Похідні піридазин-3(2н)-ону і їх застосування як інгібіторів фде4
Номер патенту: 87691
Опубліковано: 10.08.2009
Автори: Грасіа Феррер Хорді, Карраскал Рієра Марта, Агілар Іскіердо Нуріа, Даль П'яц Вітторіо, Лумерас Амадор Венсеслао, Масдеу Маргалеф Марія дель Кармен, Ворреллоу Грехем
Формула / Реферат
1. Сполука формули (І)
, (І)
у якій
R1 означає:
атом водню;
алкільну, алкенільну або алкінільну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й гідрокси-, алкокси-, арилокси-, алкілтіо-, арилтіо-, оксо-, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіногрупу, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну групи;
R2 означає моноциклічну або поліциклічну гетероарильну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає:
атоми галогенів;
алкільну й алкіленову групи, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів і фенільну, гідрокси-, алкокси-, арилокси-, алкілтіо-, арилтіо-, оксо-, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну й моно- і діалкілкарбамоїльну групи;
фенільну, гідрокси-, гідроксикарбонільну, гідроксіалкільну, алкоксикарбонільну, алкокси-, циклоалкокси-, нітро-, ціано-, арилокси-, алкілтіо-, арилтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, алкілсульфамоїльну, ацильну, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, уреїдну, N'-алкілуреїдну, N',N'-діалкілуреїдну, алкілсульфамідну, аміносульфонільну, моно- і діалкіламіносульфонільну, ціано-, дифторметокси- і трифторметоксигрупи;
R3 означає групу формули:
G-L1-(CRR')n- ,
у якій
n є цілим числом, яке дорівнює від 0 до 6;
R і R' незалежно вибрані із групи, яка включає атоми водню й нижчі алкільні групи;
L1 означає сполучну групу, вибрану із групи, яка включає безпосередній зв'язок,
групи -CO-, -NR"-, -NR"-CO-, -O(CO)NR"-, -NR"(CO)O-, -O(CO)-, -O(CO)O-, -(СО)О- і -O(R"O)(PO)O-, де R" вибраний із групи, яка включає атоми водню й нижчі алкільні групи;
G вибраний із групи, яка включає атоми водню й алкільну, алкенільну, алкінільну, циклоалкільну, циклоалкенільну, гетероциклільну, арильну, арилалкільну й гетероарильну групи, вказані групи необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає:
атоми галогенів;
алкільну й алкенільну групи, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів; і
гідрокси-, алкілендіокси-, алкокси-, циклоалкокси-, алкілтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, алкілсульфамоїльну, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, нітро-, ацильну, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, уреїдну, N'-алкілуреїдну, N',N'-діалкілуреїдну, алкілсульфамідну, аміносульфонільну, моно- і діалкіламіносульфонільну, ціано-, дифторметокси- і трифторметоксигрупи;
за умови, що R3 не означає атом водню,
R4 означає моноциклічну або поліциклічну арильну або гетероарильну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає:
атоми галогенів;
алкільну й алкенільну групи, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів і фенільну, гідрокси-, гідроксіалкільну, алкокси-, арилокси-, алкілтіо-, арилтіо-, оксо-, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну групи; і
гідрокси-, алкілендіокси-, алкокси-, циклоалкокси-, алкілтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, алкілсульфамоїльну, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, нітро-, ацильну, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, уреїдну, N'-алкілуреїдну, N',N'-діалкілуреїдну, алкілсульфамідну, аміносульфонільну, моно- і діалкіламіносульфонільну, ціано-, дифторметокси- і трифторметоксигрупи;
і її фармацевтично прийнятні солі або N-оксиди.
2. Сполука за п. 1, у якій R1 вибраний із групи, яка включає атоми водню й нижчі алкільні групи, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й гідрокси-, алкокси-, алкілтіо-, гідроксикарбонільну й алкоксикарбонільну групи.
3. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у якій R2 означає гетероарильну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів і гідрокси-, нижчу алкільну, гідроксіалкільну, гідроксикарбонільну, алкокси-, алкілендіокси-, алкоксикарбонільну, арилокси-, ацильну, ацилокси-, алкілтіо-, арилтіо-, аміно-, нітро-, ціано-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, дифторметильну, трифторметильну, дифторметокси- і трифторметоксигрупи.
4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у якій R2 означає N-вмісну гетероарильну групу.
5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у якій R2 необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й нижчі алкільні групи.
6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у якій R3 означає:
G-L1-(CRR')n- ,
де
n є цілим числом, яке дорівнює від 0 до 3;
R і R' незалежно вибрані із групи, яка включає атоми водню й нижчі алкільні групи;
L1 означає сполучну групу, вибрану із групи, яка включає безпосередній зв'язок, -СО-, -О(СО)-, -О(СО)О- і -(СО)О-; і
G вибраний із групи, яка включає атоми водню й алкільну, циклоалкільну, гетероциклільну, арильну й гетероарильну групи, вказані групи необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає:
атоми галогенів;
алкільну й алкенільну групи, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів; і
гідрокси-, алкілендіокси-, алкокси-, циклоалкокси-, алкілтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, алкілсульфамоїльну, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, нітро-, ацильну, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, уреїдну, N'-алкілуреїдну, N',N'-діалкілуреїдну, алкілсульфамідну, аміносульфонільну, моно- і діалкіламіносульфонільну, ціано-, дифторметокси- і трифторметоксигрупи.
7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у якій R3 означає:
G-L1-(CRR')n- ,
де
n є цілим числом, яке дорівнює від 0 до 3;
R і R' незалежно вибрані із групи, яка включає атоми водню й метильні групи;
L1 означає сполучну групу, вибрану із групи, яка включає безпосередній зв'язок, -СО-, -О(СО)-, -О(СО)О- і -(СО)О-; і
G вибраний із групи, яка включає алкільну, циклоалкільну, гетероциклільну, арильну й гетероарильну групи, вказані групи необов'язково заміщені одним або більшою кількістю атомів галогенів.
8. Сполука за п. 7, у якій R3 означає:
G-L1-(CRR')n- ,
де
n дорівнює 0 або 1;
R означає атом водню;
R' означає атом водню або метильну групу;
L1 означає сполучну групу, вибрану із групи, яка включає безпосередній зв'язок, -О(СО)О- і -(СО)О-; і
G вибраний із групи, яка включає алкільні й циклоалкільні групи, вказані групи необов'язково заміщені одним атомом галогену.
9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у якій R4 означає фенільну, піридильну або тієнільну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає:
атоми галогенів;
алкільні групи, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й гідрокси-, гідроксіалкіл-, алкокси-, алкілтіо-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну групи; і
гідрокси-, алкілендіокси-, алкокси-, циклоалкокси-, алкілтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, алкілсульфамоїльну, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, нітро-, ацильну, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, уреїдну, N'-алкілуреїдну, N',N'-діалкілуреїдну, алкілсульфамідну, аміносульфонільну, моно- і діалкіламіносульфонільну, ціано-, дифторметокси- і трифторметоксигрупи.
10. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у якій R4 необов'язково містить один або більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка включає атоми галогену й нижчі алкільні групи.
11. Сполука за п. 10, у якій R4 означає фенільну групу.
12. Сполука за п. 1, яка є однією з наступних:
4-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
бензил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-(бензилоксі)-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-етоксі-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-оксо-2-піролідин-1-ілетил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
3-аміно-3-оксопропіл-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-(диметиламіно)етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-(ацетилоксі)етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
3-фторбензил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-оксо-2-піридин-4-ілетил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-(диметиламіно)-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-аміноетил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-(бензилоксі)-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(бутирилокси)метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-1-іл-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(ацетилокси)метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
1-(ацетилоксі)етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-(диметиламіно)-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
бензил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
1-(ацетилокси)-1-метилетил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
1-[(етоксикарбоніл)оксі]етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-(бензилоксі)-2-оксоетил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
1-[(етоксикарбоніл)оксі]етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
1-(ацетилоксі)етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
({[1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-іл]карбоніл}оксі)оцтова кислота;
етил-1-етил-3-(3-метилфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-3-(3-метилфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
етил-1-етил-3-(3-фторфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(бутирилокси)метил-1-етил-3-(3-фторфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
етил-1-етил-3-(4-фторфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(бутирилокси)метил-1-етил-3-(4-фторфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
етил-5-[(2-хлорпіридин-3-іл)аміно]-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
етил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-(ацетилоксі)етил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-етоксі-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-(бензилоксі)-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
бензил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
етил-1-етил-5-(4-метилпіридин-3-іламіно)-6-оксо-3-тієн-2-іл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-(ацетилоксі)етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-(ацетилоксі)етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-етоксі-2-оксоетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-(бензилоксі)-2-оксоетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
бензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-(ацетилоксі)етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-етоксі-2-оксоетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-(бензилоксі)-2-оксоетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
4-фторбензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
4-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
етил-1-етил-3-(4-метилфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-3-(4-метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
етил-1-етил-3-(4-метилфеніл)-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-3-(4-метилфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-3-(4-метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-3-(4-метилфеніл)-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
1-[(ізопропоксикарбоніл)оксі]етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
1-[(ізопропоксикарбоніл)оксі]етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
1-[(ізопропоксикарбоніл)оксі]етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
1-{[(циклогексилокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
1-{[(циклогексилокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
1-{[(циклогексилокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(тієно[2,3-с]піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(тієно[2,3-b]піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(тієно[2,3-b]піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
7-етоксі-7-оксогептил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
6-етоксі-6-оксогексил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
3-аміно-3-оксопропіл-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-етоксі-2-оксоетил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-(бензилоксі)-2-оксоетил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
1-{[(1-етилпропокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
1-{[(1-етилпропокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
1-{[(1-етилпропокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(бутирилокси)метил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(ацетилокси)метил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
бензил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
4-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(ізобутирилокси)метил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(ізобутирилокси)метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
4-фторбензил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
4-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
[(ізопропоксикарбоніл)окси]метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
7-етоксі-7-оксогептил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
6-етоксі-6-оксогексил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
4-фторбензил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
хлорметил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
[(2,2-диметилбутаноїл)окси]метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
({N-[(бензилокси)карбоніл]-L-валіл}окси)метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
етил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-(ацетилоксі)етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
{[(1-етилпропокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(ізобутирилокси)метил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-(ацетилоксі)етил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-етоксі-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
[(ізопропоксикарбоніл)окси]метил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-(бензилоксі)-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-етоксі-2-оксоетил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-(бензилоксі)-2-оксоетил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
{[(1-етилпропокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
бензил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
бензил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
[(ізопропоксикарбоніл)окси]метил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
6-етоксі-6-оксогексил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
7-етоксі-7-оксогептил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
({[1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-іл]карбоніл}окси)метил-N-(трет-бутоксикарбоніл)-L-лейцинат;
2-метоксі-2-оксоетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
4-фторбензил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
4-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(бутирилокси)метил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
6-етоксі-6-оксогексил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
{[(1-етилпропокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
7-етоксі-7-оксогептил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
({[1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-іл]карбоніл}окси)метил-L-лейцинат;
бензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
3-аміно-3-оксопропіл-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
4-фторбензил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
4-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
[(2-метилбутаноїл)окси]метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
4-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
7-етоксі-7-оксогептил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
7-етоксі-7-оксогептил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
4-фторбензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
6-етоксі-6-оксогексил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
6-етоксі-6-оксогексил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
1-{[(циклогексилокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-5-(1,7-нафтиридин-5-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
бензил-1-етил-6-оксо-3-піридин-4-іл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
({[1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-іл]карбоніл}окси)метилморфолін-4-карбоксилат;
{[(метиламіно)карбоніл]окси}метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
{[(диметиламіно)карбоніл]окси}метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(ацетилокси)метил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
[(дибутоксифосфорил)окси]метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(ацетилокси)метил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
[(ізопропоксикарбоніл)окси]метил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(ацетилокси)метил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
[(ізопропоксикарбоніл)окси]метил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(ацетилокси)метил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
[(ізопропоксикарбоніл)окси]метил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
1-{[(циклогексилокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат - енантіомер 1;
1-{[(циклогексилокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат - енантіомер 2;
хлорметил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(пропіонілокси)метил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
{[(1-етилпропокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-3-(4-фторфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-3-(4-фторфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
хлорметил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(пропіонілокси)метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(пропіонілокси)метил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
(пентаноїлокси)метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
2-оксо-1,3-діоксолан-4-іл-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
фторметил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат;
1-{[(циклогексилокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат - енантіомер 1;
1-{[(циклогексилокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат - енантіомер 2;
і їх фармацевтично прийнятні солі.
13. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-12 у суміші з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
14. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-12 при виготовленні лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження патологічного стану або захворювання, перебіг якого полегшується шляхом інгібування фосфодіестерази 4.
15. Застосування за п. 14, у якому лікарський засіб призначений для застосування при лікуванні або попередженні порушення, яким є астма, хронічне обструктивне захворювання легень, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, псоріаз або синдром подразненої товстої кишки.
16. Спосіб лікування суб'єкта, який страждає від патологічного стану або захворювання, перебіг якого полегшується шляхом інгібування фосфодіестерази 4, і цей спосіб включає введення вказаному суб'єктові ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-12.
17. Спосіб за п. 16, у якому патологічним станом або захворюванням є астма, хронічне обструктивне захворювання легень, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, псоріаз або синдром подразненої товстої кишки.
18. Комбінований препарат, який містить:
(і) сполуку за будь-яким з пп. 1-12; і
(іі) іншу сполуку, вибрану із групи, яка включає
(а) стероїди,
(b)імунодепресантні агенти,
(с) блокатори рецепторів Т-клітин,
(d) протизапальні лікарські препарати,
(е) β2-адренергічні агоністи й
(f) антагоністи мускаринових рецепторів М3,
призначений для одночасного, окремого або послідовного застосування при лікуванні організму людини або тварини.
