монометиловий ефір етиленгліколю, монометиловий ефір дипропіленгліколя, рідкі поліоксиетиленгліколі, монометиловий ефір пропіленгліколю, моноетиловий ефір пропіленгліколю, 2-піролідон, включаючи N-метилпіролідон, моноетиловий ефір диетиленгліколю, триaцетин, бутилацетат, октилацетат, пропіленкарбонат, бутиленкарбонат, диметилсульфоксид, аміди, включаючи диметилформамід і диметилацетаміді, або будь-які їх комбінації. В одному кращому втіленні цього винаходу фармацевтично або ветеринарно прийнятний носій композиції включає C1-C10 спирти або їх ефіри (включаючи ацетати, такі як етилацетат, бутилацетат тощо), C10-C18 насичені жирні кислоти або їх ефіри; C10-C18 мононенасичені жирні кислоти або їх ефіри; моноефіри або диефірів аліфатичних дикислот, моноефіри гліцерину (наприклад, моногліцериди), диефірів гліцерину (наприклад, дигліцериди), триефіри гліцерину (наприклад, тригліцериди, такі як триацетилгліцерол), гліколі, складні ефіри гліколей, прості ефіри гліколей або карбонати гліколей, поліетиленгліколі різних ступенів (PEGs, ПЕГі) або їх моноефіри або диефірів (наприклад, моноетиловий ефір диетиленгліколю), або їх суміші. В іншому втіленні цього винаходу носій може включати диізопропіладіпат, монометиловий ефір дипропіленгліколя, монометиловий ефір пропіленгліколю, 2-піролідон, включаючи Nметилпіролідон, моноетиловий ефір диетиленгліколю, триацетилгліцерол, бутилацетат, октилацетат, пропіленкарбонат, олеїнову кислоту або суміш, щонайменше, двох з цих розчинників. У ще одному іншому втіленні цього винаходу носій може включати триацетилгліцерол або моноетиловий ефір диетиленгліколю. 11 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У додатковому аспекті цього винаходу надаються композиції з підвищеною ефективністю проти ектопаразитів, таких як блохи, іксодові кліщі, коростяві кліщі, комарі, мухи і воші. Даний винахід може також бути ефективним проти ендопаразитів, стрічкових черв'яків, круглих черв'яків, таких як філярії, круглі черв'яки травного тракту тварин і людей. В іншому втіленні цього винаходу фармацевтично або ветеринарно прийнятний носій являє собою органічний розчинник, звичайно застосовуваний при приготуванні композицій в даній галузі техніки. Органічні розчинники можуть бути знайдені, наприклад, в Remington th Pharmaceutical Sciences, 16 Edition (1986). Ці розчинники включають, наприклад, ацетон, етилацетат, метанол, етанол, ізопропанол, диметилформамід, дихлорметан або моноетиловий ефір диетиленгліколю (TRANSCUTOL), диізобутиладіпат, диізопропіладіпат (CERAPHYL 230), бутилдигліколь, н-бутиловий ефір дипропіленгліколя, моноетиловий ефір етиленгліколю, монометиловий ефір етиленгліколю, монометиловий ефір дипропіленгліколя, рідкі поліоксиетиленгліколі, монометиловий ефір пропіленгліколю, моноетиловий ефір пропіленгліколю, 2-піролідон, включаючи N-метилпіролідон, моноетиловий ефір диетиленгліколю, триацетилгліцерол, ацетати C1-C10 спиртів, C10-C18 мононенасичені жирні кислоти або їх ефіри , пропіленкарбонат, бутиленкарбонат, або будь-які їх комбінації. Ці розчинники можуть доповнюватися різними добавками відповідно до природи бажаних фаз, такими як C8-C10 каприлові / капринові тригліцериди (ESTASAN або MIGLYOL 812), олеїнова кислота або пропіленгліколь. В одному втіленні даний винахід надає композицію, яка включає 1-арилпіразол формули (I), де R1 є циано,-C (O) R8,-C(O) OR8,-C(O) NR9R10,-C(=NОH) NH2,-C(=NNH2), або-C (S) NH2,і всі інші змінні є такими, як визначено вище. В іншому втіленні даний винахід надає композицію, що включає 1-арилпіразол формули (I), в якій R3 є алкіл або галоалкіл. В одному втіленні даний винахід надає композицію, що включає 1-арилпіразол формули (I), де: R1 є цино -С(O)R8, -С(O)OR8, -С(O)NR9R10, -С(=NОH)NH2, -С(=NNH2) або -С(S)NH2;і, R2 є -SCN, 4-5-дицианоімідазол-2-іл, або -S(O)mR11. В іншому втіленні, даний винахід надає композицію, що включає 1-арилпіразол формули (I), де: R1 є циано, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2), або -C(S)NH2; R2 є -SCN, 4-5-дицианоімідазол-2-іл, або -S(O)mR11;і R3 є алкіл або галоалкіл. У ще одному втіленні даний винахід надає композицію, що включає 1-арилпіразол формули (I) де: R1 є циано; R2 є -SCN, 4-5-дицианоімідазол-2-іл, або -S(O)mR11; R3 є алкіл або галоалкіл; R4, R5 і R7 представляють собою незалежно один від одного водень, або галоген; і Z являє собою CR13. В іншому втіленні даний винахід надає композицію, що включає 1-арилпіразол формули (I), де: R1 є циано; R2 є -SCN, 4-5-дицианоімідазол-2-іл, або -S(O)mR11; R3 є C1-C4 алкіл або C1-C4 галоалкіл; R6 є галоген, галоалкіл або SF5;і Z є CR13; В одному втіленні даний винахід надає композицію, включає 1-арилпіразол формули (I), де: R1 є циано; R2 є -S(O)mR11; R3 є C1-C4 алкіл, C1-C4 галоалкіл, або NR9R10; R4, R5 і R7 представляють собою незалежно один від одного водень або галоген; R6 являє собою галоген, C1-C4 алкіл, C1-C4 галоалкіл, або SF5; Z є CR13;і R13 представляє собою галоген або C1-C4 галоалкіл. В іншому втіленні композиції надається 1-арилпіразол формули (I), де: R1 є циано; R2 є -S(O)mR11; R3 є метил, етил, пропіл, або C1-C4 галоалкіл; R4 представляє собою галоген; 12 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 R5 і R7 є водень; R6 є C1-C4 галоалкіл; Z є CR13; R11 представляє собою -CF3, -CClF2, або CFCl2;і R13 представляє собою галоген. У ще одному втіленні даний винахід надає композицію, що включає 1-арилпіразол формули (I), де: R1 є циано; R2 являє собою S(O)mR11; R3 є метил або етил; R4 є хлор або фтор; R5 і R7 є водень; R6 є -CF3; Z є CR13; R11 представляє собою -CFCl2;і R13 представляє собою хлор або фтор. В іншому втіленні даний винахід надає композицію, що включає 1-арилалкіл або 5галоалкілпіразол формули (I), який має структуру формули (IA), наведеною нижче, в комбінації з ветеринарно прийнятним носієм і не обов'язково з інгібітором кристалізації: або його сіль, де: R2a являє собою S(O)mR11а; R3a є метил, етил або C1-C4 галоалкіл; R4a являє собою галоген; R6a є C1-C4 алкіл або галоалкіл; R13a являє собою галоген; R11а являє собою C1-C4 галоалкіл; і m дорівнює 0, 1 або 2. Сполуки формули (IA), а також способи одержання цих сполук описані в патенті США 2008/0031902 Al, що належить Lee et al., який включається в даний винахід шляхом посилання у всій його повноті. В іншому втіленні даний винахід надає композицію, яка включає сполуку 1-арил-5-алкіл піразолу формули (IA), де: R2a являє собою S(O)mR11а; R3a є метил або етил; R4a являє собою галоген; R6a є C1-C4 галоалкіл; R13a являє собою галоген; R11a являє собою -CF3, -CClF2, або - CFCl2;і m дорівнює 0, 1 або 2. В іншому втіленні, даний винахід надає композицію, яка включає сполуку 1-арил-5алкілпіразола формули (IA), де: R2a являє собою S(O)mR11а; R3a є метил або етил; 13 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R4a являє собою галоген; R6a є C1-C4 галоалкіл; R13a являє собою галоген; R11a являє собою -CF3, -CClF2, або-CFCl2;і m дорівнює 0, 1 або 2. У ще одному втіленні цього винаходу надається композиція, яка включає сполуку 1-арил-5алкілпіразола формули (IA), де: R2a являє собою S(O)mR11а; R3a є метил; R4a являє собою-Cl; R6a є -CF3; R13a є -F; R11a являє собою -CFCl2, і m дорівнює 0, 1 або 2. В іншому втіленні даний винахід надає композицію, що включає (Сполуку 1) у комбінації з фармацевтично або ветеринарно прийнятним носієм, і не обов'язково інгібітор кристалізації. Несподівано було виявлено, що сполуки 1-арил-5-алкіл-або 5-галоалкілпіразола є високоактивними проти ектопаразитів і забезпечують довгостроковий захист проти ектопаразитів протягом, щонайменше, 30, щонайменше, 40 або, щонайменше, 60 днів. Таким чином, 1-арил-5-алкіл-або 5-галоалкілпіразоли формули (IA) є надзвичайно придатними і забезпечують значні переваги по відношенню до інших засобів проти паразитів. Крім того, було виявлено, що сполуки 1-арил-5-алкіл або 5-галоалкілпіразола формули (IA) здатні видаляти паразитів, зокрема бліх і іксодових кліщів, з тварин більш швидко, ніж інші засоби проти паразитів. Третій аспект цього винаходу надає композицію, що включає одну або більше сполук формамідина, включаючи, але їм не обмежуючись, амітраз, який володіє підвищеною стабільністю. Композиції формамідина цього винаходу, як правило, включають амітраз в комбінації з апротонних (беспротонним) розчинником. У кращих втіленнях композиції включають ветеринарно ефективну кількість формамідина в комбінації з полярним беспротонним розчинником. Безпротонні розчинники і полярні безпротонні розчинники добре відомі в даній галузі техніки, і даний винахід надає композиції, в яких може застосовуватися будь який ветеринарно прийнятний беспротонний або полярний беспротонний розчинник, який забезпечує достатню розчинність для сполуки формамідина. Особливо бажані полярні безпротонні розчинники включають ефіри карбонових кислот, кетони і арилефіри. В інших втіленнях стабільні композиції формамідина цього винаходу включають ветеринарно ефективну кількість одного або більше сполук формамідина і розчинник з диелектричною константою від приблизно 2 до приблизно 30. У деяких бажаних втіленнях стабільні композиції формамідина цього винаходу включають безпротонні розчинники, які мають диелектричну константу від приблизно 2 до приблизно 30. У додаткових бажаних втіленнях стабільні композиції формамідина включають полярні безпротонні розчинники, які мають диелектричну константу від приблизно 2 до приблизно 30. В інших втіленнях цього винаходу носій включає розчинник з диелектричною константою від приблизно 2 до приблизно 40, від 2 до приблизно 20, від 5 до приблизно 30 або від 10 до приблизно 30. Переважно розчинник з диелектричною константою від приблизно 2 до приблизно 40 являє собою беспротонний розчинник або полярний беспротонний розчинник. В інших втіленнях носій включає один або більше розчинників з диелектричною константою від приблизно 2 до приблизно 15 або від приблизно 3 до приблизно 10. У ще одному втіленні диелектрична константа одного або більше розчинників становить від приблизно 3,5 до приблизно 10. В іншому втіленні диелектрична константа одного або більше розчинників становить від приблизно 4 до приблизно 6,5. В інших втіленнях цього винаходу носій включає один або більше беспротонних розчинників з диелектричними константами від приблизно 2 до приблизно 40, від 2 до приблизно 20, від 5 до приблизно 30 або від 10 до приблизно 30. В інших втіленнях носій включає один або більше беспротонних розчинників з диелектричними константами від приблизно 2 до приблизно 15 або від приблизно 3 до приблизно 10. У ще одному втіленні диелектрична константа одного або більше беспротонних розчинників становить від приблизно 3,5 до приблизно 10. В іншому втіленні диелектрична константа одного або більше безпротонних розчинників становить від приблизно 4 до приблизно 6,5. 14 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В інших втіленнях цього винаходу носій включає один або більше полярних беспротонних розчинників з диелектричними константами від приблизно 2 до приблизно 40, від 2 до приблизно 20, від 5 до приблизно 30 або від 10 до приблизно 30. В інших втіленнях носій включає один або більше полярних беспротонних розчинників з диелектричними константами від приблизно 2 до приблизно 15 або від приблизно 3 до приблизно 10. У ще одному втіленні диелектрична константа одного або більше полярних беспротонних розчинників становить від приблизно 3,5 до приблизно 10. В іншому втіленні диелектрична константа одного або більше полярних беспротонних розчинників становить від приблизно 4 до приблизно 6,5. В одному втіленні носій включає єдиний розчинник з диелектричною константою від приблизно 2 до приблизно 30. У ще одному втіленні носій включає суміш двох або більше розчинників з диелектричною константою від приблизно 2 до приблизно 30, які переважно можуть бути беспротоннимі або полярними беспротоннимі розчинниками. У ще одному втіленні носій включає розчинник з диелектричною константою від приблизно 2 до приблизно 30 в комбінації з одним або більше розчинниками, які не мають диелектричну константу від приблизно 2 до приблизно 30. В інших втіленнях розчинник у стабільних композиціях формамідина буде містити менше, ніж приблизно 0,5% або менше, ніж приблизно 0,3% (по вазі) води. В інших втіленнях розчинник буде містити менше, ніж 0,2% (по вазі) води. Переважно розчинник буде містити менше, ніж приблизно 0,1%, або менше, ніж приблизно 0,05%, або менше, ніж приблизно 0,025% (по вазі) води. В інших втіленнях розчинник буде містити від приблизно 0,0001% (по вазі) до приблизно 0,5% (по вазі) води. Більш типово, розчинник буде містити від приблизно 0,0001% до приблизно 0,3%, від приблизно 0,001% до приблизно 0,3%, від приблизно 0,001% до приблизно 0,1% або від приблизно 0,001% до приблизно 0,05 % (по вазі) води. Переважно розчинник буде містити від приблизно 0,001% до приблизно 0,025% (по вазі) води. Як говорилося вище, було показано, що амітраз стабільний у водних розчинах з певними діапазонами значень рН або в розчинах, що містять значну кількість води з певними діапазонами значень рН. Крім того, було встановлено, що сполуки формамідина, і амітраз зокрема, можуть не володіти досить тривалою стабільністю в певних системах розчинників. Наприклад, у певних системах розчинників амітраз може не мати достатньої часу життя для застосування в комерційному ветеринарному фармацевтичному продукті. Таким чином, композиції формамідинів в певних носіях, які володіють підвищеною стабільністю, є дуже затребуваними. В одному втіленні даний винахід надає композицію, що включає формамідин, включаючи амітраз, в комбінації з придатним носієм, яка стабільна до приблизно 2 місяців при приблизно 50°C. Фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що стабільна композиція, що включає формамідин, як тут описано, буде демонструвати менше, ніж приблизно 5% деградацію сполуки формамідина в зазначених умовах (температура і відносна вологість) щодо вихідного рівня чистоти або концентрації, що визначається відповідним способом визначення стабільності протягом даного періоду часу. Переважно стабільність композиції визначається методом ВЕЖХ шляхом вимірювання зміни концентрації активної сполуки в композиції з часом проти контрольного стандарту. В іншому втіленні, даний винахід надає композицію, що включає формамідин, включаючи амітраз, яка стабільна протягом, щонайменше, приблизно 3 місяці при приблизно 50°C. В інших втіленнях даний винахід надає композицію, що включає формамідин, включаючи амітраз, яка стабільна протягом, щонайменше, приблизно 4 місяців, щонайменше, приблизно 5 місяців або, щонайменше, приблизно 6 місяців за приблизно 50°C. В іншому втіленні, даний винахід надає композицію, що включає сполуку формамідина, включаючи амітраз, яка стабільна протягом, щонайменше, 3 місяці при приблизно 40°C і відносній вологості (relative humidity, RH) приблизно 75%. У ще одному втіленні композиція, що включає сполуку формамідина, буде стабільна протягом, щонайменше, 6 місяців при приблизно 40°C і 75% RH. У ще одному втіленні композиція, що включає формамідин, буде стабільна протягом, щонайменше, 9 місяців при приблизно 40°C і 75% RH. В іншому втіленні, даний винахід надає композицію, що включає формамідин, включаючи амітраз, яка стабільна протягом, щонайменше, приблизно 12 місяців при приблизно 25°C і приблизно 60% RH. В інших втіленнях, даний винахід надає композицію, що включає формамідин, включаючи амітраз, яка стабільна протягом, щонайменше, приблизно 18 місяців, приблизно 24 місяці або