Текст
1. Сполука формули (І) R2 O C2 2 (19) 1 3 87691 4 G вибраний із групи, яка включає атоми водню й 6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у алкільну, алкенільну, алкінільну, циклоалкільну, якій R3 означає: циклоалкенільну, гетероциклільну, арильну, ариG-L1-(CRR')n- , лалкільну й гетероарильну групи, вказані групи де необов'язково містять один або більшу кількість n є цілим числом, яке дорівнює від 0 до 3; замісників, вибраних із групи, яка включає: R і R' незалежно вибрані із групи, яка включає атоми галогенів; атоми водню й нижчі алкільні групи; алкільну й алкенільну групи, які необов'язково місL1 означає сполучну групу, вибрану із групи, яка тять один або більшу кількість замісників, вибравключає безпосередній зв'язок, -СО-, -О(СО)-, них із групи, яка включає атоми галогенів; і О(СО)О- і -(СО)О-; і гідрокси-, алкілендіокси-, алкокси-, циклоалкокси-, G вибраний із групи, яка включає атоми водню й алкілтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, алкільну, циклоалкільну, гетероциклільну, арильну алкілсульфамоїльну, аміно-, моно- і діалкіламіно-, й гетероарильну групи, вказані групи необов'язкоациламіно-, нітро-, ацильну, гідроксикарбонільну, во містять один або більшу кількість замісників, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілвибраних із групи, яка включає: карбамоїльну, уреїдну, N'-алкілуреїдну, N',N'атоми галогенів; діалкілуреїдну, алкілсульфамідну, аміносульфоніалкільну й алкенільну групи, які необов'язково місльну, моно- і діалкіламіносульфонільну, ціано-, тять один або більшу кількість замісників, вибрадифторметокси- і трифторметоксигрупи; них із групи, яка включає атоми галогенів; і за умови, що R3 не означає атом водню, гідрокси-, алкілендіокси-, алкокси-, циклоалкокси-, R4 означає моноциклічну або поліциклічну арильну алкілтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, або гетероарильну групу, яка необов'язково місалкілсульфамоїльну, аміно-, моно- і діалкіламіно-, тить один або більшу кількість замісників, вибраациламіно-, нітро-, ацильну, гідроксикарбонільну, них із групи, яка включає: алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілатоми галогенів; карбамоїльну, уреїдну, N'-алкілуреїдну, N',N'алкільну й алкенільну групи, які необов'язково місдіалкілуреїдну, алкілсульфамідну, аміносульфонітять один або більшу кількість замісників, вибральну, моно- і діалкіламіносульфонільну, ціано-, них із групи, яка включає атоми галогенів і фенільдифторметокси- і трифторметоксигрупи. ну, гідрокси-, гідроксіалкільну, алкокси-, арилокси-, 7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у алкілтіо-, арилтіо-, оксо-, аміно-, моно- і діалкілаякій R3 означає: міно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, алкоксикаG-L1-(CRR')n- , рбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїде льну групи; і n є цілим числом, яке дорівнює від 0 до 3; гідрокси-, алкілендіокси-, алкокси-, циклоалкокси-, R і R' незалежно вибрані із групи, яка включає алкілтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, атоми водню й метильні групи; алкілсульфамоїльну, аміно-, моно- і діалкіламіно-, L1 означає сполучну групу, вибрану із групи, яка ациламіно-, нітро-, ацильну, гідроксикарбонільну, включає безпосередній зв'язок, -СО-, -О(СО)-, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілО(СО)О- і -(СО)О-; і карбамоїльну, уреїдну, N'-алкілуреїдну, N',N'G вибраний із групи, яка включає алкільну, циклодіалкілуреїдну, алкілсульфамідну, аміносульфоніалкільну, гетероциклільну, арильну й гетероарильну, моно- і діалкіламіносульфонільну, ціано-, льну групи, вказані групи необов'язково заміщені дифторметокси- і трифторметоксигрупи; одним або більшою кількістю атомів галогенів. і її фармацевтично прийнятні солі або N-оксиди. 8. Сполука за п. 7, у якій R3 означає: 1 2. Сполука за п. 1, у якій R вибраний із групи, яка G-L1-(CRR')n- , включає атоми водню й нижчі алкільні групи, які де необов'язково містять один або більшу кількість n дорівнює 0 або 1; замісників, вибраних із групи, яка включає атоми R означає атом водню; галогену й гідрокси-, алкокси-, алкілтіо-, гідроксиR' означає атом водню або метильну групу; карбонільну й алкоксикарбонільну групи. L1 означає сполучну групу, вибрану із групи, яка 3. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у включає безпосередній зв'язок, -О(СО)О- і якій R2 означає гетероарильну групу, яка необов'я-(СО)О-; і зково містить один або більшу кількість замісників, G вибраний із групи, яка включає алкільні й цикловибраних із групи, яка включає атоми галогенів і алкільні групи, вказані групи необов'язково замігідрокси-, нижчу алкільну, гідроксіалкільну, гідрощені одним атомом галогену. ксикарбонільну, алкокси-, алкілендіокси-, алкокси9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у карбонільну, арилокси-, ацильну, ацилокси-, алкілякій R4 означає фенільну, піридильну або тієнільну тіо-, арилтіо-, аміно-, нітро-, ціано-, моно- і групу, яка необов'язково містить один або більшу діалкіламіно-, ациламіно-, карбамоїльну, моно- і кількість замісників, вибраних із групи, яка вклюдіалкілкарбамоїльну, дифторметильну, трифторчає: метильну, дифторметокси- і трифторметоксигрупи. атоми галогенів; 4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у алкільні групи, які необов'язково містять один або якій R2 означає N-вмісну гетероарильну групу. більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка 5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у включає атоми галогену й гідрокси-, гідроксіалкіл-, якій R2 необов'язково містить один або більшу алкокси-, алкілтіо-, моно- і діалкіламіно-, ациламікількість замісників, вибраних із групи, яка включає но-, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, каратоми галогену й нижчі алкільні групи. бамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну групи; і 5 87691 6 гідрокси-, алкілендіокси-, алкокси-, циклоалкокси-, (ацетилокси)метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5алкілтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, (піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4алкілсульфамоїльну, аміно-, моно- і діалкіламіно-, карбоксилат; ациламіно-, нітро-, ацильну, гідроксикарбонільну, 1-(ацетилоксі)етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкіл(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4карбамоїльну, уреїдну, N'-алкілуреїдну, N',N'карбоксилат; діалкілуреїдну, алкілсульфамідну, аміносульфоні2-(диметиламіно)-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-3льну, моно- і діалкіламіносульфонільну, ціано-, феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазиндифторметокси- і трифторметоксигрупи. 4-карбоксилат; 10. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у бензил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3якій R4 необов'язково містить один або більшу іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; кількість замісників, вибраних із групи, яка включає [(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-6-оксоатоми галогену й нижчі алкільні групи. 3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,611. Сполука за п. 10, у якій R4 означає фенільну дигідропіридазин-4-карбоксилат; групу. 1-(ацетилокси)-1-метилетил-1-етил-6-оксо-312. Сполука за п. 1, яка є однією з наступних: феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин4-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-6-оксо-3-феніл4-карбоксилат; 5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксокарбоксилат; 3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; бензил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-5-[(41,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,62-(бензилоксі)-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5дигідропіридазин-4-карбоксилат; (хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-41-[(етоксикарбоніл)оксі]етил-1-етил-5-[(4карбоксилат; метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,62-етоксі-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5дигідропіридазин-4-карбоксилат; (хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-42-(бензилоксі)-2-оксоетил-1-етил-5-[(4карбоксилат; метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,62-оксо-2-піролідин-1-ілетил-1-етил-6-оксо-3-фенілдигідропіридазин-4-карбоксилат; 5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-41-[(етоксикарбоніл)оксі]етил-1-етил-6-оксо-3карбоксилат; феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин3-аміно-3-оксопропіл-1-етил-6-оксо-3-феніл-54-карбоксилат; (хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3карбоксилат; феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; 2-(диметиламіно)етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-5(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; 2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-6-оксо1-(ацетилоксі)етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-44-карбоксилат; карбоксилат; 2-(ацетилоксі)етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5({[1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4дигідропіридазин-4-іл]карбоніл}оксі)оцтова кислокарбоксилат; та; 3-фторбензил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5етил-1-етил-3-(3-метилфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; [(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-6-оксо[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-3-(33-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазинметилфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,64-карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; 2-оксо-2-піридин-4-ілетил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5етил-1-етил-3-(3-фторфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; карбоксилат; (бутирилокси)метил-1-етил-3-(3-фторфеніл)-62-(диметиламіно)-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-3оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4карбоксилат; карбоксилат; етил-1-етил-3-(4-фторфеніл)-6-оксо-5-(піридин-32-аміноетил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; (бутирилокси)метил-1-етил-3-(4-фторфеніл)-6етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-41,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; карбоксилат; 2-(бензилоксі)-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5етил-5-[(2-хлорпіридин-3-іл)аміно]-1-етил-6-оксо-3(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; карбоксилат; метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)(бутирилокси)метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-51,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; (піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)карбоксилат; 1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; 3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-1-іл-1-етил-6етил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(2оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; 7 87691 8 2-(ацетилоксі)етил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-3-(4іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4метилфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; 2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-6-оксо[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-55-(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6(ізохінолін-4-іламіно)-3-(4-метилфеніл)-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; 2-етоксі-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-3-(4іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4метилфеніл)-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксокарбоксилат; 1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; 2-(бензилоксі)-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-51-[(ізопропоксикарбоніл)оксі]етил-1-етил-6-оксо-3(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазиндигідропіридазин-4-карбоксилат; 4-карбоксилат; бензил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(21-[(ізопропоксикарбоніл)оксі]етил-1-етил-5тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; (ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6етил-1-етил-5-(4-метилпіридин-3-іламіно)-6-оксо-3дигідропіридазин-4-карбоксилат; тієн-2-іл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; 1-[(ізопропоксикарбоніл)оксі]етил-1-етил-5-[(42-(ацетилоксі)етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4дигідропіридазин-4-карбоксилат; карбоксилат; 1-{[(циклогексилокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-62-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-5-[(4оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; 1-{[(циклогексилокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-5етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; 2-(ацетилоксі)етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)1-{[(циклогексилокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-56-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; 2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-5етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(тієно[2,3-с]піридин(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,63-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(тієно[2,3-b]піридин2-етоксі-2-оксоетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; 6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-6-оксокарбоксилат; 3-феніл-5-(тієно[2,3-b]піридин-3-іламіно)-1,62-(бензилоксі)-2-оксоетил-1-етил-5-(ізохінолін-4дигідропіридазин-4-карбоксилат; іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-47-етоксі-7-оксогептил-1-етил-5-(ізохінолін-4карбоксилат; іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4бензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2карбоксилат; тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; 6-етоксі-6-оксогексил-1-етил-5-(ізохінолін-4етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(3іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; карбоксилат; 2-(ацетилоксі)етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)3-аміно-3-оксопропіл-1-етил-5-(ізохінолін-46-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4карбоксилат; карбоксилат; 2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-52-етоксі-2-оксоетил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4дигідропіридазин-4-карбоксилат; карбоксилат; 2-етоксі-2-оксоетил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)2-(бензилоксі)-2-оксоетил-1-етил-5-[(46-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; 2-(бензилоксі)-2-оксоетил-1-етил-5-(ізохінолін-41-{[(1-етилпропокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-6іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; 4-фторбензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-61-{[(1-етилпропокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-5оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; 4-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-5-(ізохінолін-41-{[(1-етилпропокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-5іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; етил-1-етил-3-(4-метилфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3(бутирилокси)метил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-3-(4карбоксилат; метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4(ацетилокси)метил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3карбоксилат; іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4етил-1-етил-3-(4-метилфеніл)-5-[(4-метилпіридинкарбоксилат; 3-іл)аміно]-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4карбоксилат; 9 87691 10 бензил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6{[(1-етилпропокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-6оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; 4-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-5-[(4(ізобутирилокси)метил-1-етил-5-[(4-метилпіридинметилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,63-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4дигідропіридазин-4-карбоксилат; карбоксилат; (ізобутирилокси)метил-1-етил-5-(ізохінолін-42-(ацетилоксі)етил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4карбоксилат; карбоксилат; (ізобутирилокси)метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-52-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-6-оксо(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-45-(піридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; 4-фторбензил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)2-етоксі-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-33-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-44-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-6-оксо-5карбоксилат; (піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6[(ізопропоксикарбоніл)окси]метил-1-етил-5дигідропіридазин-4-карбоксилат; (ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6[(ізопропоксикарбоніл)окси]метил-1-етил-6-оксо-3дигідропіридазин-4-карбоксилат; феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин2-(бензилоксі)-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-54-карбоксилат; (піридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,67-етоксі-7-оксогептил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3дигідропіридазин-4-карбоксилат; іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-42-етоксі-2-оксоетил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3карбоксилат; іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-46-етоксі-6-оксогексил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3карбоксилат; іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-42-(бензилоксі)-2-оксоетил-1-етил-5-[(4карбоксилат; метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,64-фторбензил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3дигідропіридазин-4-карбоксилат; іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4{[(1-етилпропокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-5карбоксилат; (ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метил-1-етил-6дигідропіридазин-4-карбоксилат; оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6бензил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6дигідропіридазин-4-карбоксилат; оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксокарбоксилат; 