приблизно 36 місяців при приблизно 25°C і приблизно 60% RH. В деяких втіленнях даний винахід надає стабільні композиції, що включають формамідин в комбінації з одним або більше амідами, включаючи диметилформамід, диметилацетамід, N 15 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилпіролідон, тощо; одним або більше сульфоксидами, включаючи диметилсульфоксид тощо; та їх комбінаціями. В одному втіленні розчинник включає арилефіри, включаючи алкоксибензольні сполуки, ефіри карбонових кислот, включаючи аліфатичні та ароматичні карбонові кислоти, такі як ефіри бензойної кислоти, і сполуку з множинними карбоксильними групами; аліфатичні кетони, насичені аліфатичні кетони, циклічні кетони, або їх суміші. В іншому втіленні розчинник включає ефіри C1-C10 карбонових кислот, ефіри фенілкарбонових кислот, бензилові ефіри карбонових кислот, C 1-C4 алкілефіри бензойної кислоти, C1-C6 насичені аліфатичні кетони, та їх суміші. Приклади ефірів карбонових кислот включають, але ними не обмежуються, C 1-C20 алкілефіри карбонових кислот. В одному втіленні розчинник включає C 1-C20 алкілефіри C1-C12 карбонових кислот. В інших втіленнях, розчинник включає C 1-C12 алкілефіри C1-C12 карбонових кислот, C1-C12 алкілефіри C1-C10 карбонових кислот, C1-C12 алкілефіри C1-C8 карбонових кислот, C1-C12 алкілефіри C1-C6 карбонових кислот або C1-C12 алкілефіри C1-C4 карбонових кислот. У різних втілення розчинник включає C1-C12 алкілефіри мурашиної кислоти, оцтової кислоти, пропіонової кислоти, масляної кислоти, валеріанової кислоти, ізомасляної кислоти, капронової кислоти, гептанової кислоти, октанової кислоти, нонанової (пеларгонової) кислоти, деканової кислоти тощо. Також до складу цього винаходу входять фенілові і бензилові ефіри алкілкарбонових кислот. Інші ефіри карбонових кислот включають C1-C20 алкілефіри дикарбонових та трикарбонових кислот, включаючи, але ними не обмежуючись, малонову кислоту, янтарну кислоту, глутарову кислоту, адипінову кислоту, лимонну кислоту, тощо. Ароматичні ефіри карбонових кислот також входять до складу цього винаходу, включаючи C1-C20 алкілефіри ароматичних карбонових кислот, а також бензилові ефіри ароматичних карбонових кислот. Нелімітуючі приклади ароматичних карбонових кислот включають, але ними не обмежуються, бензойну кислоту, фенілоцтову кислоту, саліцилову кислоту, мигдалеву кислоту, фталеву кислоту, коричну кислоту, тощо. Аліфатичні кетони, які можуть застосовуватися в якості розчинників для ветеринарних композицій, добре відомі в даній галузі техніки і включають, але ними не обмежуються, ацетон, метилетилкетон, метилізобутилкетон, метилізопропілкетон, 2-бутaнон, 2-пентaнон, 3-пентaнон, 2-гексaнон, 3-гексaнон тощо. Арилефіри, які можуть застосовуватися, включають, але ними не обмежуються, C 1-C12 алкіларилефіри, такі як анізол і похідні анізола, етилфенілефір (фенетол), пропілфенілефір, бутилфенілефір, тощо. У ще одному втіленні третього аспекту цього винаходу розчинник стабільних композицій формамідина включає C1-C4-алкоксибензол, ефіри C1-C10 карбонових кислот, фенілефіри карбонових кислот, бензілефіра карбонових кислот, C1-C6 насичені аліфатичні кетони, C1-C4 ефіри бензойної кислоти або їх суміші. В інших втіленнях, розчинник включає метоксибензол (4, 33), бутилацетат (5,0), бензілацетат (5,0), метилізобутилкетону (13,1), етилбензоат (6,02), бензилбензоат(4,8), октилацетат або їх суміші. (У дужках вказані диелектричні константи). В одному втіленні розчинник являє собою суміш бутилацетата і анизола або суміш бутилацетата і метилізобутилкетону. В іншому втіленні цього винаходу розчинник являє собою октилацетат. В іншому втіленні, носій включає суміш октилацетата з іншим беспротонним розчинником або з розчинником, що має диелектричну константу від приблизно 2 до приблизно 30. У кращому втіленні розчинником буде полярний беспротонний розчинник з диелектричною константою від приблизно 2 до приблизно 30. У ще одному втіленні носій включає суміш октилацетата з одним або більше з бутилацетата, метилізобутилкетону або анизола. В одному втіленні цього винаходу розчинність амітразу в % (вага/об'єм) при кімнатній температурі в розчиннику становить від приблизно 20% до приблизно 50%. В іншому втіленні розчинність амітразу в % (вага / об'єм) при кімнатній температурі складає від приблизно 24% до приблизно 46%. В інших втіленнях розчинність амітразу в % (вага/об'єм) при кімнатній температурі в розчиннику становить від приблизно 10% до приблизно 60%, від приблизно 20% до приблизно 60% або від приблизно 10% до приблизно 50%. Четвертий аспект цього винаходу надає композицію формамідина (наприклад, амітразу) з посиленим зникненням запаху після нанесення або введення, яка включає ветеринарно ефективну кількість формамідина і один або, щонайменше, два беспротонних розчинника, переважно, щонайменше, два полярних беспротонних розчинника, або, щонайменше, два розчинника, кожен з диелектричною константою від приблизно 2 до приблизно 30, включаючи 16 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчинники, описані вище. У використовуваному тут значенні посилене зникнення запаху позначає більш швидке зникнення вихідного запаху, який має композиція, протягом певного періоду часу в порівнянні з часом, який необхідно для зникнення запаху композицій, відомих з рівня техніки. Наприклад, в одному втіленні четвертого аспекту цього винаходу зникнення запаху відбувається протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно 25 хвилин. В іншому втіленні зникнення запаху відбувається протягом від приблизно 10 хвилин до приблизно 15 хвилин. У ще одному втіленні зникнення запаху відбувається протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно 15 хвилин, протягом від приблизно 10 хвилин до приблизно 25 хвилин або протягом від 15 хвилин до приблизно 25 хвилин. Для порівняння, композиції формамідина, відомі з рівня техніки, мають запах, який не зникає протягом 25 хвилин. В інших втіленнях композиція формамідина з властивостями посиленого зникнення запаху включає один або більше розчинників з диелектричними константами від приблизно 2 до приблизно 20, від приблизно 5 до приблизно 30 або від приблизно 10 до приблизно 30. Більше звичайно, диелектрична константа одного або більше розчинників буде перебувати між приблизно 2 і приблизно 15 або приблизно 2 і приблизно 10. В інших втіленнях композиція формамідина з властивостями посиленого зникнення запаху включає один або більше беспротонних розчинників, переважно один або більше полярних беспротонних розчинників, з диелектричними константами від приблизно 2 до приблизно 20, від приблизно 5 до приблизно 30 або від приблизно 10 до приблизно 30. Більше звичайно, диелектрична константа одного або більше полярних беспротонних розчинників буде перебувати між приблизно 2 і приблизно 15 або приблизно 2 і приблизно 10. В одному втіленні один або, щонайменше, два розчинника, які покращують зникнення запаху композицій формамідина, включають, але ними не обмежуються, алкоксибензол, ефіри карбонових кислот, аліфатичні кетони, насичені аліфатичні кетони, ефіри бензойної кислоти, або їх суміші. В іншому втіленні один або більше розчинників, які покращують зникнення запаху композицій формамідина, включають, але ними не обмежуються, арилефіри, включаючи сполуку алкоксибензола; ефіри карбонових кислот, включаючи ефіри аліфатичних і ароматичних карбонових кислот, такі як ефіри бензойної кислоти, і сполуку з множинними карбоксильними групами; аліфатичні кетони, циклічні кетони або їх суміші. В одному втіленні один або, щонайменше, два розчинника, які покращують зникнення запаху композицій формамідина, включають C1-C4-алкоксибензол, C1-C10 ефіри карбонових кислот, ефіри фенілкарбонових кислот, бензилові ефіри карбонових кислот, фенілові ефіри карбонових кислот, ефіри бензілкарбонових кислот, C 1-C6 насичені аліфатичні кетони, C1-C4 ефіри бензойної кислоти та їх суміші. У додатковому втіленні цього винаходу композиції формамідина з поліпшеним зникненням запаху включають один або, щонайменше, два беспротонних розчинника, кожен з диелектричною константою від приблизно 2 до приблизно 15, включаючи, але ними не обмежуючись, метоксибензол (4,33), бутилацетат (5,0), бензилацетат (5,0), метилізобутилкетон (13,1), етилбензоат (6,02), бензилбензоат (4,8), октилацетат та їх суміші, (диелектричні константи вказані в дужках). В інших втіленнях диелектрична константа одного або більше розчинників становить від приблизно 3 до приблизно 10, від приблизно 3,5 до приблизно 10 або від приблизно 4 до приблизно 6,5. У кращому втіленні розчинник являє собою октилацетат. В іншому кращому втіленні, щонайменше, два розчинника в композиціях формамідина з поліпшеним зникненням запаху є сумішшю бутилацетата і анизола або суміш бутилацетата і метилізобутилкетону. П'ятий аспект цього винаходу надає композицію для лікування та/або запобігання паразитарної інвазії у тварини, що включає, щонайменше, одну (тобто, одну або більше) сполуку(и) 1-арилпіразола і, щонайменше, одну сполуку(и) формамідина в комбінації з одним або більше фармацевтично або ветеринарно прийнятним носієм(ями) і не обов'язково інгібітором кристалізації, де сполука(и) 1-арилпіразола і сполука(и) формамідина можуть перебувати разом в одному і тому ж носії або кожна активна сполука може знаходитися в окремому носії. В одному втіленні одна або більше сполук 1-арилпіразола знаходиться у першому носії та сполука(и) формамідина знаходиться в другому носії, де сполука і перший і другий носії відокремлені один від одного і не контактують через рідину до застосування. В іншому втіленні п'ятого аспекту цього винаходу одна або більше сполук 1-арилпіразола і сполука(и) формамідина знаходяться в одному загальному носії. 17 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 Фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що перший носій і другий носій можуть бути однаковими або різними. Наприклад, перший і другий носії можуть включати один і той же розчинник або можуть включати різні розчинники або комбінації розчинників. В одному втіленні п'ятого аспекту цього винаходу композиція включає: (a) щонайменше, одну сполуку 1-арилпіразола формули (IB): в якій R1b є алкіл, CN або галоген; R2b являє собою S(O)nR14b або 4,5-дицианоімідазол-2-іл або галоалкіл; R14b є алкіл або галоалкіл; R3b є водень, галоген, -NR7bR8b, -S(O)mR9b, -C(O)R9b, -C(O)OR9b, алкіл, галоалкіл, -OR10b або -N=C(R11b)(R12b); R6b являє собою галоген, галоалкіл, галоалкокси, S(CO) qCF3 або SF5 групу; R7B і R8B незалежно один від одного є водень, алкіл, галоалкіл, -C(O) алкіл, -S(O)rCF3, ацил або алкоксикарбоніл; або R7b і R8b можуть разом утворювати двовалентний алкіленовий радикал, який не обов'язково переривається одним або двома двовалентних гетероатомами; R9b є алкіл або галоалкіл; R10b є водень, алкіл або галоалкіл; R11b є водень або алкіл радикал; R12b являє собою не обов'язково заміщену арильну або не обов'язково заміщену гетероарильну групу; R4b і R13b представляють собою, незалежно один від одного, водень, галоген CN або NO2; m, n, q і r являє собою, незалежно один від одного, ціле число, рівне 0, 1 або 2; Z є тривалентний атом азоту або CR 13b радикал, три інших валентності атома вуглецю утворюють частину ароматичного кільця, та (b) щонайменше одна сполука формамідина включає, щонайменше, одну сполуку формули (II): де: x являє собою ціле число від 0 до 5; R14 представляє собою алкіл, галоген або -OC(=O)NRaRb, де Ra і Rb представляють собою, незалежно один від одного, водень або алкіл; R15 являє собою водень або алкіл; R16 представляє собою водень або алкіл; R17 представляє собою водень, алкіл або 18 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (c) один або більше ветеринарно прийнятний носій (і) та (d) не обов'язково, щонайменше, один інгібітор кристалізації. В іншому втіленні п'ятого аспекту цього винаходу 1-арилпіразол (и) являє собою сполуку формули (IB), в якій: R1b є метил, CN або галоген; R14b є C1-C6-алкіл або C1-C6-галоалкіл; R3b є водень, галоген, -NR7bR8b, -S(O)mR9b, -C(O)R9b, -C(O)OR9b, C1-C6 алкіл, C1-C6 галоалкіл, -OR10b або -N=C(R11b)(R12b); R7b і R8b незалежно один від одного є водень, C1-C6-алкіл, C1-C6-галоалкіл, -C(O)C1-C6-алкіл, -S(O)rCF3, C1-C6-ацил бо C1-C6-алкоксикарбонільний радикал, або R7b і R8b можуть разом утворювати двовалентний алкіленовий радикал, який може перериватися одним або двома двовалентними гетероатомами, що обираються з групи, що складається з кисню або сірки; R9b є C1-C6-алкільний або C1-C6-галоалкільний радикал; R10b є C1-C6-алкільний або C1-C6-галоалкільний радикал або атом водню; R11b являє собою C1-C6-алкільний радикал або атом водню; R12b являє собою не обов'язково заміщений феніл або не обов'язково заміщену гетероарильную групу, де замісники обираються з групи, що складається з галогену, -OH, -О-C1-C6-алкіла, -SC1-C6-алкіла, циано і C1-C6-алкіла; R6b являє собою галоген, C1-C6-галоалкіл, C1-C6-галоалкокси, S(O)qCF3 або SF5 групу, і Z є CR13b радикал. В іншому втіленні п'ятого аспекту цього винаходу 1арилпіразол(и) являє собою сполуку формули (IB), в якій R1b є метил, CN або галоген; R2b являє собою S(O)nR14b; R14b є C1-C6-алкіл або C1-C6-галоалкіл; R3b являє собою -NR7bR8b; R7b і R8b незалежно один від одного є водень, C1-C6-алкіл, C1-C6-галоалкіл, -C(O)C1-C6-алкіл, -S(O)rCF3, C1-C6-ацил або C1-C6-алкоксикарбонільний радикал; R6b являє собою галоген, C1-C6-галоалкіл, або C1-C6-галоалкокси; m, n, q і r представляють собою незалежно один від одного ціле число, рівне 0 або 1; і Z представляє собою CR13b радикал. У ще одному втіленні п'ятого аспекту цього винаходу 1-арилпіразол(и) являє собою сполуку формули (IB), в якій R1b є CN; R2b являє собою S(O)nR14b; R14b є CF3; R3b є NR7bR8b; R7b і R8b є водень; R4b і R13b є кожен Cl; R6b є CF3. (ца сполука також відомо як фіпроніл або 1-[2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл]-3-циано-4трифторметилсульфініл-5-амінопіразол). В іншому втіленні п'ятого аспекту цього винаходу композиція включає, щонайменше, одну сполуку формамідина і, щонайменше, один 1-арилпіразол формули (I) як описано вище, один або більше фармацевтично прийнятний носій(і), і не обов'язково один або більше інгібітор кристалізації. В іншому втіленні п'ятого аспекту цього винаходу композиція включає, щонайменше, одну сполуку формамідина формули (II), описаної вище, і, щонайменше, одну сполуку 1арилпіразола формули (I), описаної вище, один або більше фармацевтично прийнятний носій(і), і не обов'язково один або більше інгібітор кристалізації. В іншому втіленні п'ятого аспекту цього винаходу композиція включає, щонайменше, один 1арилпіразол формули (I), в якому R1 є циано, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NОH)NH2, -C(=NNH2), або-C(S)NH2. В іншому втіленні композиції надається 1-арилпіразол(и) формули (I), в якій R3 є алкіл або галоалкіл. 