3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; бензил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(3хлорметил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; [(ізопропоксикарбоніл)окси]метил-1-етил-5-[(4{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-5метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; 6-етоксі-6-оксогексил-1-етил-5-(ізохінолін-4(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метил-1-етил-5іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; 7-етоксі-7-оксогептил-1-етил-5-(ізохінолін-4[(2,2-диметилбутаноїл)окси]метил-1-етил-6-оксо-3іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазинкарбоксилат; 4-карбоксилат; ({[1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6({N-[(бензилокси)карбоніл]-L-валіл}окси)метил-1дигідропіридазин-4-іл]карбоніл}окси)метил-Nетил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6(трет-бутоксикарбоніл)-L-лейцинат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; 2-метоксі-2-оксоетил-1-етил-5-(ізохінолін-4(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метил-1-етил-5іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; 4-фторбензил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)етил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(33-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; 4-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-6-оксо-5{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-5(піридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; (бутирилокси)метил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-6іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; 6-етоксі-6-оксогексил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-32-(ацетилоксі)етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4карбоксилат; карбоксилат; {[(1-етилпропокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-52-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-5-[(4[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; 11 87691 12 7-етоксі-7-оксогептил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-6іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат; ({[1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6(ацетилокси)метил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3дигідропіридазин-4-іл]карбоніл}окси)метил-Lіл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4лейцинат; карбоксилат; бензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(3[(ізопропоксикарбоніл)окси]метил-1-етил-5-[(4тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,63-аміно-3-оксопропіл-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3дигідропіридазин-4-карбоксилат; іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-5карбоксилат; [(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,64-фторбензил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3дигідропіридазин-4-карбоксилат; іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4(ацетилокси)метил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)карбоксилат; 6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-44-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-5-[(4карбоксилат; метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6[(ізопропоксикарбоніл)окси]метил-1-етил-5дигідропіридазин-4-карбоксилат; (ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6[(2-метилбутаноїл)окси]метил-1-етил-6-оксо-3дигідропіридазин-4-карбоксилат; феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-54-карбоксилат; (ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,64-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-5-(ізохінолін-4дигідропіридазин-4-карбоксилат; іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-6карбоксилат; оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,67-етоксі-7-оксогептил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3дигідропіридазин-4-карбоксилат; іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-41-{[(циклогексилокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-5карбоксилат; [(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,67-етоксі-7-оксогептил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3дигідропіридазин-4-карбоксилат - енантіомер 1; іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-41-{[(циклогексилокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-5карбоксилат; [(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,64-фторбензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6дигідропіридазин-4-карбоксилат - енантіомер 2; оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4хлорметил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]карбоксилат; 6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-46-етоксі-6-оксогексил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3карбоксилат; іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4(пропіонілокси)метил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3карбоксилат; іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-46-етоксі-6-оксогексил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3карбоксилат; іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4{[(1-етилпропокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-3карбоксилат; (4-фторфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,61-{[(циклогексилокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-5дигідропіридазин-4-карбоксилат; (1,7-нафтиридин-5-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1-етил-3дигідропіридазин-4-карбоксилат; (4-фторфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6бензил-1-етил-6-оксо-3-піридин-4-іл-5-(піридин-3дигідропіридазин-4-карбоксилат; іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; хлорметил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3({[1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; дигідропіридазин-4(пропіонілокси)метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5іл]карбоніл}окси)метилморфолін-4-карбоксилат; (піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4{[(метиламіно)карбоніл]окси}метил-1-етил-6-оксокарбоксилат; 3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6(пропіонілокси)метил-1-етил-5-(ізохінолін-4дигідропіридазин-4-карбоксилат; іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4{[(диметиламіно)карбоніл]окси}метил-1-етил-6карбоксилат; оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6(пентаноїлокси)метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5дигідропіридазин-4-карбоксилат; (піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4(ацетилокси)метил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)карбоксилат; 6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-42-оксо-1,3-діоксолан-4-іл-1-етил-6-оксо-3-феніл-5карбоксилат; (піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4[(дибутоксифосфорил)окси]метил-1-етил-6-оксо-3карбоксилат; феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазинфторметил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-34-карбоксилат; іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат; (ацетилокси)метил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-31-{[(циклогексилокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-6іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат - енантіомер 1; [(ізопропоксикарбоніл)окси]метил-1-етил-6-оксо-51-{[(циклогексилокси)карбоніл]оксі}етил-1-етил-6(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат; дигідропіридазин-4-карбоксилат - енантіомер 2; і їх фармацевтично прийнятні солі. 13 87691 14 13. Фармацевтична композиція, яка містить сполуному суб'єктові ефективної кількості сполуки за ку за будь-яким з пп. 1-12 у суміші з фармацевтичбудь-яким з пп. 1-12. но прийнятним розріджувачем або носієм. 17. Спосіб за п. 16, у якому патологічним станом 14. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-12 або захворюванням є астма, хронічне обструктивпри виготовленні лікарського засобу, призначеного не захворювання легень, ревматоїдний артрит, для лікування або попередження патологічного атопічний дерматит, псоріаз або синдром подразстану або захворювання, перебіг якого полегшуненої товстої кишки. ється шляхом інгібування фосфодіестерази 4. 18. Комбінований препарат, який містить: 15. Застосування за п. 14, у якому лікарський засіб (і) сполуку за будь-яким з пп. 1-12; і призначений для застосування при лікуванні або (іі) іншу сполуку, вибрану із групи, яка включає попередженні порушення, яким є астма, хронічне (а) стероїди, обструктивне захворювання легень, ревматоїдний (b)імунодепресантні агенти, артрит, атопічний дерматит, псоріаз або синдром (с) блокатори рецепторів Т-клітин, подразненої товстої кишки. (d) протизапальні лікарські препарати, 16. Спосіб лікування суб'єкта, який страждає від (е) β2-адренергічні агоністи й патологічного стану або захворювання, перебіг (f) антагоністи мускаринових рецепторів М3, якого полегшується шляхом інгібування фосфодіпризначений для одночасного, окремого або поестерази 4, і цей спосіб включає введення вказаслідовного застосування при лікуванні організму людини або тварини. Даний винахід стосується нових терапевтично застосовних похідних піридазин-3(2Н)-ону, способів їх одержання й фармацевтичних композицій, які їх містять. Ці сполуки є активними й селективними інгібіторами фосфодіестерази 4 (ФДЕ4) і тому застосовні при лікуванні, попередженні або пригніченні патологічних станів, захворювань і порушень, для яких відомо, що їх перебіг полегшується шляхом інгібування ФДЕ4. Фосфодіестерази (ФДЕ) являють собою суперсімейство ферментів, які відповідають за гідроліз і інактивацію вторинних месенджерів циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) і циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). Зараз ідентифіковані 11 різних сімейств ФДЕ (ФДЕ1-ФДЕ11), які відрізняються за перевагою по відношенню до субстрату, каталітичній активності, чутливості по відношенню до ендогенних активаторів і інгібіторів і кодуючих генів. Сімейство ізоферментів ФДЕ4 має високу спорідненість до циклічного АМФ, але має слабку спорідненість до циклічного ГМФ. Збільшені концентрації циклічного АМФ, обумовлені інгібуванням ФДЕ4, зв'язані із пригніченням активації широкого діапазону запальних і імунних клітин, включаючи лімфоцити, макрофаги, базофіли, нейтрофіли й еозинофіли. Крім того, інгібування ФДЕ4 знижує виділення цитокіну фактора некрозу пухлин (ФНПa). Біологічні характеристики ФДЕ4 описані в декількох недавніх оглядах, [наприклад, М. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 69, 249-315; J. E. Souness et al. Immunopharmacol. 2000 47, 127-162; або Μ. Conti and S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38]. У зв'язку із цими фізіологічними ефектами недавно розкриті інгібітори ФДЕ4 різні хімічні структури, призначені для лікування або попередження хронічних і гострих запальних захворювань і інших патологічних станів, захворювань і порушень, для яких відомо, що їх перебіг полегшується шляхом інгібування ФДЕ4. [Див., наприклад, US 5449686, US 5710170, WO 98/45268, WO 99/06404, WO 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636, WO03/097613, US 5786354, US 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, US 5679696, US 5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072 або Н. J. Dyke and J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325]. Декілька сполук, які мають здатність селективно інгібувати фосфодіестеразу 4, зараз активно досліджуються. Прикладами цих сполук є ципамфілін, арофілін, циломіласт, рофлуміласт, мезопрам і пумафентрин. У заявках на міжнародні патенти WO03/097613 A1, WO2004/058729 А1 і WO 2005/049581 описані похідні піридазин-3(2Н)-ону як активні і селективні інгібітори ФДЕ4. Відповідно до винаходу ми виявили, що сполуки формули (І), більш докладно описані нижче, мають несподівані й особливо сприятливі характеристики. Відомо, що клінічні дослідження інгібіторів ФДЕ4 попереднього рівня техніки, таких як роліпрам, для людей були утруднені внаслідок прояву побічних ефектів, таких як нудота й блювота, при наявності терапевтичних концентрацій у плазмі [Curr. Pharm. Des. 2002, 8,1255-96]. Сполуки, описані в даному винаході, є активними й селективними інгібіторами ФДЕ4, які піддаються системному гідролізу. Ця конкретна характеристика приводить до сполук з високою місцевою активністю при невеликому системному впливі або при його відсутності, що усуває або послабляє ризик небажаних системних побічних ефектів і робить їх застосовними для лікування або попередження цих патологічних станів, захворювань і порушень, зокрема, астми, хронічного обструктивного захворювання легень, ревматоїдного артриту, атопічного дерматиту, псоріазу або синдрому подразненої товстої кишки. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна застосовувати в комбінації з іншими лікарськими препаратами, для яких відомо, що вони ефективні при лікуванні цих захворювань. Наприклад, їх можна застосовувати в комбінації зі стероїдами або імунодепресантними засобами, 15 87691 16 такими як циклоспорин А, рапаміцин, блокатори ламіно-, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну й моно- і діалкілкарбамоїльну групи рецепторів Т-клітин, b2-адренергічні агоністи або - фенільну, гідрокси-, гідроксикарбонільну, гідантагоністи мускаринових рецепторів М3. У цьому роксіалкільну, алкоксикарбонільну, алкокси-, циквипадку введення цих сполук дозволяє знизити лоалкокси-, нітро-, піано-, арилокси-, алкілтіо-, дозу інших лікарських препаратів, тим самим заарилтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, побігаючи прояву небажаних побічних ефектів, алкілсульфамоїльну, ацильну, аміно-, моно- і діалзв'язаних і зі стероїдами, і з імунодепресантами. кіламіно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, алкокЯк і інші інгібітори ФДЕ4 (див. цитовану вище сикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарлітературу), сполуки, запропоновані в даному вибамоїльну, уреїдну, Ν'-алкілуреїдну, Ν',Ν'наході, також можна застосовувати для блокувандіалкілуреїдну, алкілсульфамідну, аміносульфоніня ефектів, які викликають виразку, що викликальну, моно-і діалкіламіносульфонільну, ціано-, ються різними етіологічними засобами, такими як дифторметокси- і трифторметоксигрупи; протизапальні лікарські препарати (стероїдні або R3 означає групу формули: нестероїдні протизапальні лікарські засоби), стреG-L1-(CRR')nсом, аміаком, етанолом і концентрованими кислоу якій тами. їх можна застосовувати окремо або в комбіn є цілим числом, яке дорівнює від 0 до 6 нації з антацидами та/або засобами, які R і R' незалежно вибрані із групи, яка включає пригнічують секрецію, при профілактичній і/або атоми водню й нижч. алкільні групи лікувальній терапії шлунково-кишкових патологій, L1 означає сполучну групу, вибрану із групи, таких як лікарські виразки, пептичні виразки, вияка включає безпосередній зв'язок, групи -CO-, кликані Н. Pylori виразки, езофагіт і гастроезофаNR"-, -NR''-СО-, -O(CO)NR"-, -NR"(CO)O-, -O(CO)-, геальна рефлюксна хвороба. -O(CO)O-, -(СО)О- і -O(R"O)(PO)O-, де R" вибраЇх також можна застосовувати при лікуванні ний із групи, яка включає атоми водню й нижч. патологічних станів, при яких ураження клітин або алкільні групи тканин відбувається внаслідок таких станів, як G вибраний із групи, яка включає атоми водню анорексія або вироблення надлишкової кількості й алкільну, алкенільну, алкінільну, циклоалкільну, вільних радикалів. Прикладами таких корисних циклоалкенільну, гетероциклільну, арильну, ариефектів є захист серцевої тканини після закупорки лалкільну й гетероарильну групи, вказані групи коронарної артерії або продовження життєздатнонеобов'язково містять один або більшу кількість сті клітин і тканин, коли сполуки, запропоновані в замісників, вибраних із групи, яка включає: даному винаході, додають до консервуючих роз- атоми галогенів; чинів, призначених для зберігання трансплантатів - алкільну й алкенільну групи, які необов'язкоорганів або рідин, таких як кров або сперма. Вони во містять один або більшу кількість замісників, також роблять корисний вплив при відновленні вибраних із групи, яка включає атоми галогенів; і тканин і лікуванні ран. Відповідно, даний винахід - гідрокси-, алкілендіокси-, алкокси-, циклоалстосується нових сполук формули (І): кокси-, алкілтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, алкілсульфамоїльну, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, нітро-, ацильну, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, уреїдну, N'алкілуреїдну, Ν',Ν'-діалкілуреїдну, алкілсульфамідну, аміносульфонільну, моно- і діалкіламіносульфонільну, ціано-, дифторметокси- і трифторметоксигрупи; у якій за умови, що R3 не означає атом водню, R1 означає: R4 означає моноциклічну або поліциклічну - атом водню; арильну або гетероарильну групу, яка необов'яз- алкільну, алкенільну або алкінільну групу, яка ково містить один або більшу кількість замісників, необов'язково містить один або більшу кількість вибраних із групи, яка включає: замісників, вибраних із групи, яка включає атоми - атоми галогенів; галогену й гідрокси-, алкокси-, арилокси-, алкілтіо-, - алкільну й алкенільну групи, які необов'язкоарилтіо-, оксо-, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациво містять один або більшу кількість замісників, ламіногрупу, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонівибраних із групи, яка включає атоми галогенів і льну, карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну фенільну, гідрокси-, гідроксіалкільну, алкокси-, групи; арилокси-, алкілтіо-, арилтіо-, оксо-, аміно-, моно- і R2 означає моноциклічну або поліциклічну гедіалкіламіно-, ациламіно-, гідроксикарбонільну, тероарильну групу, яка необов'язково містить один алкоксикарбонільну, карбамоїльну, моно- і діалкілабо більшу кількість замісників, вибраних із групи, карбамоїльну групи; і яка включає: - гідрокси-, алкілендіокси-, алкокси-, циклоал- атоми галогенів; кокси-, алкілтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфо- алкільну й алкіленову групи, які необов'язконільну, алкілсульфамоїльну, аміно-, моно- і діалківо містять один або більшу кількість замісників, ламіно-, ациламіно-, нітро-, ацильну, вибраних із групи, яка включає атоми галогенів і гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбафенільну, гідрокси-, алкокси-, арилокси-, алкілтіо-, моїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, уреїдну, N'арилтіо-, оксо-, аміно-, моно- і діалкіламіно-, ациалкілуреїдну, Ν',Ν'-діалкілуреїдну, алкілсульфамі 17 87691 18 дну, аміносульфонільну, моно-і діалкіламіносульабо розгалуженого алкільного, алкенільного або фонільну, ціано-, дифторметокси- і трифторметокалкінільного радикалів, які можуть бути незаміщесигрупи; ними або заміщеними в будь-якому положенні оді їх фармацевтично прийнятних солей або Nним або більшою кількістю замісників, наприклад, оксидів. 1,2 або 3 замісниками. Якщо міститься 2 або більІншими об'єктами даного винаходу є способи ша кількість замісників, то всі замісники можуть одержання вказаних сполук; фармацевтичні комбути однаковими або різними. позиції, які включають ефективну кількість вказаВказана необов'язково заміщена алкенільна них сполук; застосування сполук при виготовленні група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 лікарського засобу, призначеного для лікування або 3 замісниками, які можуть бути однаковими захворювання, перебіг якого полегшується шляабо різними. Переважно, якщо замісники вибрані із хом інгібування ФДЕ4; і способи лікування захвогрупи, яка включає атоми галогенів, переважно рювання, перебіг якого полегшується шляхом інгіатоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що бування ФДЕ4, і ці способи включають введення містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно заміссполук, запропонованих у даному винаході, суб'єкники в алкенільній групі самі є незаміщеними. тові, який потребує лікування. Вказана необов'язково заміщена алкінільна При використанні в даному винаході термін група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 алкіл включає необов'язково заміщені, лінійні або або 3 замісниками, які можуть бути однаковими розгалужені радикали, які містять від 1 до 20 атоабо різними. Переважно, якщо замісники вибрані із мів вуглецю або, переважно - від 1 до 12 атомів групи, яка включає атоми галогенів, переважно вуглецю. Більш переважними алкільними радикаатоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що лами є "нижч. алкільні" радикали, які містять від 1 містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісдо 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно ники в алкінільній групі самі є незаміщеними. від 1 до 4 атомів вуглецю. Вказана необов'язково заміщена алкільна груПриклади включають метальний, етильний, нпа звичайно є незаміщеною або заміщеною 1,2 пропільний, ізопропільний, н-бутильний, вторабо 3 замісниками, які можуть бути однаковими бутильний, трет-бутильний, н-пентильний, 1або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із метилбутильний, 2-метилбутильний, ізопентильгрупи, яка включає атоми галогенів, переважно ний, 1-етилпропільний, 1,1-диметилпропільний, атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що 1,2-диметилпропільний, н-гексильний, 1містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісетилбутильний, 2-етилбутильний, 1,1ники в алкільній групі самі є незаміщеними. Передиметилбутильний, 1,2-диметилбутильний, 1,3важні необов'язково заміщені алкільні групи є недиметилбутильний, 2,2-диметилбутильний, 2,3заміщеними або заміщені 1,2 або 3 атомами диметилбутильний, 2-метилпентильний, 3фтору. метилпентильний і ізогексильний радикали. При використанні в даному винаході термін При використанні в даному винаході термін алкілен включає двовалентні алкільні фрагменти, алкеніл включає необов'язково заміщені, лінійні які звичайно містять від 1 до 6, наприклад, від 1 до або розгалужені, моно- або поліненасичені ради4 атомів вуглецю. Приклади С1-С4алкіленових ракали, які містять від 1 до 20 атомів вуглецю або, дикалів включають метиленовий, етиленовий, переважно - від 1 до 12 атомів вуглецю. Більш пропіленовий, бутиленовий, пентиленовий і гексипереважними алкенільними радикалами є "нижч. леновий радикали. алкенільні" радикали, які містять від 2 до 8, переВказана необов'язково заміщена алкіленова важно - від 2 до 6 і більш переважно - від 2 до 4 група звичайно є незаміщеною або заміщеною 1, 2 атомів вуглецю. Особливо переважно, щоб алкеабо 3 замісниками, які можуть бути однаковими нільні радикали були моно- або диненасиченими. або різними. Переважно, якщо замісники вибрані із Приклади включають вінільний, алільний, 1групи, яка включає атоми галогенів, переважно пропенільний, ізопропенільний, 1-бутенільний, 2атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що бутенільний, 3-бутенільний, 1-пентенільний, 2містять від 1 до 4 атомів вуглецю. пентенільний, 3-пентенільний і 4-пентенільний Якщо алкіленовий радикал міститься як замісрадикали. ник іншого радикала, мається на увазі, що він є При використанні в даному винаході термін єдиним замісником, а не радикалом, утвореним алкініл включає необов'язково заміщені, лінійні двома замісниками. або розгалужені, моно- або поліненасичені радиПри використанні в даному винаході термін кали, які містять від 1 до 20 атомів вуглецю або, алкоксигрупа включає необов'язково заміщені, переважно - від 1 до 12 атомів вуглецю. Більш лінійні або розгалужені радикали, які містять оксипереважними алкінільними радикалами є "нижч. групу, кожний з яких включає алкільні фрагменти, алкінільні" радикали, які містять від 2 до 8, переякі містять від 1 до 10 атомів вуглецю. Більш переважно - від 2 до 6 і більш переважно - від 2 до 4 важними алкоксильними радикалами є "нижч. алатомів вуглецю. Особливо переважно, щоб алкінікоксильні" радикали, які містять від 1 до 8, перельні радикали були моно- або диненасиченими. важно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 Приклади включають 1-пропінільний, 2атомів вуглецю. пропінільний, 1-бутинільний, 2-бутинільний і 3Алкоксигрупа звичайно є незаміщеною або бутинільний радикали. заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути Якщо вказано, що алкільний, алкенільний або однаковими або різними. Переважно, якщо замісалкінільний радикали можуть бути необов'язково ники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, заміщеними, то це означає включення лінійного переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкокси 19 87691 20 групи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звипереважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до чайно замісники в алкоксигрупі самі є незаміще4 атомів вуглецю в кожному алкільному радикалі. ними. Діалкіламіногрупа звичайно містить 2 алкільні Переважні алкоксильні радикали включають групи, кожна з яких є незаміщеною або заміщеною метоксильний, етоксильний, н-пропоксильний, 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковиізопропоксильний, н-бутоксильний, вторми або різними. Переважно, якщо замісники виббутоксильний, трет-бутоксильний, трифторметокрані із групи, яка включає атоми галогенів, пересильний, дифторметоксильний, гідроксиметоксиважно атоми фтору, гідроксигрупи й льний, 2-гідроксіетоксильний і 2алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглегідроксипропоксильний. цю. Звичайно замісники в діалкіламіногрупі самі є При використанні в даному винаході термін незаміщеними. алкілтіогрупа включає радикали, які містять неПереважні необов'язково заміщені діалкіламіобов'язково заміщені, лінійні або розгалужені алкінові радикали включають диметиламіновий, діетильні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглеламіновий, метил(етил)аміновий, ди(нцю, приєднані до двовалентного атома сірки. пропіл)аміновий, н-пропіл(метил)аміновий, нБільш переважними алкілтіоїльними радикалами є пропіл(етил)аміновий, ди(ізопропіл)аміновий, ізо"нижч. алкілтіоїльні" радикали, які містять від 1 до пропіл(метил)аміновий, ізопропіл(етил)аміновий, 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 ди(н-бутил)аміновий, н-бутил(метил)аміновий, ндо 4 атомів вуглецю. бутил(етил)аміновий, н-бутил(ізопропіл)аміновий, Алкілтіогрупа звичайно є незаміщеною або ди(втор-бутил)аміновий, вторзаміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути бутил(метил)аміновий, втор-бутил(етил)аміновий, однаковими або різними. Переважно, якщо замісвтор-бутил(н-пропіл)аміновий, вторники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, бутил(ізопропіл)аміновий, ди(трет-бутил)аміновий, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкокситрет-бутил(метил)аміновий, третгрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звибутил(етил)аміновий, трет-бутил(нчайно замісники в алкілтіогрупі самі є незаміщепропіл)аміновий, трет-бутил(ізопропіл)аміновий, ними. трифторметил(метил)аміновий, трифтормеПереважні необов'язково заміщені алкілтіоїльтил(етил)аміновий, трифторметил(нні радикали включають метилтіоїльний, етилтіоїпропіл)аміновий, трифтормельний, н-пропілтіоїльний, ізопропілтіоїльний, нтил(ізопропіл)аміновий, трифторметил(нбутилтіоїльний, втор-бутилтіоїльний, третбутил)аміновий, трифторметил(вторбутилтіоїльний, трифторметилтіоїльний, дифторбутил)аміновий, дифторметил(метил)аміновий, метилтіоїльний, гідроксиметилтіоїльний, 2дифторметил(етил)аміновий, дифторметил(нгідроксіетилтіоїльний і 2-гідроксипропілтіоїльний. пропіл)аміновий, дифторметил(ізопропіл)аміновий, При використанні в даному винаході термін дифторметил(н-бутил))аміновий, дифтормемоноалкіламіногрупа включає радикали, які містил(втор-бутил)аміновий, дифторметил(треттять необов'язково заміщені, лінійні або розгалубутил)аміновий, дифтормежені алкільні радикали, які містять від 1 до 10 атотил(трифторметил)аміновий, гідроксимемів вуглецю, приєднані до двовалентного -NHтил(метил)аміновий, етил(гідроксиметил)аміновий, радикала. Більш переважними моноалкіламіновигідроксиметил(н-пропіл)аміновий, гідроксимеми радикалами є "нижч. моноалкіламінові" радитил(ізопропіл)аміновий, нкали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і бутил(гідроксиметил)аміновий, вторбільш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю. бутил(гідроксиметил)аміновий, третМоноалкіламіногрупа звичайно містить алкільбутил(гідроксиметил)аміновий, дифтормену групу, яка є незаміщеною або заміщеною 1, 2 тил(гідроксиметил)аміновий, гідроксимеабо 3 замісниками, які можуть бути однаковими тил(трифторметил)аміновий, гідроксіеабо різними. Переважно, якщо замісники вибрані із тил(метил)аміновий, етил(гідроксіетил)аміновий, групи, яка включає атоми галогенів, переважно гідроксіетил(н-пропіл)аміновий, гідроксіеатоми фтору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що тил(ізопропіл)аміновий, нмістять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісбутил(гідроксіетил)аміновий, вторники в моноалкіламіногрупі самі є незаміщеними. бутил(гідроксіетил)аміновий, третПереважні необов'язково заміщені моноалкібутил(гідроксіетил)аміновий, дифтормеламінові радикали включають метиламіновий, тил(гідроксіетил)аміновий, гідроксіеетиламіновий, н-пропіламіновий, ізопропіламінотил(трифторметил)аміновий, гідроксипровий, н-бутиламіновий, втор-бутиламіновий, третпіл(метил)аміновий, етил(гідроксипропіл)аміновий, бутиламіновий, трифторметиламіновий,дифторгідроксипропіл(н-пропіл)аміновий, гідроксипрометиламіновий, гідроксиметиламіновий, 2піл(ізопропіл)аміновий, нгідроксіетиламіновий і 2-гідроксипропіламіновий. бутил(гідроксипропіл)аміновий, вторПри використанні в даному винаході термін дібутил(гідроксипропіл)аміновий, треталкіламіногрупа включає радикали, які містять бутил(гідроксипропіл)аміновий, дифторметривалентні атоми азоту із приєднаними до них тил(гідроксипропіл)аміновий, гідроксипродвома необов'язково заміщеними, лінійними або піл(трифторметил)аміновий. розгалуженими алкільними радикалами, що місПри використанні в даному винаході термін гітять від 1 до 10 атомів вуглецю. Більш переваждроксіалкіл включає лінійні або розгалужені алкіними діалкіламіновими радикалами є "нижч. діалльні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглекіламінові" радикали, які містять від 1 до 8, цю, переважно - від 1 до 6 атомів вуглецю, кожний 21 87691 22 з яких може бути заміщений одним або більшою діалкілкарбамоїльні" радикали, які містять від 1 до кількістю гідроксильних радикалів. 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 Приклади таких радикалів включають гідродо 4 атомів вуглецю в кожному алкільному радиксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, гідроксибукалі. тил і гідроксигексил. Діалкілкарбамоїльна група звичайно є незаміПри використанні в даному винаході термін щеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які алкоксикарбоніл включає необов'язково заміщені, можуть бути однаковими або різними. Переважно, лінійні або розгалужені радикали, кожний з яких якщо замісники вибрані із групи, яка включає атовключає алкільні фрагменти, які містять від 1 до 10 ми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигатомів вуглецю й приєднані до алкоксикарбонільрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів ного радикала. Більш переважними алкоксикарбовуглецю. Звичайно замісники в діалкілкарбамоїльнільними радикалами є "нижч. алкоксикарбонільні" ній групі самі є незаміщеними. радикали, у яких алкільний фрагмент містить від 1 Переважні необов'язково заміщені діалкілкардо 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно бамоїльні радикали включають диметилкарбамоївід 1 до 4 атомів вуглецю. льний, діетилкарбамоїльний, меАлкоксикарбонільна група звичайно є незамітил(етил)карбамоїльний, ди(нщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які пропіл)карбамоїльний, нможуть бути однаковими або різними. Переважно, пропіл(метил)карбамоїльний, някщо замісники вибрані із групи, яка включає атопропіл(етил)карбамоїльний, ми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигди(ізопропіл)карбамоїльний, ізопрорупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів піл(метил)карбамоїльний, ізопровуглецю. Звичайно замісники в алкоксикарбонільпіл(етил)карбамоїльний, ди(нній групі самі є незаміщеними. бутил)карбамоїльний, нПереважні необов'язково заміщені алкоксикабутил(метил)карбамоїльний, нрбонільні радикали включають метоксикарбонільбутил(етил)карбамоїльний, нний, етоксикарбонільний, н-пропоксикарбонільний, бутил(ізопропіл)карбамоїльний, ди(вторізопропоксикарбонільний, н-бутоксикарбонільний, бутил)карбамоїльний, вторвтор-бутоксикарбонільний, третбутил(метил)карбамоїльний, вторбутоксикарбонільний, трифторметоксикарбонільбутил(етил)карбамоїльний, втор-бутил(нний, дифторметоксикарбонільний, гідроксиметокпропіл)карбамоїльний, вторсикарбонільний, 2-гідроксіетоксикарбонільний і 2бутил(ізопропіл)карбамоїльний, ди(третгідроксипропоксикарбонільний. бутил)карбамоїльний, третПри використанні в даному винаході термін бутил(метил)карбамоїльний, третмоноалкілкарбамоїл включає радикали, які містять бутил(етил)карбамоїльний, трет-бутил(ннеобов'язково заміщені, лінійні або розгалужені пропіл)карбамоїльний, треталкільні радикали, які містять від 1 до 10 атомів бутил(ізопропіл)карбамоїльний, трифтормевуглецю й приєднані до атома азоту -NHCOтил(метил)карбамоїльний, трифтормерадикала. Більш переважними моноалкілкарбамотил(етил)карбамоїльний, трифторметил(нїльними радикалами є "нижч. моноалкілкарбамоїпропіл)карбамоїльний, трифтормельні" радикали, у яких алкільний фрагмент містить тил(ізопропіл)карбамоїльний, трифторметил(нвід 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважбутил)карбамоїльний, трифторметил(вторно - від 1 до 4 атомів вуглецю. бутил)карбамоїльний, дифтормеМоноалкілкарбамоїльна група звичайно є нетил(метил)карбамоїльний, дифтормезаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, тил(етил)карбамоїльний, дифторметил(някі можуть бути однаковими або різними. Перевапропіл)карбамоїльний, дифтормежно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає тил(ізопропіл)карбамоїльний, дифторметил(натоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідробутил))карбамоїльний, дифторметил(вторксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 бутил)карбамоїльний, дифторметил(третатомів вуглецю. Звичайно замісники в моноалкілбутил)карбамоїльний, дифтормекарбамоїльній групі самі є незаміщеними. тил(трифторметил)карбамоїльний, гідроксимеПереважні необов'язково заміщені моноалкілтил(метил)карбамоїльний, карбамоїльні радикали включають метилкарбамоетил(гідроксиметил)карбамоїльний, гідроксимеїльний, етилкарбамоїльний, нтил(н-пропіл)карбамоїльний, гідроксимепропілкарбамоїльний, ізопропілкарбамоїльний, нтил(ізопропіл)карбамоїльний, нбутилкарбамоїльний, втор-бутилкарбамоїльний, бутил(гідроксиметил)карбамоїльний, втортрет-бутилкарбамоїльний, трифторметилкарбамобутил(гідроксиметил)карбамоїльний, третїльний, дифторметилкарбамоїльний, гідроксимебутил(гідроксиметил)карбамоїльний, дифторметилкарбамоїльний, 2-гідроксіетилкарбамоїльний і тил(гідроксиметил)карбамоїльний, гідроксиме2-гідроксипропілкарбамоїльний. тил(трифторметил)карбамоїльний, гідроксіеПри використанні в даному винаході термін дітил(метил)карбамоїльний, алкілкарбамоїл включає радикали, які містять раетил(гідроксіетил)карбамоїльний, гідроксіетил(ндикал NCO-, у якому атом азоту зв'язаний з 2 непропіл)карбамоїльний, гідроксіеобов'язково заміщеними, лінійними або тил(ізопропіл)карбамоїльний, нрозгалуженими алкільними радикалами, що місбутил(гідроксіетил)карбамоїльний, втортять від 1 до 10 атомів вуглецю. Більш переважбутил(гідроксіетил)карбамоїльний, третними діалкілкарбамоїльними радикалами є "нижч. бутил(гідроксіетил)карбамоїльний, дифторме 23 87691 24 тил(гідроксіетил)карбамоїльний, гідроксіеками, які можуть бути однаковими або різними. тил(трифторметил)карбамоїльний, гідроксипроПереважно, якщо замісники вибрані із групи, яка піл(метил)карбамоїльний, включає атоми галогенів, переважно - атоми фтоетил(гідроксипропіл)карбамоїльний, гідроксипрору, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 піл(н-пропіл)карбамоїльний, гідроксипродо 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в монопіл(ізопропіл)карбамоїльний, налкіламіносульфонільній групі самі є незаміщенибутил(гідроксипропіл)карбамоїльний, вторми. бутил(гідроксипропіл)карбамоїльний, третПереважні необов'язково заміщені моноалкібутил(гідроксипропіл)карбамоїльний, дифтормеламіносульфонільні радикали включають метилтил(гідроксипропіл)карбамоїльний, гідроксипроаміносульфонільний, етиламіносульфонільний, нпіл(трифторметил)карбамоїльний. пропіламіносульфонільний, ізопропіламіносульПри використанні в даному винаході термін