19 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В одному втіленні п'ятого аспекту цього винаходу, композиція включає 1-арилпіразол(и) формули (I), в якій: R1 являє собою циано, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NОH)NH2, -C(=NNH2), або -C(S)NH2; і R2 є -SCN, 4-5-дицианоімідазол-2-іл, або-S(О)mR11. В іншому втіленні композиції надається 1-арилпіразол(и) формули (I), в якій: R1 є циано, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NОH)NH2, -C(=NNH2), або -C(S)NH2; R2 є -SCN, 4-5-дицианоімідазол-2-іл, або -S(О)mR11;і R3 є алкіл або галоалкіл. У ще одному втіленні п’ятого аспекту цього винаходу надається 1-арилпіразол(и) формули (I), в якій: R1 є циано; R2 є -SCN, 4-5-дицианоімідазол-2-іл, або-S(О)mR11; R3 є алкіл або галоалкіл; R4, R5 і R7 представляють собою незалежно один від одного водень або галоген; і Z є CR13. В іншому втіленні п'ятого аспекту цього винаходу надається композиція, яка включає, щонайменше, один 1-арилпіразол(и) формули (I), в якій: R1 є циано; R2 є -SCN, 4-5-дицианоімідазол-2-іл, або -S(О)mR11; R3 є C1-C4 алкіл або C1-C4 галоалкіл; R6 являє собою галоген, галоалкіл або SF5;і Z є CR13. В одному втіленні п'ятого аспекту цього винаходу композиція включає, принаймні, один 1арилпіразол(и) формули (I), в якій: R1 є циано; R2 є -S(O)mR11; R3 є C1-C4 алкіл, C1-C4 галоалкіл, або NR9R10; R4, R5 і R7 незалежно один від одного є водень або галоген; R6 являє собою галоген, C1-C4 алкіл, C1-C4 галоалкіл або SF5; Z є CR13;і R13 представляє собою галоген або C1-C4 галоалкіл. В іншому втіленні п'ятого аспекту цього винаходу композиція включає, щонайменше, один 1арилпіразол формули (I), в якій: R1 являє собою циано; R2 є -S(O)mR11; R3 є метил, етил, пропіл, або C1-C4 галоалкіл; R4 представляє собою галоген; R5 і R7 є водень; R6 є C1-C4 галоалкіл; Z є CR13; R11 представляє собою -CF3, -CClF2, або CFCl2;і R13 представляє собою галоген. У ще одному втіленні п'ятого аспекту цього винаходу композиція включає, щонайменше, один 1-арилпіразол формули (I), в якій: R1 є циано; R2 є -S(O)mR11; R3 є метил або етил; R4 є хлор або фтор; R5 і R7 є водень; R6 є -CF3; Z є CR13; R11 представляє собою -CFCl2; і R13 представляє собою хлор або фтор. В іншому втіленні п’ятого аспекту цього винаходу композиція включає, щонайменше, один 1арилпіразол, і щонайменше, одну сполуку формамідина, включає, щонайменше, один 1арилпіразол формули (IA), як описано вище, або його сіль, фармацевтично або ветеринарно прийнятний носій і не обов'язково, щонайменше, один інгібітор кристалізації. В іншому втіленні п'ятого аспекту цього винаходу композиція включає, щонайменше, один формамідин формули (II), описаної вище, і, щонайменше, одну сполуку 1-арилпіразола 20 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 формули (IA), описаної вище, або їх солі, фармацевтично або ветеринарно прийнятний носій і не обов'язково, щонайменше, один інгібітор кристалізації. В іншому втіленні п'ятого аспекту цього винаходу композиція включає, щонайменше, одну сполуку 1-арил-5-алкілпіразола формули (IA), в якій: R2a являє собою -S(O)mR11a R3a є метил або етил; R4a являє собою галоген; R6a є C1-C4 галоалкіл; R13a являє собою галоген; R11a являє собою -CF3, -CClF2, або -CFCl2;і m дорівнює 0, 1 або 2. В іншому втіленні п'ятого аспекту цього винаходу композиція включає, щонайменше, одну сполуку 1-арил-5-алкілпіразола формули (IA), в якій: R2a являє собою -S(O)mR11a R3a є метил або етил; R4a являє собою галоген; R6a є C1-C4 галоалкіл; R13a являє собою галоген; R11a являє собою-CF3, -CClF2, або-CFCl2; і m дорівнює 0, 1 або 2. У ще одному втіленні п'ятого аспекту цього винаходу, сполука (я) формули (IA) являє собою сполуку, в якому: R2a являє собою -S(O)mR11a; R3a є метил; R4a являє собою -Cl; R6a є-CF3; R13a є -F; R11a являє собою -CFCl2; і m дорівнює 0, 1 або 2. У ще одному втіленні п'ятого аспекту цього винаходу сполука(и) формамідина в композиції є сполукою формули (II), в якій x являє собою ціле число від 1 до 3; R14 представляє собою C1-C4 алкіл, фтор, хлор або бром або -OC(=O)NRaRb, де Ra і Rb незалежно один від одного є водень або C1-C4 алкіл; R15 представляє собою водень або C1-C4 алкіл; R16 представляє собою водень або C1-C4 алкіл; R17 представляє собою водень, C1-C4 алкіл; або В іншому втіленні сполука(и) формамідина є сполука формули (II), в якій x являє собою ціле число від 1 до 2; R14 представляє собою метил, хлор або -OC(=O)NRaRb, де Ra є водень і Rb являє собою метил; R15 представляє собою водень або метил; R16 представляє собою водень або метил; R17 представляє собою водень, метил; або У додатковому втіленні п'ятого аспекту вибираються з групи, що складається з: 21 цього винаходу сполука(и) формамідина UA 107654 C2 5 10 15 форметаната і формпараната і їхніх сумішей. В іншому втіленні п'ятого аспекту цього винаходу сполука формамідина являє собою: У кращому втіленні п'ятого аспекту цього винаходу 1-арилпіразол є фіпроніл і сполука формамідина являє собою амітраз. В іншому кращому втіленні п'ятий аспект цього винаходу сполука(и) 1-арилпіразола знаходиться в одній системі носіїв і сполука(и) формамідина знаходиться в окремій другій системі носіїв. Шостий аспект цього винаходу надає композицію для лікування та запобігання паразитів у тварини, яка цього потребує, яка включає: (a) щонайменше, одну сполуку формамідина формули (II): 22 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 в якій: x являє собою ціле число від 0 до 5; R14 представляє собою алкіл, галоген або -OC(=O)NRaRb, де Ra і Rb незалежно один від одного є водень або алкіл; R15 представляє собою водень або алкіл; R16 представляє собою водень або алкіл; R17 представляє собою водень, алкіл або ;і (b) ветеринарно прийнятний носій. В одному втіленні шостого аспекту цього винаходу надається формамідин(и) формули (II), в якій: R14 представляє собою C1-C4 алкіл або галоген; R15 представляє собою водень або C1-C4 алкіл; і R16 представляє собою водень або C1-C4 алкіл. В іншому втіленні шостого аспекту цього винаходу надається формамідин(и) формули (II), в якій R17 представляє собою У ще одному втіленні, композиція включає сполуку(и) формамідина, в якій: x являє собою ціле число, рівне 1, 2 або 3; R14 представляє собою C1-C4 алкіл, галоген або -OC(=O)NRaRb, де Ra і Rb незалежно один від одного є водень або C1-C4 алкіл; R15 представляє собою водень або C1-C4 алкіл; R16 представляє собою водень або C1-C4 алкіл; R17 представляє собою водень, C1-C4 алкіл або В іншому втіленні шостого аспекту цього винаходу композиція має поліпшене зникнення запаху після нанесення або введення. У ще одному втіленні шостого аспекту цього винаходу композиція має підвищену стабільність в порівнянні з композиціями, що включають формамідини, відомі з рівня техніки. В іншому втіленні шостого аспекту цього винаходу композиція включає один або, щонайменше, два безпротонних розчинника, кожен з диелектричною константою від приблизно 2 до приблизно 30. У кращому втіленні композиція включає октилацетат. В іншому кращому втіленні шостого аспекту цього винаходу композиція включає, щонайменше, два розчинника в суміші бутилацетата і анізола або суміш бутилацетата і метилізобутилкетону. В іншому кращому втіленні шостого аспекту цього винаходу сполука(и) формамідина являє собою амітраз. Способи лікування У сьомому аспекті цього винаходу надається спосіб для запобігання або лікування паразитарної інвазії/інфекції у тварини, що включає введення композиції, що включає 23 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ефективну кількість, щонайменше, однієї сполуки 1-арилпіразола формули (I), (IA) або (IB) разом з фармацевтично або ветеринарно прийнятним носієм і не обов'язково інгібітором кристалізації. Композиції або склади цього винаходу мають довготривалу ефективність проти бліх і іксодових кліщів і також є здатними швидко припиняти інвазії бліх і кліщів. Терміни «проводити лікування», «лікувати» або «лікування» позначають нанесення або введення композиції цього винаходу тварині, у якого є паразитарна інвазія, для знищення паразита або для зниження кількості паразитів, що заражають тварину, яка отримує лікування. Необхідно відзначити, що композиції цього винаходу можуть застосовуватися для запобігання такій паразитарній інвазії. В одному втіленні композиція, що включає сполуку 1-арилпіразола формули (IA), володіє ефективністю приблизно 90% або більше проти бліх через 30 днів після нанесення. В іншому втіленні композиція, що