фонільний, н-бутиламіносульфонільний, вторалкілсульфініл включає радикали, які містять небутиламіносульфонільний, третобов'язково заміщені, лінійні або розгалужені алкібутиламіносульфонільний, трифторметиламіносульні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглельфонільний, дифторметиламіносульфонільний, цю, приєднані до двовалентного -SO-радикала. гідроксиметиламіносульфонільний, 2Більш переважними алкілсульфінільними радикагідроксіетиламіносульфонільний і 2лами є "нижч. алкілсульфінільні" радикали, які місгідроксипропіламіносульфонільний. тять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш пеПри використанні в даному винаході термін діреважно - від 1 до 4 атомів вуглецю. алкіламіносульфоніл включає радикали, які місАлкілсульфінільна група звичайно є незаміщетять NSO2-радикал, у якому атом азоту зв'язаний з ною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які 2 необов'язково заміщеними, лінійними або розгаможуть бути однаковими або різними. Переважно, луженими алкільними радикалами, що містять від якщо замісники вибрані із групи, яка включає ато1 до 10 атомів вуглецю. Більш переважними діалми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигкіламіносульфонільними радикалами є "нижч. діарупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів лкіламіносульфонільні" радикали, які містять від 1 вуглецю. Звичайно замісники в алкілсульфінільній до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважно групі самі є незаміщеними. від 1 до 4 атомів вуглецю в кожному алкільному Переважні необов'язково заміщені алкілсульрадикалі. фінільні радикали включають метилсульфінільний, Діалкіламіносульфонільна група звичайно є етилсульфінільний, н-пропілсульфінільний, ізонезаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісникапропілсульфінільний, н-бутилсульфінільний, вторми, які можуть бути однаковими або різними. Пебутилсульфінільний, трет-бутилсульфінільний, реважно, якщо замісники вибрані із групи, яка трифторметилсульфінільний, дифторметилсульвключає атоми галогенів, переважно - атоми фтофінільний, гідроксиметилсульфінільний, 2ру, гідроксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 гідроксіетилсульфінільний і 2до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники в діалкігідроксипропілсульфінільний. ламіносульфонільній групі самі є незаміщеними. При використанні в даному винаході термін Переважні необов'язково заміщені діалкіламіалкілсульфоніл включає радикали, які містять неносульфонільні радикали включають диметиламіобов'язково заміщені, лінійні або розгалужені алкіносульфонільний, діетиламіносульфонільний, мельні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглетил(етил)аміносульфонільний, ди(нцю, приєднані до двовалентного -SO2-радикала. пропіл)аміносульфонільний, нБільш переважними алкілсульфонільними радикапропіл(метил)аміносульфонільний, нлами є "нижч. алкілсульфонільні" радикали, які пропіл(етил)аміносульфонільний, містять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш ди(ізопропіл)аміносульфонільний, ізопропереважно - від 1 до 4 атомів вуглецю. піл(метил)аміносульфонільний, ізопроАлкілсульфонільна група звичайно є незаміпіл(етил)аміносульфонільний, ди(нщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які бутил)аміносульфонільний, нможуть бути однаковими або різними. Переважно, бутил(метил)аміносульфонільний, някщо замісники вибрані із групи, яка включає атобутил(етил)аміносульфонільний, нми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигбутил(ізопропіл)аміносульфонільний, ди(вторрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів бутил)аміносульфонільний, вторвуглецю. Звичайно замісники в моноалкілсульфобутил(метил)аміносульфонільний, вторнільній групі самі є незаміщеними. бутил(етил)аміносульфонільний, втор-бутил(нПри використанні в даному винаході термін пропіл)аміносульфонільний, втормоноалкіламіносульфоніл включає радикали, які бутил(ізопропіл)аміносульфонільний, ди(третмістять необов'язково заміщені, лінійні або розгабутил)аміносульфонільний, третлужені алкільні радикали, які містять від 1 до 10 бутил(метил)аміносульфонільний, третатомів вуглецю й приєднані до атома азоту бутил(етил)аміносульфонільний, трет-бутил(нNНSO2-радикала. Більш переважними моноалкіпропіл)аміносульфонільний, третламіносульфонільними радикалами є "нижч. мобутил(ізопропіл)аміносульфонільний, трифторменоалкіламіносульфонільні" радикали, які містять тил(метил)аміносульфонільний, трифтормевід 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш переважтил(етил)аміносульфонільний, трифторметил(нно - від 1 до 4 атомів вуглецю. пропіл)аміносульфонільний, трифтормеМоноалкіламіносульфонільна група звичайно тил(ізопропіл)аміносульфонільний, трифтормеє незаміщеною або заміщеною 1, 2 або 3 заміснитил(н-бутил)аміносульфонільний, трифторме 25 87691 26 тил(втор-бутил)аміносульфонільний, дифтормемістять необов'язково заміщені, лінійні або розгатил(метил)аміносульфонільний, дифтормелужені алкільні радикали, які містять від 1 до 10 тил(етил)аміносульфонільний, дифторметил(натомів вуглецю й приєднані до одного з атомів пропіл)аміносульфонільний, дифтормеазоту -NHSO2NH-радикала. Більш переважними тил(ізопропіл)аміносульфонільний, дифтормеалкілсульфамідними радикалами є "нижч. алкілсутил(н-бутил))аміносульфонільний, дифтормельфамідні" радикали, які містять від 1 до 8, перетил(втор-бутил)аміносульфонільний, важно - від 1 до 6 і більш переважно - від 1 до 4 дифторметил(трет-бутил)аміносульфонільний, атомів вуглецю. дифторметил(трифторметил)аміносульфонільний, Алкілсульфамідна група звичайно є незаміщегідроксиметил(метил)аміносульфонільний, ною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які етил(гідроксиметил)аміносульфонільний, гідроможуть бути однаковими або різними. Переважно, ксиметил(н-пропіл)аміносульфонільний, гідроксиякщо замісники вибрані із групи, яка включає атометил(ізопропіл)аміносульфонільний, нми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигбутил(гідроксиметил)аміносульфонільний, вторрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів бутил(гідроксиметил)аміносульфонільний, третвуглецю. Звичайно замісники в алкілсульфамідній бутил(гідроксиметил)аміносульфонільний, дифтогрупі самі є незаміщеними. рметил(гідроксиметил)аміносульфонільний, гідроПереважні необов'язково заміщені алкілсульксиметил(трифторметил)аміносульфонільний, фамідні радикали включають метилсульфамідний, гідроксіетил(метил)аміносульфонільний, етилсульфамідний, н-пропілсульфамідний, ізопроетил(гідроксіетил)аміносульфонільний, гідроксіепілсульфамідний, н-бутилсульфамідний, втортил(н-пропіл)аміносульфонільний, гідроксіебутилсульфамідний, трет-бутилсульфамідний, тил(ізопропіл)аміносульфонільний, нтрифторметилсульфамідний, дифторметилсульбутил(гідроксіетил)аміносульфонільний, вторфамідний, гідроксиметилсульфамідний, 2бутил(гідроксіетил)аміносульфонільний, третгідроксіетилсульфамідний і 2бутил(гідроксіетил)аміносульфонільний, дифторгідроксисульфамідний. метил(гідроксіетил)аміносульфонільний, гідроксіеПри використанні в даному винаході термін N'тил(трифторметил)аміносульфонільний, гідроксиалкілуреїдна група включає радикали, які містять пропіл(метил)аміносульфонільний, необов'язково заміщений, лінійний або циклічний етил(гідроксипропіл)аміносульфонільний, гідроалкільний радикал, що містить від 1 до 10 атомів ксипропіл(н-пропіл)аміносульфонільний, гідроксивуглецю, приєднаний до кінцевого атома азоту пропіл(ізопропіл)аміносульфонільний, нNHCONH-радикала. Більш переважними N'бутил(гідроксипропіл)аміносульфонільний, вторалкілуреїдними радикалами є "нижч. N'бутил(гідроксипропіл)аміносульфонільний, треталкілуреїдні" радикали, у яких алкільний фрагмент бутил(гідроксипропіл)аміносульфонільний, дифтомістить від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш рметил(гідроксипропіл)аміносульфонільний і гідпереважно - від 1 до 4 атомів вуглецю. роксипропіл(трифторметил)аміносульфонільний. N'-Алкілуреїдна група звичайно є незаміщеною При використанні в даному винаході термін або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть алкілсульфамоїл включає радикали, які містять бути однаковими або різними. Переважно, якщо необов'язково заміщений, лінійний або циклічний замісники вибрані із групи, яка включає атоми гаалкільний радикал, що містить від 1 до 10 атомів логенів, переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й вуглецю, і приєднаний до атома азоту -NSO2алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів вуглерадикала. Більш переважними алкілсульфамоїльцю. Звичайно замісники в N'-алкілуреїдній групі ними радикалами є "нижч. алкілсульфамоїльні" самі є незаміщеними. радикали, які містять від 1 до 8, переважно - від 1 Переважні необов'язково заміщені N'до 6 і більш переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю. алкілуреїдні радикали включають N'Алкілсульфамоїльна група звичайно є незаміметилуреїдний, N'-етилуреїдний, N'-нщеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які пропілуреїдний, N'-ізопропілуреїдний, N'-нможуть бути однаковими або різними. Переважно, бутилуреїдний, N'-втор-бутилуреїдний, N'-третякщо замісники вибрані із групи, яка включає атобутилуреїдний, N'-трифторметилуреїдний, N'ми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигдифторметилуреїдний, N'-гідроксиметилуреїдний, рупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів N'-2-гідроксіетилуреїдний і N'-2вуглецю. Звичайно замісники в алкілсульфамоїльгідроксипропілуреїдний. ній групі самі є незаміщеними. При використанні в даному винаході термін Переважні необов'язково заміщені алкілсульΝ',Ν'-діалкілуреїдна група включає радикали, які фамоїльні радикали включають метилсульфамоїмістять радикал -NHCON, у якому кінцевий атом льний, етилсульфамоїльний, назоту зв'язаний з 2 необов'язково заміщеними, пропілсульфамоїльний, ізопропілсульфамоїльний, лінійними або розгалуженими алкільними радикан-бутилсульфамоїльний, вторлами, що містять від 1 до 10 атомів вуглецю. бутилсульфамоїльний, третБільш переважними Ν',Ν'-діалкілуреїдними радибутилсульфамоїльний, трифторметилсульфамоїкалами є "нижч. Ν',Ν'-діалкілуреїдні" радикали, які льний, дифторметилсульфамоїльний, гідроксимемістять від 1 до 8, переважно - від 1 до 6 і більш тилсульфамоїльний, 2переважно - від 1 до 4 атомів вуглецю в кожному гідроксіетилсульфамоїльний і 2алкільному радикалі. гідроксипропілсульфамоїльний. Ν',Ν'-Діалкілуреїдна група звичайно є незаміПри використанні в даному винаході термін щеною або заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які алкілсульфамідна група включає радикали, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, 27 87691 28 якщо замісники вибрані із групи, яка включає атокала. Більш переважними ацильними радикалами ми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигє "нижч. ацильні" радикали формули -COR, у якій рупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів R означає вуглеводневу групу, переважно - алківуглецю. Звичайно замісники в Ν',Ν'льну групу, яка містить від 2 до 8, переважно - від діалкілуреїдній групі самі є незаміщеними. 2 до 6 і більш переважно - від 2 до 4 атомів вуглеПереважні необов'язково заміщені Ν',Ν'цю. діалкілуреїдні радикали включають Ν',Ν'Ацильна група звичайно є незаміщеною або диметилуреїдний, Ν',Ν'-діетилуреїдний, Ν'заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути метил,Ν'-етилуреїдний, N',N'-ди(н-пропіл)уреїдний, однаковими або різними. Переважно, якщо замісN'-н-пропіл,N'-метилуреїдний, N'-н-пропіл,N'ники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, етилуреїдний, N',N'-ди(ізопропіл)уреїдний, N'переважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксиізопропіл,N'-метилуреїдний, N'-ізопропіл,N'групи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звиетилуреїдний, N',N'-ди(н-бутил)уреїдний, Ν'-нчайно замісники в ацильній групі самі є незаміщебутил,N'-метилуреідний, N'-н-бутил,N'ними. етилуреїдний, N'-н-бутил,N'-(ізопропіл)уреїдний, Переважні необов'язково заміщені ацильні раN',N'-ди(втор-бутил)уреїдний, N'-втор-бутил,N'дикали включають ацетильний, пропіонільний, метилуреїдний, N'-втор-бутил,N'-етилуреїдний, N'бутирильний, ізобутирильний, ізовалерильний, втop-бyтил,N'-(н-пропіл)урєїдний, N'-вторпівалоїльний, валерильний, лаурильний, міристибутил,N'(ізопропіл)урєїдний, N',N'ди(тpeтльний, стеарильний і пальмітильний. бутил)уреїдний, N'-трет-бутил,N'-метилуреїдний, При використанні в даному винаході термін N'-трет-бутил,N'-етилуреїдний, N'-тpeт-бyтил,N'-(нарильний радикал звичайно включає С5-С14 монопpoпiл)ypeїдний, N'-тpeт-бyтил,N'циклічний або поліциклічний арильний радикал, (iзoпpoпiл)ypeїдний, N'-трифторметил,N'такий як фенільний, нафтильний, антранільний і метилуреїдний, N'-тpифтopмeтил,N'-eтилypeїдний, фенантрильний. Переважним є фенільний. N'-трифторметил,N'-(н-пропіл)уреїдний, N'Вказаний необов'язково заміщений арильний тpифтopмeтил,N'-(iзoпpoпiл)ypeїдний, N'радикал звичайно є незаміщеним або заміщеним тpифтopмeтил,N'-(н-бyтил)ypeїдний, N'1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути однаковитpифтopмeтил,N'-(втop-бутил)уреїдний, N'ми або різними. Переважно, якщо замісники вибдифторметил,N'-метилуреїдний, N'рані із групи, яка включає атоми галогенів, передифторметил,N'-етилуреїдний, N'важно атоми фтору, гідроксигрупи, дифтopмeтил,N'(н-пpoпiл)ypeїдний, N'алкоксикарбонільні групи, у яких алкільний фрагдифторметил,N'-(ізопропіл)уреїдний, N'мент містить від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксидифторметил,N'-(н-бутил)уреїдний, N'карбонільні групи, карбамоїльні групи, нітрогрупи, дифторметил.N'-(втор-бутил)уреїдний, N'ціаногрупи, С1-С4алкільні групи, С1-С4алкоксигрупи дифторметил,N'-(трет-бутил)уреїдний, N'й С1-С4гідроксіалкільні групи. Якщо арильний радифторметил,N'-трифторметилуреїдний, N'дикал містить 2 або більшу кількість замісників, то гідроксиметил,N'-метилуреїдний, N'-етил,N'замісники можуть бути однаковими або різними. гідроксиметилуреїдний, N'-гідроксиметил,N'-(нЯкщо не вказане інше, то замісники в арильній пропіл)уреїдний, N'-гідроксиметил,N'групі звичайно самі є незаміщеними. (ізопропіл)уреїдний, N'-н-бутил,N'При використанні в даному винаході термін гегідроксиметилуреїдний, N'-втор-бутил,N'тероарильний радикал звичайно включає 5- - 14гідроксиметилуреїдний, N'-трет-бутил,N'членну циклічну систему, переважно - 5- - 10гідроксиметилуреїдний, N'-дифторметил,N'членну циклічну систему, яка включає не менше гідроксиметилуреїдний, N'-гідроксиметил,N'одного гетероароматичного кільця й яка містить не трифторметилуреїдний, N'-гідроксіетил,N'менше одного гетероатомного кільця й містить не метилуреїдний, N'-етил,N'-гідроксіетилуреїдний, менше одного гетероатома, вибраного із групи, N'-гідроксіетил,N'-(н-пропіл)уреїдний, N'яка включає О, S і N. Гетероарильний радикал гідроксіетил,N'-(ізопропіл)урeїдний, N'-(н-бутил),N'може являти собою один цикл або 2 або більшу гідроксієтилурєїдний, N'(втор-бутил),N'кількість конденсованих циклів, у яких принаймні гідроксіетилуреїдний, N'-(трет-бутил),N'один цикл, містить гетероатом. гідроксіетилуреїдний, N'-дифторметил,N'Вказаний необов'язково заміщений гетерогідроксіеталуреїдний, N'-гідроксіетил,N'арильний радикал звичайно є незаміщеним або трифторметилуреїдний, N'-гідроксипропіл,N'заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути метилуреїдний, Ν'-етил,Ν1-гідроксипропілуреїдний, однаковими або різними. Переважно, якщо замісN'-гідроксипропіл,N'-(н-пропіл)уреїдний, Ν'ники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, гідроксипропіл,N'-(ізопропіл)уреїдний, N'-(нпереважно - атоми фтору, хлору або брому, алкобутил),N'-гідроксипропілуреїдний, N'(вторксикарбонільні групи, у яких алкільний фрагмент бутил),N'-гідроксипропілуреїдний, N'(третмістить від 1 до 4 атомів вуглецю, нітрогрупи, гідбутил),N'-гідроксипропілуреїдний, N'роксигрупи, С1-С4алкільні групи й С1дифторметил,N'-гідроксипропілуреїдний і Ν1С4алкоксигрупи. Якщо гетероарильний радикал гідроксипропіл,N'-трифторметилуреїдний. містить 2 або більшу кількість замісників, то замісПри використанні в даному винаході термін ники можуть бути однаковими або різними. Якщо ацильна група включає необов'язково заміщені, не вказане інше, то замісники в гетероарильному лінійні або розгалужені радикали, які містять від 2 радикалі звичайно самі є незаміщеними. до 20 атомів вуглецю, або, переважно - від 2 до 12 Приклади включають піридильний, піразинільатомів вуглецю, приєднані до карбонільного радиний, піримідинільний, піридазинільний, фурильний, 29 87691 30 бензофуранільний, оксадіазолільний, оксазолільпереважно - 1 або 2 з атомів вуглецю, замінені на ний, ізоксазолільний, бензоксазолільний, імідазогетероатом, вибраний із групи, яка включає Ν, Ο і лільний, бензимідазолільний, тіазолільний, тіадіаS. Насичені гетероциклільні радикали є переважзолільний, тієнільний, піролільний, піридинільний, ними. Гетероциклічний радикал може являти собензотіазолільний, індолільний, індазолільний, бою один цикл або 2 або більшу кількість конденпуринільний, хінолільний, ізохінолільний, фталасованих циклів, у яких не менше, ніж один цикл, зинільний, нафтиридинільний, хіноксалінільний, містить гетероатом. Якщо гетероциклільний радихіназолінільний, хінолізинільний, цинолінільний, кал містить 2 або більшу кількість замісників, то триазолільний, індолізинільний, індолінільний, замісники можуть бути однаковими або різними. ізоіндолінільний, ізоіндолільний, імідазолідинільВказаний необов'язково заміщений гетероцикний, птеридинільний, тіантренільний, піразолільлільний радикал звичайно є незаміщеним або заний, 2Н-піразоло[3,4-d]піримідинільний, 1Нміщеним 1, 2 або 3 замісниками, які можуть бути піразоло[3,4-d]тримідинільний, тієно[2,3-d] піриміоднаковими або різними. Переважно, якщо замісдинільний і різні піролопіридильні радикали. ники вибрані із групи, яка включає атоми галогенів, Оксадіазолільний, оксазолільний, піридильпереважно - атоми фтору, гідроксигрупи й алкоксиний, піролільний, імідазолільний, тіазолільний, групи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звитіадіазолільний, тієнільний, фуранільний, хінолінічайно замісники в гетероциклільном радикалі самі льний, ізохінолінільний, тієнопіридильний, індоліє незаміщеними. льний, бензоксазолільний, нафтиридинільний, Приклади гетероциклічних радикалів включабензофуранільний, піразинільний, піримідинільний