включає сполуку 1-арилпіразола формули (IA), володіє ефективністю приблизно 99% або більше проти бліх через 51 день або 58 днів після нанесення. У ще одному втіленні композиція, що включає сполуку 1-арилпіразола формули (IA), має ефективність приблизно 85% або більше проти іксодових кліщів через 23 дні після нанесення. У ще одному іншому втіленні композиція, що включає сполуку 1-арилпіразола формули (IA), володіє ефективністю приблизно 90% або більше проти іксодових кліщів через 44 дні або 58 днів після нанесення. У ще одному втіленні композиція, що включає сполуку 1-арилпіразола формули (IA), володіє ефективністю приблизно 99% або більше проти іксодових кліщів через 58 днів після нанесення. В іншому втіленні композиція, що включає 1-арилпіразол формули (IA), здатна знищувати інвазію бліх (як встановлено в наведених тут прикладах) більш швидко, ніж сполука 1арилпіразола в попередньому рівні техніки. В одному втіленні сполука 1-арилпіразола здатна знищувати інвазію бліх менше, ніж за 10 годин або менше, ніж за 9 годин після нанесення. В іншому втіленні композиція, що включає 1-арилпіразол формули (IA), здатна знищувати інвазію іксодових кліщів (як встановлено в наведених тут прикладах) менше, ніж за 20 годин після нанесення. В одному втіленні даний винахід надає спосіб для запобігання або лікування ектопаразитарної інвазії / інфекції у тварини. В іншому втіленні, даний винахід надає спосіб для запобігання або лікування ендопаразитарної інвазії / інфекції у тварини. У певних втіленнях для лікування ендопаразитарної інвазії композиції цього винаходу можуть включати додатковий протигельмітний агент. В одному втіленні способу композиція, що включає сполуку(и) 1-арилпіразола і носій, має підвищену стабільність та / або підвищену ефективність. Восьмий аспект цього винаходу надає спосіб для лікування або запобігання паразитарній інвазії у тварини, яка цього потребує, що включає введення ефективної кількості композиції цього винаходу, яка включає, щонайменше, одну сполуку 1-арилпіразола, щонайменше, одну сполуку формамідина або, щонайменше, одну сполука формаміду або їх комбінації, і не обов'язково, щонайменше, один інгібітор кристалізації; де 1-арилпіразол вводиться в першому носії і сполуки формамідина вводиться в другому носії, і де перший носій є ізольованим від другого носія і не контактує через рідину з другим носієм у пристосуванні для введення. В одному втіленні восьмого аспекту цього винаходу сполукою(ами) 1-арилпіразола є сполука формули (I), (IA) або (IB). В іншому втіленні восьмого аспекту цього винаходу сполукою (ами) формамідина є сполуки формамідина формули (II). Фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що спосіб цього винаходу охоплює введення сполуки(-к) 1-арилпіразола окремо від сполуки формамідина, а також введення сполуки(-к) 1арилпіразола разом із сполукою(-ками) формамідина, хоча ці дві сполуки можуть перебувати в окремих носіях. Наприклад, сполука(я) 1-арилпіразола може вводитися в тому ж самому місці на тілі тварини, що й сполука(-ки) формамідина або сполука(-ки) 1-арилпіразола можуть вводитися в іншому місці на тілі тварини. Крім того, сполука(-ки) 1-арилпіразола можуть вводитися одним способом введення (наприклад, топічно, перорально, парентерально, тощо), тоді як сполука(-ки) формамідина може вводитися іншим шляхом введення. Спосіб цього винаходу також охоплює введення сполуки(-к) 1-арилпіразола одночасно зі сполукою(-ами) формамідина або послідовно зі сполукою(-ами) формамідина (тобто, в різний час). В одному втіленні перших носіїв включає першу систему розчинників, і другий носій включає другу систему розчинників, яка відрізняється від першої системи розчинників. В одному втіленні восьмого аспекту цього винаходу спосіб включає введення 1арилпіразола(ів) окремо від сполуки(-к) формамідина. В іншому втіленні 1-арилпіразол(и) вводяться одночасно зі сполукою(-ами) формамідина. 24 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У ще одному іншому втіленні восьмого аспекту цього винаходу арилпіразол(и) вводиться окремо і одночасно зі сполукою(-ами) формамідина. У дев'ятому аспекті цього винаходу надається спосіб для запобігання або лікування паразитарної інвазії у тварини, що включає введення ефективної кількості, щонайменше, однієї сполуки 1-арилпіразола та ефективної кількості, щонайменше, однієї сполуки формамідина або формаміду тварині, яка цього потребує, де сполуки вводяться за допомогою багатокамерного контейнера, де перша камера використовується для зберігання ветеринарно ефективної кількості одного або більше сполук формамідина, сполук формаміду або їх суміші в першому ветеринарно прийнятному носії, і композиція вводиться тварині з цієї камери, і де друга камера використовується для зберігання ветеринарно ефективної кількості сполуки 1-арилпіразола у другому ветеринарно прийнятному носії, і композиція вводиться тварині з цієї камери. Багатокамерний контейнер може мати дві або більше камер, які можуть містити різні активні агенти і різні носії. Альтернативно цьому, багатокамерні контейнери можуть застосовуватися для включення до них множинних доз одного і того ж активного агента для легкого введення. В одному втіленні багатокамерний контейнер являє собою двокамерний контейнер. Інші втілення включають багатокамерні контейнери з трьома, чотирма або більш камерами. Як обговорюється нижче, багатокамерні контейнери будуть включати впускні отвори для введення композицій. В одному втіленні багатокамерний контейнер являє собою двокамерний контейнер, який включає: першу камеру, відокремлену передньою стінкою і розділовою стінкою; і другу камеру, відокремлену задньою стінкою і розділовою стінкою; де перша камера використовується для зберігання та введення ветеринарно ефективної кількості, щонайменше, однієї сполуки формамідина, щонайменше, однієї сполуки формаміду або їх сумішей, і де друга камера використовується для зберігання та введення ветеринарно ефективної кількості, щонайменше, однієї сполуки 1-арилпіразола. В одному втіленні дев'ятого аспекту цього винаходу ефективна кількість активних сполук цього винаходу вводиться із застосуванням двокамерного контейнера, що включає: першу камеру, відокремлену передньою стінкою і розділовою стінкою; другу камеру, відокремлену задньою стінкою і розділовою стінкою; де ветеринарно ефективна кількість, принаймні, однієї сполуки 1-арилпіразола вводиться з першої камери; і де ветеринарно ефективна кількість, щонайменше, однієї сполуки формамідина вводиться з другої камери. В іншому втіленні дев'ятого аспекту цього винаходу надається спосіб, в якому ефективна кількість фіпронілу вводиться з першої камери багатокамерного контейнера та ефективна кількість сполуки формамідина вводиться з другої камери багатокамерного контейнера. У ще одному втіленні дев'ятого аспекту цього винаходу надається спосіб, в якому ефективна кількість сполуки 1-арилпіразола формули (I), (IA) або (IB) вводиться з першої камери двокамерного контейнера , і ефективна кількість формамідина формули (II) вводиться з другої камери двокамерного контейнера. У ще одному втіленні дев'ятого аспекту цього винаходу надається спосіб, в якому ефективна кількість фіпронілу вводиться тварині з першої камери двокамерного контейнера, і ефективна кількість амітразу вводиться з другої камери двокамерного контейнера . У ще одному іншому втіленні дев'ятого аспекту цього винаходу надається спосіб, в якому ефективна кількість сполуки 1-арилпіразола формули (IA) вводиться тварині з першої камери двокамерного контейнера, і ефективна кількість амітразу вводиться з другої камери двокамерного контейнера. Інші двокамерні дозатори, які можуть бути включені в даний винахід, включають, але ними не обмежуються, дозатори, описані в US 5,318,203; 5,353,961; 6,161729; 6,230,935, 6,883,295 і US Design Patent 404,972, розкриття яких включається в даний винахід шляхом посилання у всій своїй повноті. В деяких втіленнях композиція цього винаходу може вводитися з контейнера, що містить дві або більше камер. Кожна камера може включати компонент композиції. Наприклад, контейнер може включати дві різні камери, три різні камери або більше. Кожна камера може включати один або більше компонентів композиції, які можуть перебувати в однакових чи різних носіях. Цей аспект цього винаходу призначений для введення комбінації активних сполук, які можуть бути несумісними одна з одною в одному і тому ж носії, або для введення сполук, які вимагають різних носіїв і/або наповнювачів для забезпечення достатньої стабільності та/або ефективності. 