ють піперидильний, піролидильний, піролінільний, і різні піролопіридильні радикали є переважними. пиперазинільний, морфолінільний, тіоморфолініПри використанні в даному винаході термін льний, піролільний, піразолінільний, піразолідиніциклоалкіл включає насичені карбоциклічні радильний, хінуклідинільний, триазолільний, піразолікали й, якщо не вказане інше, то циклоалкільний льний, тетразолільний, хроманільний, радикал звичайно містить від 3 до 7 атомів вуглеізохроманільний, імідазолідинільний, імідазолільцю. ний, оксиранільний, азаридинільний, 4,5Циклоалкільний радикал звичайно є незамідигідрооксазолільний, 2-бензофуран-1(3Н)щеним або заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, які оновий, 1,3-діоксол-2-оновий і 3можуть бути однаковими або різними. Переважно, азатетрагідрофуранільний. якщо замісники вибрані із групи, яка включає атоЯкщо гетероциклільний радикал містить 2 або ми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроксигбільшу кількість замісників, то замісники можуть рупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 атомів бути однаковими або різними. вуглецю. Якщо циклоалкільний радикал містить 2 При використанні в даному винаході деякі з або більшу кількість замісників, то замісники моатомів, радикалів, фрагментів, ланцюгів і циклів, жуть бути однаковими або різними. Звичайно заміякі містяться в загальних структурах, запропоносники в циклоалкільній групі самі є незаміщеними. ваних у даному винаході, є "необов'язково заміПриклади включають циклопропільний, циклощеними". Це означає, що ці атоми, радикали, фрабутильний, циклопентильний, циклогексильний і гменти й цикли можуть бути незаміщеними або циклогептильний. Переважними є циклопропільзаміщеними в будь-якому положенні одним або ний, циклопентильний і циклогексильний. більшою кількістю, наприклад, 1, 2, 3 або 4 замісПри використанні в даному винаході термін никами, і при цьому атоми водню, зв'язані з незациклоалкеніл включає частково ненасичені карбоміщеними атомами, радикалами, фрагментами, циклічні радикали й, якщо не вказане інше, то цикланцюгами й циклами, заміщаються на хімічно лоалкенільний радикал звичайно містить від 3 до 7 прийнятні атоми, радикали, фрагменти, ланцюги й атомів вуглецю. цикли. Якщо міститься 2 або більша кількість заміЦиклоалкенільний радикал звичайно є незасників, то всі замісники можуть бути однаковими міщеним або заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, або різними. Самі замісники звичайно є незаміщеякі можуть бути однаковими або різними. Переваними. жно, якщо замісники вибрані із групи, яка включає Звичайно якщо в циклічному радикалі є місток, атоми галогенів, переважно - атоми фтору, гідроутворений алкіленовим або алкілендіоксирадикаксигрупи й алкоксигрупи, що містять від 1 до 4 лом, місточковий алкіленовий радикал приєднаний атомів вуглецю. Якщо циклоалкенільний радикал до циклу за несусідніми атомами. містить 2 або більшу кількість замісників, то замісПри використанні в даному винаході термін ники можуть бути однаковими або різними. Звиатом галогену включає атоми хлору, фтору, брому чайно замісники в циклоалкенільній групі самі є і йоду. Атом галогену звичайно являє собою атом незаміщеними. хлору, фтору, брому і йоду, найбільш переважно Приклади включають циклобутенільний, цикхлору або фтору. Термін галоген при використанні лопентенільний, циклогексенільний і циклогептеніу вигляді префікса має такі ж значення. льний. Циклопентенільний і циклогексенільний є При використанні в даному винаході ациламіпереважними. ногрупа звичайно означає вказану ацильну групу, При використанні в даному винаході термін геприєднану до аміногрупи. тероциклільний радикал звичайно включає неароПри використанні в даному винаході алкіленматичне, насичене або ненасичене С3діоксигрупа звичайно означає -O-R-O-, у якій R С10карбоциклічне кільце, таке як 5-, 6- або 7означає вказану алкіленову групу. членний радикал, у якому один або більшу кільПри використанні в даному винаході алкоксикість, наприклад, 1, 2, 3 або 4 з атомів вуглецю, карбонільна група звичайно означає вказану алко 31 87691 32 ксигрупу, приєднану до вказаної карбонільної груУ ще одному варіанті здійснення даного винапи. ходу в сполуках формули (І) R3 означає: При використанні в даному винаході ацилоксиG-L1-(CRR')nгрупа звичайно означає вказану ацильну групу, де приєднану до атома кисню. n є цілим числом, яке дорівнює від 0 до 3, пеПри використанні в даному винаході циклоалреважно - від 1 до 3 коксигрупа звичайно означає вказану циклоалкільR і R' незалежно вибрані із групи, яка включає ну групу, приєднану до атома кисню. атоми водню й нижч. алкільні групи Сполуки, що містять один або більшу кількість L1 означає сполучну групу, вибрану із групи, хіральних центрів, можна застосовувати в енантіяка включає безпосередній зв'язок, -CO-, -О(СО)-, омерно або діастереоізомерно чистому вигляді -О(СО)О- і -(СО)О-; і або у вигляді суміші ізомерів. G вибраний із групи, яка включає атоми водню При використанні в даному винаході термін й алкільну, циклоалкільну, гетероциклільну, арифармацевтично прийнятна сіль включає солі з льну й гетероарильну групи, вказані групи необофармацевтично прийнятною кислотою або основ'язково містять один або більшу кількість заміснивою. Фармацевтично прийнятні кислоти включаків, вибраних із групи, яка включає: ють і неорганічні кислоти, наприклад, хлористово- атоми галогенів; дневу, сірчану, фосфорну, дифосфорну, - алкільну й алкенільну групи, які необов'язкобромистоводневу, йодистоводневу й азотну кисво містять один або більшу кількість замісників, лоту, і органічні кислоти, наприклад, лимонну, фувибраних із групи, яка включає атоми галогенів; і марову, малеїнову, яблучну, мигдалеву, аскорбі- гідрокси-, алкілендіокси-, алкокси-, циклоалнову, щавлеву, янтарну, виннокам'яну, бензойну, кокси-, алкілтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфооцтову, метансульфонову, етансульфонову, беннільну, алкілсульфамоїльну, аміно-, моно- і діалкізолсульфонову й п-толуолсульфонову кислоту. ламіно-, ациламіно-, нітро-, ацильну, Фармацевтично прийнятні основи включають гідгідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбароксиди лужних металів (наприклад, натрію й камоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, уреїдну, N'лію) і лужноземельних металів (наприклад, кальалкілуреїдну, Ν',Ν'-діалкілуреїдну, алкілсульфаміцію й магнію) і органічні основи, наприклад, дну, аміносульфонільну, моно-і діалкіламіносульалкіламіни, арилалкіламіни й гетероциклічні аміни. фонільну, ціано-, дифторметокси- і трифторметокПри використанні в даному винаході N-оксид сигрупи; утворюється із третинних основних амінних або Особливо переважно, якщо, коли n дорівнює імінних груп, які містяться в молекулі, за допомонулю, L1 означає безпосередній зв'язок і G не гою звичайного окисного реагенту. означає атом водню. В одному варіанті здійснення даного винаходу У ще одному варіанті здійснення даного винав сполуках формули (І) R1 вибраний із групи, яка ходу в сполуках формули (І) R3 означає: включає атоми водню й нижч. алкільні групи, які G-L1-(CRR')nнеобов'язково містять один або більшу кількість де замісників, вибраних із групи, яка включає атоми n є цілим числом, яке дорівнює від 0 до 3, пегалогену й гідрокси-, алкокси-, алкілтіо-, гідроксиреважно - від 1 до 3 R і R' незалежно вибрані із карбонільну й алкоксикарбонільну групи. групи, яка включає атоми водню й метальні групи В іншому варіанті здійснення даного винаходу L1 означає сполучну групу, вибрану із групи, яка в сполуках формули (І) R2 означає гетероарильну включає безпосередній зв'язок, -CO-, -О(СО)-, групу, яка необов'язково містить один або більшу О(СО)О- і -(СО)О-; і кількість замісників, вибраних із групи, яка включає G вибраний із групи, яка включає алкільну, циатоми галогену й гідрокси-, нижч. алкільну, гідроклоалкільну, гетероциклільну, арильну й гетероксіалкільну, гідроксикарбонільну, алкокси-, алкілеарильну групи, вказані групи необов'язково містять ндіокси-, алкоксикарбонільну, арилокси-, ацильну, один або більшу кількість замісників, вибраних із ацилокси-, алкілтіо-, арилтіо-, аміно-, нітро-, ціано-, групи, яка включає атоми галогенів; моно- і діалкіламіно-, ациламіно-, карбамоїльну, У ще одному варіанті здійснення даного винамоно- і діалкілкарбамоїльну, дифторметильну, ходу в сполуках формули (І) R3 означає: трифторметильну, дифторметокси- і трифтормеG-L1-(CRR')nтоксигрупи. Переважно, якщо R2 означає гетероде арильну групу, яка необов'язково містить один або n дорівнює 0 або 1, переважно - 1 більшу кількість замісників, вибраних із групи, яка R означає атом водню включає атоми галогенів і гідрокси-, гідроксіалкільR' означає атом водню або метальну групу ну, гідроксикарбонільну, алкокси-, алкілендіокси-, L1 означає сполучну групу, вибрану із групи, алкоксикарбонільну, арилокси-, ацильну, ацилокяка включає безпосередній зв'язок, -О(СО)О- і си-, алкілтіо-, арилтіо-, аміно-, нітро-, ціано-, моно(СО)О-; і і діалкіламіно-, ациламіно-, карбамоїльну, моно- і G вибраний із групи, яка включає алкільні й діалкілкарбамоїльну, дифторметильну, трифторциклоалкільні групи, вказані групи необов'язково метильну, дифторметокси- і трифторметоксигрупи. заміщені одним атомом галогену. Також переважно, якщо R2 означає N-вмісну гетеВ іншому варіанті здійснення даного винаходу роарильну групу, і ще більш переважно, якщо R2 в сполуках формули (І) R4 означає фенільну, піринеобов'язково містить один або більшу кількість дильну або тієнільну групу, яка необов'язково місзамісників, вибраних із групи, яка включає атоми тить один або більшу кількість замісників, вибрагалогену й нижч. алкільні групи. них із групи, яка включає: 33 87691 34 - атоми галогенів; 2-етокси-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5- алкільні групи, які необов'язково містять один (хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4або більшу кількість замісників, вибраних із групи, карбоксилат яка включає атоми галогену й гідрокси-, гідроксіал2-оксо-2-піролідин-1-ілетил-1-етил-6-оксо-3кіл-, алкокси-, алкілтіо-, моно- і діалкіламіно-, ацифеніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4ламіно-, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбоксилат карбамоїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну групи; і 3-аміно-3-оксопропіл-1-етил-6-оксо-3-феніл-5- гідрокси-, алкілендіокси-, алкокси-, циклоал(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4кокси-, алкілтіо-, алкілсульфінільну, алкілсульфокарбоксилат нільну, алкілсульфамоїльну, аміно-, моно- і діалкі2-(диметиламіно)етил-1-етил-6-оксо-3 фенілламіно-, ациламіно-, нітро-, ацильну, 5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, карбакарбоксилат моїльну, моно- і діалкілкарбамоїльну, уреїдну, N'2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-6алкілуреїдну, Ν',Ν'-діалкілуреїдну, алкілсульфаміоксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6дну, аміносульфонільну, моно-і діалкіламіносульдигідропіридазин-4-карбоксилат фонільну, ціано-, дифторметокси- і трифторметок2-(ацетилокси)етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5сигрупи; (хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4Переважно, якщо R4 необов'язково містить карбоксилат один або більшу кількість замісників, вибраних із 3-фторбензил-1-етил-6-оксо-3-фетл-5-(хінолінгрупи, яка включає атоми галогену й нижч. алкільні 5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат групи. Найбільш переважно, якщо R4 означає фе[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-6нільну групу. оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6В іншому варіанті здійснення даного винаходу дигідропіридазин-4-карбоксилат сполуки формули (І): 2-оксо-2-піридин-4-ілетил-1-етил-6-оксо-3феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4карбоксилат 2-(диметиламіно)-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-3феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4карбоксилат 2-аміноетил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат у якій 2-(бензилокси)-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-3R1 означає етильну групу феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазинR2 означає N-вмісну гетероарильну групу, не4-карбоксилат обов'язково заміщену одним замісником, вибра(бутирилокси)метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5ним із групи, яка включає атоми галогену й нижч. (піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4алкільні групи. карбоксилат R3 означає: 3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-1-іл-1-етил-6G-L1-(CRR')nоксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6де дигідропіридазин-4-карбоксилат n дорівнює 0 або 1, переважно - 1 (ацетилокси)метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5R означає атом водню R' означає атом водню (піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4або метальну групу карбоксилат L1 означає сполучну групу, вибрану із групи, 1-(ацетилокси)етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5яка включає безпосередній зв'язок, -О(СО)О- і (піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4(СО)О-; і карбоксилат G вибраний із групи, яка включає алкільні й 2-(диметиламіно)-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-3циклоалкільні групи, вказані групи необов'язково феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазинзаміщені одним атомом галогену; і 4-карбоксилат R4 означає фенільну групу бензил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3і їх фармацевтично прийнятні солі або Nіламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат оксиди переважні дял застосування в препаратах, [(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-6призначених для місцевого нанесення. оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6Конкретні окремі сполуки, запропоновані в дадигідропіридазин-4-карбоксилат ному винаході, включають: 1-(ацетилокси)-1-метилетил-1-етил-6-оксо-34-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-6-оксо-3феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазинфеніл-5-(хiнолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-44-карбоксилат карбоксилат етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6бензил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат [(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-52-(бензилокси)-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-3[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4дигідропіридазин-4-карбоксилат карбоксилат 35 87691 36 1-[(етоксикарбоніл)окси]етил-1-етил-5-[(42-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-5метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат 2-(бензилокси)-2-оксоетил-1-етил-5-[(4етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат 2-(ацетилокси)етил-1-етил-5-(ізохінолін-41-[(етоксикарбоніл)окси]етил-1-етил-6-оксо-3іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазинкарбоксилат 4-карбоксилат 2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-5етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат [(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-52-eтокси-2-оксоeтил-1-етил-5-(ізохінолін-4(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4дигідропіридазин-4-карбоксилат карбоксилат 1-(ацетилокси)етил-1-етил-5-(ізохінолін-42-(бензилокси)-2-оксоетил-1-етил-5-(ізохінолініламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-44-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазинкарбоксилат 4-карбоксилат ({[1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)бензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо1,6-дигідропіридазин-4-іл]карбоніл}окси)оцтова 3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат кислота етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3етил-1-етил-3-(3-метилфеніл)-6-оксо-5(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат (піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-42-(ацетилокси)етил-1-етил-5-(ізохінолін-4карбоксилат іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-3карбоксилат (3-метилфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,62-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-5дигідропіридазин-4-карбоксилат (ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6етил-1-етил-3-(3-фторфеніл)-6-оксо-5дигідропіридазин-4-карбоксилат (піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-42-етокси-2-оксоетил-1-етил-5-(ізохінолін-4карбоксилат іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4(бутирилокси)метил-1-етил-3-(3-фторфеніл)-6карбоксилат оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-42-(бензилокси)-2-оксоетил-1-етил-5-(ізохінолінкарбоксилат 4-іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазинетил-1-етил-3-(4-фторфеніл)-6-оксо-54-карбоксилат (піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-44-фторбензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)карбоксилат 6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4(бутирилокси)метил-1-етил-3-(4-фторфеніл)-6карбоксилат оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-44-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-5карбоксилат (ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6етил-5-[(2-хлорпіридин-3-іл)аміно]-1-етил-6дигідропіридазин-4-карбоксилат оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат етил-1-етил-3-(4-метилфеніл)-6-оксо-5метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат карбоксилат метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5етил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-3-(4іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4етил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(2карбоксилат тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат етил-1-етил-3-(4-метилфеніл)-5-[(42-(ацетилокси)етил-1-етил-6-оксо-5-(піридинметилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-1,63-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4дигідропіридазин-4-карбоксилат карбоксилат [(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-32-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-6(4-метилфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат [(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-52-етокси-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-5-(піридин(ізохінолін-4-іламіно)-3-(4-метилфеніл)-6-оксо-1,63-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4дигідропіридазин-4-карбоксилат карбоксилат [(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-32-(бензилокси)-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-5(4-метилфеніл)-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6оксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат 1-[(ізопропоксикарбоніл)окси]етил-1-етил-6бензил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат етил-1-етил-5-(4-метилпіридин-3-іламіно)-61-[(ізопропоксикарбоніл)окси]етил-1-етил-5оксо-3-тієн-2-іл-1,6-дигідропіридазин-4(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат 2-(ацетилокси)етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин1-[(ізопропоксикарбоніл)окси]етил-1-етил-5-[(43-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазинметилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,64-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат 37 87691 38 1-{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}етил-1[(ізопропоксикарбоніл)окси]метил-1-етил-6етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат 1-{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}етил-17-етокси-7-оксогептил-1-етил-6-оксо-5етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат 1-{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}етил-16-етокси-6-оксогексил-1-етил-6-оксо-5етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(тієно[2,34-фторбензил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3с]піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4карбоксилат карбоксилат етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(тієно[2,3(5-метил-2-оксо-1,3-ДІоксол-4-іл)метил-1-етилb]піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-46-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат [(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-6етил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6оксо-3-феніл-5-(тієно[2,3-b]піридин-3-іламіно)-1,6оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4дигідропіридазин-4-карбоксилат карбоксилат 7-етокси-7-оксогептил-1-етил-5-(ізохінолін-4хлорметил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат карбоксилат {[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-16-етокси-б-оксогексил-1-етил-5-(ізохінолін-4етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат карбоксилат (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метил-1-етил3-аміно-3-оксопропіл-1-етил-5-(ізохінолін-45-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4дигідропіридазин-4-карбоксилат карбоксилат [(2,2-диметилбутаноїл)окси]метил-1-етил-62-етокси-2-оксоетил-1-етил-5-[(4оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат ({N-[(бензилокси)карбоніл]-L-валіл}окси)метил2-(бензилокси)-2-оксоетил-1-етил-5-[(41-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат (5-метил-2-оксо-1,3-ДІоксол-4-іл)метил-1-етил1-{[(1-етилпропокси)карбоніл]окси}етил-1-етил5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,66-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат етил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(31-{[(1-етилпропокси)карбоніл]окси}етил-1-етилтієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат 5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1дигідропіридазин-4-карбоксилат етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,61-{[(1-етилпропокси)карбоніл]окси}етил-1-етилдигідропіридазин-4-карбоксилат 5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1дигідропіридазин-4-карбоксилат етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6(бутирилокси)метил-1-етил-5-(ізохінолін-4дигідропіридазин-4-карбоксилат іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-42-(ацетилокси)етил-1-етил-5-[(4-метилпіридинкарбоксилат 3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин(ацетилокси)метил-1-етил-5-[(4-метилпіридин4-карбоксилат 3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-42-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-5карбоксилат [(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6бензил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]дигідропіридазин-4-карбоксилат 6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4{[(1-етилпропокси)карбоніл]окси}метил-1-етилкарбоксилат 6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,64-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-5-[(4дигідропіридазин-4-карбоксилат метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6(ізобутирилокси)метил-1-етил-5-[(4дигідропіридазин-4-карбоксилат метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6(ізобутирилокси)метил-1-етил-5-(ізохінолін-4дигідропіридазин-4-карбоксилат іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-42-(ацетилокси)етил-1-етил-6-оксо-5-(піридинкарбоксилат 3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4(ізобутирилокси)метил-1-етил-6-оксо-3-фенілкарбоксилат 5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-42-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етил-1-етил-6карбоксилат оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,64-фторбензил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3дигідропіридазин-4-карбоксилат іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-42-етокси-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-5-(піридинкарбоксилат 3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-44-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-6-оксо-5карбоксилат (піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат 39 87691 40 [(ізопропоксикарбоніл)окси]метил-1-етил-54-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-5-[(4(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат 2-(бензилокси)-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-5[(2-метилбутаноїл)окси]метил-1-етил-6-оксо-3(піридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазиндигідропіридазин-4-карбоксилат 4-карбоксилат 2-етокси-2-оксоетил-1-етил-5-[(44-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-5метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат 2-(бензилокси)-2-оксоетил-1-етил-5-[(47-етокси-7-оксогептил-1-етил-5-[(4метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат {[(1-етилпропокси)карбоніл]окси}метил-1-етил7-етокси-7-оксогептил-1-етил-6-оксо-55-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6(піридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат бензил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]4-фторбензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-46-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4карбоксилат карбоксилат бензил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-36-етокси-6-оксогексил-1-етил-5-[(4(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6[(ізопропоксикарбоніл)окси]метил-1-етил-5-[(4дигідропіридазин-4-карбоксилат метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,66-етокси-6-оксогексил-1-етил-6-оксо-5дигідропіридазин-4-карбоксилат (піридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,66-етокси-6-оксогексил-1-етил-5-(ізохінолін-4дигідропіридазин-4-карбоксилат іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-41-{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}етил-1карбоксилат етил-5-(1,7-нафтиридин-5-іламіно)-6-оксо-3-феніл7-етокси-7-оксогептил-1-етил-5-(ізохінолін-41,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4бензил-1-етил-6-оксо-3-піридин-4-іл-5карбоксилат (піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4({[1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)карбоксилат 1,6-дигідропіридазин-4-іл]карбоніл}окси)метилМ({[1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)(трет-бутоксикарбоніл)-L-лейцинат 1,6-дигідропіридазин-42-метокси-2-оксоетил-1-етил-5-(ізохінолін-4іл]карбоніл}окси)метилморфолін-4-карбоксилат іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4{[(метиламіно)карбоніл]окси}метил-1-етил-6карбоксилат оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,64-фторбензил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3дигідропіридазин-4-карбоксилат іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4{[(диметиламіно)карбоніл]окси)метил-1-етил-6карбоксилат оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,64-(метоксикарбоніл)бензил-1-етил-6-оксо-5дигідропіридазин-4-карбоксилат (тридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6(ацетилокси)метил-1-етил-5-(ізохінолін-4дигідропіридазин-4-карбоксилат іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4(бутирилокси)метил-1-етил-5-[(4карбоксилат метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6[(дибутоксифосфорил)окси]метил-1-етил-6дигідропіридазин-4-карбоксилат оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,66-етокси-6-оксогексил-1-етил-5-[(4дигідропіридазин-4-карбоксилат метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6(ацетилокси)метил-1-етил-6-оксо-5-(піридин-3дигідропіридазин-4-карбоксилат іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4{[(1-етилпропокси)карбоніл]окси}метил-1-етилкарбоксилат 5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6[(ізопропоксикарбоніл)окси]метил-1-етил-6дигідропіридазин-4-карбоксилат оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,67-етокси-7-оксогептил-1-етил-5-[(4дигідропіридазин-4-карбоксилат метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1дигідропіридазин-4-карбоксилат етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6({[1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)дигідропіридазин-4-карбоксилат 1,6-дигідропіридазин-4-іл]карбоніл}окси)метил L(ацетилокси)метил-1-етил-5-[(4-метилпіридинлейцинат 3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазинбензил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо4-карбоксилат 3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат [(ізопропоксикарбоніл)окси]метил-1-етил-5-[(43-аміно-3-оксопропіл-1-етил-5-[(4метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат {[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-14-фторбензил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-3етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-(2іл)аміно]-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат карбоксилат (ацетилокси)метил-1-етил-5-(ізохінолін-4іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4карбоксилат 41 87691 42 [(ізопропоксикарбоніл)окси]метил-1-етил-5(бутирилокси)метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4дигідропіридазин-4-карбоксилат карбоксилат {[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-13-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-1-іл-1-етил-6етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат {[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1(ацетилокси)метил-1-етил-б-оксо-3-феніл-3етил-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-3-(3-тієніл)-1,6(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4дигідропіридазин-4-карбоксилат карбоксилат 1-{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}етил-11-(ацетилокси)етил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилаткарбоксилат енантіомер 1 [(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-31-{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}етил-1(3-метилфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3дигідропіридазин-4-карбоксилат феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат1-(ацетилокси)-1-метилетил-1-етил-6-оксо-3енантіомер 2 феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазинхлорметил-1-етил-5-[(4-метилпіридин-34-карбоксилат іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-3карбоксилат (3-метилфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6(пропіонілокси)метил-1-етил-5-[(4дигідропіридазин-4-карбоксилат метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-3дигідропіридазин-4-карбоксилат (4-метилфеніл)-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6{[(1-етилпропокси)карбоніл]окси}метил-1-етилоксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат 3-(4-фторфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)-1,6[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-6дигідропіридазин-4-карбоксилат оксо-3-феніл-5-(тієно[2,3-b]піридин-3-іламіно)-1,6{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1дигідропіридазин-4-карбоксилат етил-3-(4-фторфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3-іламіно)1-[(ізопропоксикарбоніл)окси]етил-1-етил-61,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6хлорметил-1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6дигідропіридазин-4-карбоксилат оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат 2-(бензилокси)-2-оксоетил-1-етил-б-оксо-5(пропіонілокси)метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5(піридин-3-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4дигідропіридазин-4-карбоксилат карбоксилат 2-eтокси-2-оксоeтил-1-етил-6-оксо-5-(піридин(пропіонілокси)метил-1-етил-5-(ізохінолін-43-іламіно)-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4карбоксилат карбоксилат 2-(ацетилокси)етил-1-етил-5-(ізохінолін-4(пентаноїлокси)метил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4карбоксилат карбоксилат 2-(ацетилокси)етил-1-етїіл-5-(ізохінолін-42-оксо-1,3-діоксолан-4-іл-1-етил-6-оксо-3іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазинкарбоксилат 4-карбоксилат [(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-5фторметил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин(ізохінолін-4-іламіно)-3-(4-метилфеніл)-6-оксо-1,63-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбоксилат 1-{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}етил-11-[(ізопропоксикарбоніл)окси]етил-1-етил-5-[(4етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат-енантіомер 1 дигідропіридазин-4-карбоксилат 1-{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}етил-12-етокси-2-оксоетил-1-етил-5-(ізохінолін-4етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4дигідропіридазин-4-карбоксилат-енантіомер 2 карбоксилат і їх фармацевтично прийнятні солі. 2-(бензилокси)-2-оксоетил-1-етил-5-(ізохінолінНадзвичайний інтерес представляють: 4-іламіно)-6-оксо-3-(2-тієніл)-1,6-дигідропіридазин[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-64-карбоксилат оксо-3-феніл-5-(ізохінолін-4-іламіно)-1,62-етокси-2-оксоетил-1-етил-5-(ізохінолін-4дигідропіридазин-4-карбоксилат іламіно)-6-оксо-3-(3-тієніл)-1,6-дигідропіридазин-4[(2,2-диметилпропаноїл)окси]метил-1-етил-6карбоксилат оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,61-{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}етил-1дигідропіридазин-4-карбоксилат етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-32-(бензилокси)-2-оксоетил-1-етил-6-оксо-3феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин1-[(етоксикарбоніл)окси]етил-1-етил-5-[(44-карбоксилат метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,62-(бензилокси)-2-оксоетил-1-етил-5-[(4дигідропіридазин-4-карбоксилат метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3-феніл-1,61-(ацетилокси)етил-1-етил-5-(ізохінолін-4дигідропіридазин-4-карбоксилат іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4карбоксилат 43 87691 44 Ще один варіант здійснення даного винаходу 1-[(етоксикарбоніл)окси]етил-1-етил-6-оксо-3стосується способу лікування суб'єкта, який страфеніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазинждає від патологічного стану або захворювання, 4-карбоксилат перебіг якого полегшується шляхом інгібування 1-[(ізопропоксикарбоніл)окси]етил-1-етил-5фосфодіестерази 4, і цей спосіб включає введення (ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6вказаному суб'єктові ефективної кількості сполуки дигідропіридазин-4-карбоксилат формули (І), описаної вище в даному винаході. У 1-{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}етил-1переважному варіанті здійснення спосіб застосоетил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6вується для лікування суб'єкта, який страждає від дигідропіридазин-4-карбоксилат патологічного стану або захворювання, яким є (ізобутирилокси)метил-1-етил-5-(ізохінолін-4астма, хронічне обструктивне захворювання леіламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4гень, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, карбоксилат псоріаз або синдром подразненої товстої кишки. хлорметил-1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3Сполуки, запропоновані в даному винаході іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат можна одержати одним зі способів, описаних ниж{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1че. етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-феніл-1,6Сполуки формули (І) можна одержати із продигідропіридазин-4-карбоксилат міжних продуктів формули (IIа) або (IIb) за послі{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}метил-1довностями реакції, наведеними на схемі 1. етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат Схема 1 1-{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}етил-1етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилатенантіомер 1 1-{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}етил-1етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилатенантіомер 2 1-{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}етил-1етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат-енантіомер 1 1-{[(циклогексилокси)карбоніл]окси}етил-1етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат-енантіомер 2 і їх фармацевтично прийнятні солі. Інший варіант здійснення даного винаходу стосується фармацевтичних композицій, які включають одну або більшу кількість сполук формули (І), описаних вище в даному винаході, у суміші з фармацевтично прийнятними розріджувачами або носіями. Ще один варіант здійснення даного винаходу стосується комбінованого препарату, який включає (і) сполуку формули (І), описану вище в даному винаході, і (іі) іншу сполуку, вибрана із групи, Конденсація 5-аміно-6-оксо-1,6яка включає (а) стероїди, (b) імунодепресантні дигідропіридазин-4-карбоксилату формули (IIа), у агенти, (с) блокатори рецепторів Т-клітин, (d) проякій R1, R3 і R4 є такими, як визначено вище в датизапальні лікарські препарати, (e) b2-аднергічні ному винаході, з гетероарилбромідом формули агоністи й (f) антагоністи мускаринових рецепторів (III), у якій R2 є таким, як визначено вище в даному М3, призначеного для одночасного, окремого або винаході, дає кінцеву сполуку (Іа). Реакцію провопослідовного застосування при лікуванні організму дять у присутності солі міді, такої як йодид міді(І), у людини або тварини. присутності органічної основи, переважно - діаміЩе один варіант здійснення даного винаходу нової основи, такої як N,N'-диметилетилендіамін, і стосується застосування сполуки формули (І), неорганічної основи, такої як карбонат калію в інеописаної вище в даному винаході, при виготовртному розчиннику, такому як толуол, діоксан або ленні лікарського засобу, призначеного для лікудиметилформамід, при температурі від -20°С до вання або попередження патологічного стану або температури кипіння розчинника. захворювання, перебіг якого полегшується шляГідроліз 5-аміно-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4хом інгібування фосфодіестерази 4. Переважним карбоксилатів формули (IIа) дає 5-аміно-6-оксоваріантом здійснення є застосування сполуки фо1,6-дигідропіридазин-4-карбонові кислоти формурмули (І) при виготовленні лікарського засобу, ли (IIb), у якій R1 і R4 є такими, як визначено вище призначеного для лікування або попередження в даному винаході. порушення, яким є астма, хронічне обструктивне Альтернативно, конденсація 5-аміно-6-оксозахворювання легень, ревматоїдний артрит, атопі1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилатів формули чний дерматит, псоріаз або синдром подразненої (IIа), у якій R1, R3 і R4 є такими, як визначено вище товстої кишки. 