25 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Як згадувалося вище, було встановлено, що композиції, які включають одночасно сполуку 1арилпіразола і сполуку формамідина, що знаходяться разом в певних носіях, можуть не мати достатнього часу життя при зберіганні. Така ситуація є проблематичною в разі комерційних продуктів, які можуть зберігатися в умовах навколишнього середовища протягом тривалих періодів часу (від місяців до років). Таким чином, композиції і способи цього винаходу, які забезпечують введення сполуки 1-арилпіразола й сполуки формамідина за допомогою двокамерного контейнера, є особливо корисними, оскільки вони забезпечують введення високоефективних композицій для лікування паразитарних інвазій, а також забезпечують тривалий час життя при зберіганні. Як показано на фігурі 1, деякі втілення двокамерного контейнера можуть включати контейнер 10, що має дві камери, отримані шляхом термоформовки, верхню камеру 12 і нижню камеру 14. Контейнер 10 може включати передню стінку 16, задню стінку 18 і розділову стінку 20, які можуть обмежувати камери контейнера. Наприклад, як показано на фігурі 1, передня стінка, задня стінка і розділова стінка утворюють двокамерний контейнер. В деяких втіленнях розділова стінка 20 може бути тонше, ніж або передня стінка 16, або задня стінка 18. Наприклад, розділова стінка 20 може мати товщину в діапазоні від приблизно 5% до приблизно 80% від товщини або задньої стінки, або передньої стінки. Деякі втілення можуть включати розділову стінку, що має товщину в діапазоні від приблизно 20% до приблизно 70% від товщини або задньої стінки, або передньої стінки. Зазвичай розділова стінка може мати товщину в діапазоні від приблизно 30% до приблизно 70% або від приблизно 40% до приблизно 60% від товщини або передньої стінки, або задньої стінки. В іншому втіленні розділова стінка має товщину від приблизно 10% до приблизно 40% від товщини або задньої стінки, або передньої стінки. Альтернативно цьому, деякі втілення можуть включати розділову стінку, що має товщину більшу, ніж товщина передньої стінки, задньої стінки та / або обох передньої і задньої стінок. Передня стінка і задня стінка можуть бути виготовлені з матеріалів, включаючи, але ними не обмежуючись, плівки, тверді монослої, ламіновані тверді плівки та / або будь-які матеріали, відомі в даній галузі техніки. Наприклад, придатні матеріали включають, але ними не обмежуються, поліетилентерефталат (PET), аморфний поліетилентерефталат (АPET), поліетилентерефталатгліколь (PETG) або кристалічний поліетилентерефталат (CPET), полівінілхлорид (PVC), поліпропілен (PP) поліетилен (PE), поліамід (PA), сополімери ® циклоолефінів, такі як відомі під торговими марками COC , поліакрилонітрил (PAN), такий як ® відомий під торговою маркою BAREX , і фторполімери або поліхлортрифторетилен (PCTFE), ® такий як відомий під торговою маркою ACLAR . Розділова стінка може бути виготовлена з матеріалів, включаючи, але ними не обмежуючись, бар'єрні плівки, гнучкі монослої, ламіновані гнучкі плівки та / або будь-які матеріали, відомі в даній галузі техніки. Наприклад, матеріал включає поліефір (PET), поліпропілен (PP), поліетилен (PE), етилвініловий спирт (EVOH), етилвінілацетат (EVA), ® поліамід (PA), поліакрилонітрил (PAN), такий як відомий під торговою маркою BAREX , фторполімери або поліхлортрифторетилен (PCTFE), такий як відомий під торговою маркою ® ACLAR , і алюмінієву фольгу. Переважно алюмінієва фольга має товщину менше, ніж 60 мкм. Патент США № 6,260,735, що належить Fuquen, і WO 2001/087736, обидва включені в даний винахід шляхом посилання у всій своїй повноті, описують комбінації придатних конструкційних матеріалів для двокамерних упаковок. Ці матеріали також є придатними для багатокамерних контейнерів цього винаходу. Зокрема, ці публікації описують, що придатні комбінації матеріалів для виготовлення передньої і задньої стінок конструкції включають PЕТ/алюмінієва ® фольга/поліакрилонітрил (BARЕX ), PЕТ/алюмінієва фольга/поліетилен низької щільності ® (LDPE), Бі-орієнтований поліпропілен (BОPP)/алюмінієва фольга/BARЕX , BOPP/алюмінієва фольга/LDPE і LDPE/полімер етиленвінілового спирту (ЕVOН)/LDРЕ, РЕT/ЕVOН/LDPЕ, ВОРР/ЕVOН/LDPЕ, монослой на основі LPDЕ або поліефінових сумішей, монослой на основі герметизуючого РЕТ, РЕТ/РЕ/герметизуючий РЕТ, РЕТ/фольга/герметизуючий РЕТ, нейлон/фольга/РЕ і нейлон/РЕ/герметизуючий РЕТ. На додаток до комбінацій матеріалів, описаних вище, інші придатні комбінації конструкційних матеріалів для багатокамерних контейнерів цього винаходу включають, але ® ® ® ними не обмежуються, PP/PE і PP/PE-EVOH-PE, і PP/PP, і PP/BAREX , і COC /РЕ, і CОС /PE® ® ® ® EVOH-PE, і COC PP,і СОС/BAREX , і ACLAR /APET/PE, і ACLAR /APET/PE-EVOH-PE, і ® ® ® ® ® ACLAR /APET/PP, і ACLAR /APET/BAREX , і ACLAR /PETG/PE, і ACLAR /PETG/PE-EVOH-PE, і ® ® ® ® ® ACLAR /PETG/PP, і ACLAR /PETG/BAREX , і ACLAR /PVC/PE, і ACLAR /PVC/PE-EVOH-PE, і ® ® ® ACLAR /PVC/PP, і ACLAR /PVC/BAREX . 26 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Для розділової стінки патент США 6,260,735 описує такі комбінації матеріалів: монослой на ® основі LPDE або суміші поліефінов, монослой BAREX , LDPE/алюмінієва фольга/LDPE, ® ® BAREX /алюмінієва фольга/BAREX LDPE/EVOH/LDPE, герметизуючий PET/PE/герметизуючий PET, герметизуючий PET/фольга/герметизуючий PET і PE/нейлон/PE. Додаткові комбінації матеріалів, придатні для розділової стінки контейнера цього винаходу, включають, але ними не обмежуються, PE-EVOH-PE: Алюмінієва фольга/PE-EVOH-PE і PE-EVOH-EVA-PE/Алюмініевая фольга/PE-EVA-EVOH -PE, і PP/Алюмінієва фольга/PP, і PP/PE/Алюмінієва фольга/PE/PP, і ® ® ® ® ® PE/ACLAR /PE, і PP/ACLAR /PP, і BAREX /ACLAR /BAREX , і PE-EVOH-PE/PA/PE-EVOH-PE. Стінки можуть бути з'єднані уздовж частини їх периметра для поділу камер. Наприклад, стінки можуть бути пов'язані один з одним по периметру. Фігура 1 показує верхню камеру 12 і нижню камеру 14, мають практично однакові проксимальні кінці 22 і дистальні кінці 24. Альтернативно цьому, деякі втілення можуть мати кінці, які розрізняються. Наприклад, фігура 2 показує верхню порожнину 12, яка має більш короткий дистальний кінець 24, ніж дистальний кінець 24' нижньої камери 14. Як показано на фігурах 1-4, камери 12 і 14 можуть мати різні обсяги. Наприклад, фігура 2 показує верхню камеру 12, яка менше за обсягом, ніж нижня камера 14. В деяких втіленнях багатокамерний контейнер може застосовуватися для доставки рідини, пасти, крему, порошку та/або гранул. Багатокамерні контейнери можуть призначатися для доставки ліків, косметичних засобів, харчових продуктів, предметів домашнього господарства, шампунів, кондиціонерів, детергентів та/або склеювальних матеріалів. В альтернативному втіленні два або більше компонентів можуть бути доставлені шляхом здавлювання або стиснення зовнішньої стінки багатокамерного контейнера. Компоненти в камерах можуть відрізнятися. Наприклад, на фігурах 1-4 верхня камера 12 може містити компонент, який відрізняється від такого в нижній камері 14. В альтернативних втіленнях, верхня камера 12 і нижня камери 14 можуть містити по суті однакові частини. Як показано на фігурі 2, контейнер 10 може мати поглиблення 26. Поглиблення 26 може розташовуватися таким чином, щоб забезпечити рівномірну доставку компонентів. Наприклад, поглиблення 26 може перебувати на передній стінці 16, що обмежує верхню камеру 12. У деяких втіленнях поглиблення може бути присутнім на обох стінках - передній і задній. Поглиблення можуть мати форму, відповідну пальцю руки. Поглиблення також можуть мати форму, відповідну великому пальцю руки. У деяких втіленнях поглиблення можуть забезпечувати краще захоплення. Контейнер 10 може мати прозорі зовнішні стінки. У деяких втіленнях передня і задня стінки можуть мати форму, що забезпечує акуратне і повне видавлювання вмісту. У деяких втіленнях багатокамерний контейнер може мати форму, що забезпечує видалення вмісту без будь-якого нахилу, згинання та/або руху після його відкриття. Фігура 5 показує механізм відкривання 28. Механізм відкривання 28 може включати, але цим не обмежується, лінію розлому 32, кінець, що відламується, перфорацію чи будь-яке інше пристосування, відоме в даній галузі техніки. У деяких втіленнях, як показано на фігурі 5, механізм відкривання може являти собою кінець, що відламується. Механізм відкривання 28 може мати форму півмісяця 31. Наприклад, може бути виготовлений кінець, що відламується, у формі півмісяця. У деяких втіленнях два кінця, що відламуються, у формі півмісяця 31 і 31' можуть бути розташовані перпендикулярно до лінії розлому 32. Альтернативно цьому механізм відкривання може мати будь-яку геометричну форму, включаючи, але ними не обмежуючись, форму лінії, кривої, або будь-яку геометричну форму, відому в даній галузі техніки. Механізм відкривання може розламувати розділову стінку без будь-якого подовження. Крім того, механізм відкривання може мати таку конфігурацію, щоб були відсутні гострі краї по відношенню до стандартного перпендикулярного з'єднання між лінією розлому і периметром твердих передньої/задньої стінок. Наприклад, фігура 6 показує механізм відкриття 28 в вигляді лінії. Як показано на фігурах 6-8, деякі втілення можуть включати наконечник 30, який може відкручуватися вздовж механізму відкривання 28. В деяких втіленнях багатокамерний контейнер може мати таку конфігурацію, щоб вміст вивільнявся без будь-якого нахилу, вигину і/або руху після відкривання. Деякі втілення можуть включати маркувальні знаки, що позначають положення передньої і задньої стінок до їх з'єднання. Наприклад, на матеріали для виготовлення стінок можуть бути попередньо нанесені мітки для забезпечення точного становища кожної зі сторін. Як показано на фігурі 7, стрічка, що складається з контейнерів, може бути цільною до початку застосування. Контейнер може бути виготовлений з центральної стрічки для розділової стінки і із зовнішньої стрічки для передньої і задньої стінок. Апарат для високотемпературного 27 UA 107654 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 формування може виготовляти передню та задню стінки до того, як конвеєр поставляє центральну стрічку. Після цього стінки по периметру можуть з'єднуватися одна з одною, наприклад, за допомогою склеювання або зварювання. Спосіб високотемпературного формування дуже добре відомий і описаний в патенті США 5,223,073, 6,883,295, і в WO 2004/069658 A2, WO 2005/094330 і WO 2008/065512, які всі включені в даний винахід шляхом посилання у всій повноті. Крім того, деякі втілення можуть включати період охолодження в апараті високотемпературної формування перед сполукою стінок по периметру. Деякі втілення можуть включати розташування центральної стрічки таким чином, щоб вона виступала за краї зовнішньої стрічки. Розташування стрічок таким чином може забезпечити повну ізоляцію порожнин одна від одної. Десятий аспект цього винаходу являє собою набір для лікування або запобігання паразитарної інвазії у тварини, що включає одну або більше сполук 1-арилпіразола в першому ветеринарно прийнятному носії, одну чи більше сполук формамідина у другому ветеринарно прийнятному носії та багатокамерний контейнер, де одна чи більше сполук 1-арилпіразола в першому ветеринарно прийнятному носії знаходиться в першій камері багатокамерного контейнера і одна або більше сполук формамідина у другому ветеринарно прийнятному носії знаходиться у другій камері багатокамерного контейнера; і де перша камера утворена передньою стінкою і розділовою стінкою і друга камера утворена задньою стінкою і розділової стінкою. Як говорилося вище, несподівано було виявлено, що композиції, що включають сполуку формамідина в комбінації з деякими сполуками 1-арилпіразола в певних розчинниках/носіях не мають досить тривалого часу життя при зберіганні для їх комерційного застосування. Описаний тут набір даного винаходу забезпечує тривале зберігання і подальше введення композицій, що включають 1-арилпіразоли і формамідини. Крім того, певні синергетичні композиції 1арилпіразолів і амітразу можуть зберігатися і вводитися із застосуванням даного набору без руйнування протягом тривалого періоду часу, забезпечуючи чудовий контроль за паразитами у тварин. Даний набір може включати будь-які композиції 1-арилпіразола, описані вище, в одній або більше камерах, включаючи будь-які описані раніше ветеринарно прийнятні носії. В одному втілення першої ветеринарно прийнятний носій, який комбінується з сполукою(ями) 1-арилпіразола, включає, але ними не обмежується, C1-C10 спирти або їх ефіри (включаючи ацетати , такі як етилацетат, бутилацетат тощо), C 10-C18 насичені жирні кислоти або їх ефіри, C10-C18 мононенасичені жирні кислоти або їх ефіри, моноефіри або диефіри аліфатичних дикарбонових кислот, моноефіри гліцерину (наприклад, моногліцериди), диефіри гліцерину (наприклад, дигліцериди), триефіри гліцерину (наприклад, тригліцериди, такі як триацетилгліцерін), гліколі, складні ефіри гліколей, прості ефіри гліколей або карбонати гліколей, поліетиленгліколі різного розміру (PEGs) або моноефіри, диефіри, їх моноефіри або диефіри (наприклад , моноетиловий ефір диетиленгліколю), або їх суміші. В іншому втіленні, перший ветеринарно прийнятний носій включає, але ними не обмежується, ацетон, ацетонітрил, бензиловий спирт, етанол, ізопропанол, диізобутиладіпат, диізопропіладіпат (також відомий як CERAPHYL 230), бутилдигліколь, н-бутиловий ефір дипропіленгліколя, моноетиловий ефір етиленгліколю, монометиловий ефір етиленгліколю, монометиловий ефір дипропіленгліколя, рідкі поліоксиетиленгліколі, монометиловий ефір пропіленгліколю, моноетиловий ефір пропіленгліколю, 2-піролідон, включаючи Nметилпіролідон, моноетиловий ефір диетиленгліколю, триацетилгліцерін, бутилацетат, октилацетат, пропіленкарбонат, бутиленкарбонат, диметилсульфоксид, аміди, включаючи диметилформамід і диметилацетаміди, або їх будь-які комбінації. В іншому втілення другий ветеринарно прийнятний носій включає, але ними не обмежується, арилефіри, включаючи сполуку алкоксибензола; ефіри карбонових кислот, включаючи аліфатичні та ароматичні карбонові кислоти, такі як ефіри бензойної кислоти, і сполуку з множинними карбоксильними групами; аліфатичні кетони, насичені аліфатичні кетони, циклічні кетони, або їх суміші. У ще одному іншому втілення другий ветеринарно прийнятний носій включає, але ними не обмежується, ефіри C1-C10 карбонових кислот, ефіри фенілкарбонових кислот, бензилові ефіри карбонових кислот, C1-C4 алкілефіри бензойної кислоти, C1-C6 насичені аліфатичні кетони, та їх суміші. У ще одному втіленні другий ветеринарно прийнятний носій включає, але ними не обмежується, метоксибензол, бутилацетат, бензілацетат, метилізобутилкетону, етилбензоат, бензилбензоат, октилацетат або їх суміші. 28