45 87691 46 в даному винаході, з бороновими кислотами форАльтернативно, реакція 5-гетероариламіно-6мули (IV), у якій R2 є таким, як визначено вище в оксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилатів формуданому винаході, дає сполуки (Іа). Ця ж реакція з ли (XX) з алкілувальним реагентом формули (V), у використанням сполуки формули (IIb), у якій R1, R3 якій R3 є таким, як визначено вище в даному вина4 i R є такими, як визначено вище в даному винаході, і X означає групу, яка відщеплюється, таку як ході, дає сполуку (XX). Реакцію проводять у присуатом хлору або брому або метансульфонатну, птності солі міді, такої як ацетат міді(ІІ), у присутнотолуолсульфонатну або бензолсульфонатну грусті органічної основи, переважно - амінової пу, дає кінцевий продукт (Іа). Реакцію проводять у основи, такої як триетиламін, в інертному розчинприсутності органічної основи, переважно - амінонику, такому як діоксан, метиленхлорид або тетравої основи, такої як діізопропілетиламін або неоргідрофуран, при температурі від -20°С до темпераганічної основи, такої як карбонат калію в інертнотури кипіння розчинника. му розчиннику атком як ДМФ (диметилформамід) Гідроліз 5-гетероариламіно-6-оксо-1,6ацетон або тетрагідрофуран, при температурі від дигідропіридазин-4-карбоксилатів формули (Іа) 20°С до температури кипіння розчинника. дає 5-гетероариламіно-6-оксо-1,65-аміно-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4дигідропіридазин-4-карбонові кислоти формули карбоксилати формули (II) можна одержати так, як (XX), у якій R1 і R4 є такими, як визначено вище в це показано на схемі 2. даному винаході. Схема 2 Реакція 1,3-Дикарбонільних сполук загальної формули (VI), у якій R4 є таким, як визначено вище в даному винаході, і R5 означає С1-С6алкільну групу, і 2-хлор-2-(гідроксіміно)ацетату формули (VII), у якій R6 означає С1-С6алкільну групу, за методиками, які самі по собі відомі, [див., наприклад, G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478], дає похідні ізоксазолу формули (VIII). Похідні ізоксазолу формули (VIII) конденсують із гідразином за методиками, які самі по собі відомі, [див., наприклад, G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478 і V.Dal Piaz et al. Heterocycles 1991, 32, 1173], і одержують ізоксазоло[3,4 d]піридазин-7(6H)-они формули (IX), у якій R4 є таким, як визначено вище в даному винаході. Ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7-они формули (IX), у якій R4 є таким, як визначено вище в даному винаході, відновлюють із одержують 5-аміно-6-оксо1,6-дигідропіридазин-4-карбонові кислоти (X). Реакцію можна проводити з гідразином у розчиннику, такому як етанол, при температурі його кипіння. Цю реакцію також можна проводити шляхом гідрування з використанням, наприклад, водню в присутності каталізатора за методиками, які самі по собі відомі, [див., наприклад, V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 52, 1173]. Альтернативно, реакцію можна провести шляхом гідрування з перено 47 87691 48 сом з використанням органічного донора водню й такими, як визначено вище в даному винаході. реагенту-переносника, такого як форміат амонію Реакцію проводять у присутності органічної осноабо гідразин за методиками, які самі по собі відомі, ви, переважно - амінової основи, такої як діізопро[див., наприклад, V. Dal Piaz et al. Heterocycles, пілетиламін або неорганічної основи, такої як кар1991, 32, 1173]. бонат калію в інертному розчиннику, такому як Альтернативно 5-аміно-6-оксо-1,6ДМФ, ацетон або тетрагідрофуран, при темперадигідропіридазин-4-карбонові кислоти (X) можна турі від -20°С до температури кипіння розчинника. одержати безпосередньо з похідних ізоксазолу Альтернативно, 5-аміно-6-оксо-1,6(VIII) шляхом обробки гідразином. Реакцію проводигідропіридазин-4-карбонові кислоти формули дять в інертному розчиннику, такому як етанол, (lIb), у якій R1 і R4 є такими, як визначено вище в при температурі від -20°С до температури кипіння даному винаході, можна одержати з ізоксазолів розчинника. формули (VIII), у якій R4 і R6 є такими, як визначеНаступна реакція 5-аміно-6-оксо-1,6но вище в даному винаході, шляхом конденсації з дигідропіридазин-4-карбонових кислот формули гідразином формули (XIV), у якій R1 є таким, як (X) з алкілувальним реагентом формули (XII), у визначено вище в даному винаході, за методикаякій R1 є таким, як визначено вище в даному винами, які самі по собі відомі, [див., наприклад, G. ході, і X означає групу, яка відщеплюється, таку як Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478], і одеатом хлору або брому або метансульфонатну, пржати ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6H)-они фортолуолсульфонатну або бензолсульфонатну грумули (XI), у якій R1 і R4 є такими, як визначено випу, за методиками, які самі по собі відомі, [див., ще в даному винаході. Наступне гідрування з наприклад, V. Dal Piaz et al. DrugDes. Discovery використанням, наприклад, водню в присутності 1996, 14, 53], дає 5-аміно-6-оксо-1,6каталізатора за методиками, які самі по собі відодигідропіридазин-4-карбоксилати формули (XIII). мі, [див., наприклад, V. Dal Piaz et al. Heterocycles, Гідроліз 5-аміно-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-41991, 32, 1173], дає 5-аміно-6-оксо-1,6карбоксилатів формули (XIII) дає 5-аміно-6-оксодигідропіридазин-4-карбонові кислоти формули 1,6-дигідропіридазин-4-карбонові кислоти форму(lIb), у якій R1 і R4 є такими, як визначено вище в 1 5 ли (IIb), у якій R і R є такими, як визначено вище даному винаході. Альтернативно, реакцію можна в даному винаході. провести шляхом гідрування з переносом з викоРеакція 5-аміно-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4ристанням органічного донора водню й реагентукарбонових кислот формули (IIb) з алкілувальним переносника, такого як форміат амонію або гідрареагентом формули (V), у якій R3 є таким, як визин, за методиками, які самі по собі відомі, [див., значено вище в даному винаході, і X означає грунаприклад, V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, пу, яка відщеплюється, таку як атом хлору або 1173]. брому або метансульфонатну, пАльтернативно, 5-аміно-6-оксо-1,6толуолсульфонатну або бензолсульфонатну грудигідропіридазин-4-карбоксилати формули (II) мопу, дає 5-аміно-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4жна одержати так, як це показано на схемі 3. карбоксилати формули (IIа), у якій R1, R3 і R4 є Схема 3 Реакція 1,3-дикарбонільних сполук загальної формули (XV), у якій R4 є таким, як визначено вище в даному винаході, і похідних 2-хлор-2(гідроксіміно)ацетату формули (VII), у якій R6 означає С1-С6алкільну групу, за методиками, які самі по собі відомі, [див., наприклад, G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478], дає похідні ізоксазолу формули (XVI). Похідні ізоксазолу формули (XVI) конденсують із гідразином за методиками, які самі по собі відомі, [див., наприклад, G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478 і V.Dal Piaz et al. Heterocycles 1991, 32, 1173], і одержують ізоксазоло[3,4d]піридазин-7(6H)-они формули (XVII), у якій R4 є таким, як визначено вище в даному винаході. 49 87691 50 Сполуки формули (XVII) вводять у реакцію зі У деяких випадках планшети, що містять розведеспиртом загальної формули (XVIII), у якій R3 є тані сполуки, перед аналізом заморожували. У цих ким, як визначено вище в даному винаході, і одервипадках планшети потім розморожували при кімжують 5-аміно-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4натній температурі й перемішували протягом 15хв. карбоксилати формули (XIX). Реакцію проводять у 10мкл Розведених сполук наливали в планшеприсутності органічної основи, переважно вільної ти для аналізу "низького зв'язування". У кожну луноснови аміну, такої як триетиламін або піперидин, ку додавали 80мкл реакційної суміші, що містить при температурі від кімнатної до температури ки50мМ Tris [трис(гідроксиметиламінометан)] рН 7,5, піння спирту. 8,3мМ MgCl2, 1,7мМ ЕГТО (етиленгликольтетраоцНаступна реакція 5-аміно-6-оксо-1,6това кислота) і 15нМ [3Н]-цАМФ. Реакцію ініціювадигідропіридазин-4-карбоксилатів формули (XIX) з ли шляхом додавання 10мкл розчину, що містить алкілувальним реагентом формули (XII), у якій R1 ФДЕ4. Потім планшети при перемішуванні інкубує таким, як визначено вище в даному винаході, і X вали протягом 1год при кімнатній температурі. означає групу, яка відщеплюється, таку як атом Після інкубації реакцію зупиняли за допомогою хлору або брому або метансульфонатну, п50мкл гранул ПАН (поліакрилат натрію) і реакційну толуолсульфонатну або бензолсульфонатну грусуміш залишали для інкубації протягом ще 20хв пу, за методиками, які самі по собі відомі, [див., при кімнатній температурі, а потім за допомогою наприклад, V. Dal Piaz et al. DrugDes. Discovery стандартних апаратур вимірювали рівень радіоак1996, 14, 53], дає 5-аміно-6-оксо-1,6тивності. дигідропіридазин-4- карбоксилати формули (IIа). Реакційну суміш готували шляхом додавання Якщо визначені вище групи R1-R5 можуть 90мл Н2О до 10мл 10´ буфера для аналізу (500мМ вступати в хімічну реакцію при умовах здійснення Tris з рН 7,5, 83мМ MgCl2,17мМ ЕГТО) і 40мкл описаних вище в даному винаході методик або 1мкКі/мкл [3Н]-цАМФ. Розчин гранул ПАН готували несумісні із вказаними методиками, то відповідно шляхом додавання 500мг до 28мл Н2О до кінцевої до звичайної практики можна використовувати концентрації, що дорівнює 20мг/мл гранул і 18мМ стандартні захисні групи, наприклад, [див. публісульфату цинку. кацію Т. W. Greene and P. G. M. Wuts in 'Protective Результати наведені в таблиці 1. Groups in Organic Chemistry', 3rd Edition, John Wiley & Sons (1999)]. Може виявитися, що видалення № ЛФДЕ4В* або ІС50 ФДЕ4 (нМ) захисної групи буде останньою стадією синтезу 16 0,22 сполук формули (І). 17 3,6 Сполуки формул (III), (IV), (V), (VI), (VII) і (XV) є 18 2,1 відомими сполуками або можуть бути отримані за 19 11 аналогією за допомогою відомих методик. 23 0,94 Експериментальний розділ 26 2,3 Дослідження стабільності в плазмі 27 9,1 Для досліджень стабільності в плазмі розчини 31 0,07 сполук в ацетонітрилі або диметилсульфоксиді 35 2,2 (дворазові дослідження) додавали до 1мл плазми, 68 5,7 попередньо нагрітої до 37°С, при кінцевій концент76 4,6 рації, що дорівнює 1мкг/мл (додавали менше 1% 94 0,5 органічного розчинника). Відразу ж після додавання сполук і перемішування (t=0год) 100мкл відби122 3,4 рали й переносили в пробірки, що містять 300мкл 132 0,3 0,5% трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі, що 133 0,8 знаходяться у бані з льодом, щоб зупинити реак142 1,2 цію. Під час аналізу зразки тримали на водній бані 164 0,1 при 37°С. Через різні проміжки часу (тобто t=0,5, 1, 3 і 24год) зразки відбирали й реакцію зупиняли так, *ФДЕ людини. як описано вище. Аліквоти центрифугували при 4000оборотів/хв протягом 10хв, 100мкл надосадоЗ таблиці 1 можна бачити, що сполуки формувої рідини розводили за допомогою 100мкл Milli-Q ли (І) є активними інгібіторами фосфодіестерази 4 у воді й 5мкл інжектували в систему ВЕРХ/МС (ви(ФДЕ4). Переважні похідні піридазин-3(2Н)-ону, сокоефективна рідинна хроматографія/масзапропоновані в даному винаході, мають значення спектрометрія). Визначали й вихідну сполуку, і ІС50 для інгібування ФДЕ4 (визначеним так, як можливі побічні продукти. Стабільність визначали описано вище), рівним менше 100нМ, більш перешляхом порівняння сигналу, отриманого в певний важно - менше 50нМ і найбільш переважно - менмомент часу, із сигналом для моменту часу=0год. ше 30нМ. Ці сполуки також можуть блокувати виФармакологічна активність роблення деяких цитокінів, які викликають Методика аналізу ФДЕ4 запалення, таких як, наприклад, ФНПa. Сполуки, які підлягають дослідженню, повторТаким чином, їх можна застосовувати при ліно суспендували в ДМСО (диметилсульфоксид) куванні алергічних, запальних і імунологічних запри вихідній концентрації, що дорівнює 1мМ. Для хворювань, а також таких захворювань або паторозрахунку ІС50 сполуки досліджували при різних логічних станів, для яких може бути сприятливим концентраціях у діапазоні від 10мкМ до 10пМ. Ці блокування цитокінів, які викликають запалення розведення виконували в 96-лункових планшетах. або селективне інгібування ФДЕ4. Ці патологічні 51 87691 52 анорексія або вироблення надлишкової кількості стани включають астму, хронічне обструктивне вільних радикалів. Прикладами таких корисних захворювання легень, алергічний риніт, ревматоїефектів є захист серцевої тканини після закупорки дний артрит, остеоартрит, остеопороз, порушення коронарної артерії або продовження життєздатноостеогенезу, гломерулонефрит, розсіяний склероз, сті клітин і тканин, коли сполуки, запропоновані в анкілозуючий спондилоартрит, офтальмопатію даному винаході, додають до консервуючих розГрейвса, злоякісну міастенію, нецукровий діабет, чинів, призначених для зберігання трансплантатів відторгнення трансплантата, шлунково-кишкові органів або рідин, таких як кров або сперма. Вони порушення, такі як синдром подразненої товстої також роблять корисний вплив при відновленні кишки, виразковий коліт і хвороба Крона, септичтканин і лікуванні ран. ний шок, респіраторний дистрес-синдром доросВідповідно, похідні піридазин-3(2Н)-ону, залих й шкірні захворювання, такі як атопічний дерпропоновані в даному винаході, і їх фармацевтичматит, контактний дерматит, гострий но прийнятні солі й фармацевтичні композиції, що дерматоміозит і псоріаз. Їх також можна застосомістять таку сполуку та/або її солі, можна застосовувати як засоби поліпшення цереброваскулярної вувати в способі лікування або попередження пофункції, а також при лікуванні інших захворювань, рушень організму людини, перебіг яких полегшузв'язаних зі ЦНС (центральна нервова система), ється шляхом інгібування фосфодіестерази 4, що таких як слабоумство, хвороба Альцгеймера, девключає введення пацієнтові, який потребує такопресія, і як ноотропнї препарати. го лікування, ефективної кількості похідного піриДля сполук, запропоновані в даному винаході, дазин-3(2Н)-ону, запропонованого в даному винавиявляється невеликий період напіввиведення із ході. плазми, що переважно становить менше 5год, Відповідно, інший варіант здійснення даного більш переважно - менше 3год і найбільш перевавинаходу стосується застосування сполук формужно - менше 1год. Похідні, що є вільними кислотали (І) при виготовленні лікарського засобу, признами, що утворилися внаслідок гідролізу групи ченого для лікування або попередження патологіCOOR3 сполук, запропоновані в даному винаході, чних станів, захворювань і порушень, для яких мають значення ІС50 для інгібування ФДЕ4, що у відомо, що їх перебіг полегшується шляхом інгібудекілька разів більше за значення ІС50 для негідвання ФДЕ4, а також способу лікування суб'єкта, ролізованих сполук. який страждає від патологічного стану або захвоТому похідне піридазин-3(2Н)-ону, запропонорювання, перебіг якого полегшується шляхом інгіване в даному винаході, можна вводити суб'єктові, бування ФДЕ4, що включає введення вказаному який його потребує, у відносно більших дозах без суб'єктові ефективної кількості сполуки формули прояву небажаних системних ефектів, що обумов(І). лено і їх невеликим періодам напіввиведення із Даний винахід також стосується фармацевтиплазми, і зниженою здатністю інгібувати ФДЕ4 у їх чних композицій, які як активний інгредієнт містять гідролізатів. принаймні похідне піридазин-3(2Н)-ону формули Сполуки, запропоновані в даному винаході, (І) або його фармацевтично прийнятну сіль спільтакож корисні при введенні в комбінації з іншими но принаймні з одним фармацевтично прийнятним лікарськими препаратами, такими як стероїди й інертним наповнювачем, таким як носій або розріімунодепресантні засобу, такі як циклоспорин А, джувач. Активний інгредієнт може становити від рапаміцин, блокатори рецепторів Т-клітин, b20,001 до 99мас.%, переважно - від 0,01 до аднергічні агоністи або антагоністи мускаринових 90мас.% у перерахунку на композицію залежно від рецепторів М3. У цьому випадку введення вказаприроди композиції й того, чи необхідно проводити них сполук дозволяє знизити дозу інших лікарських додаткове розведення до застосування. Переважпрепаратів, що запобігає прояву небажаних побічно, щоб композиції готувалися у формі, придатній них ефектів, зв'язаних і зі стероїдами, і з імунодедля перорального, місцевого, назального, ректапресантами. льного, підшкірного введення або введення шляЯк і інші інгібітори ФДЕ4 (див. цитовану вище хом ін'єкції. літературу), сполуки, запропоновані в даному виФармацевтично прийнятні інертні наповнюванаході, також можна застосовувати для блокуванчі, які змішуються з активною сполукою або соляня, профілактичної та/або лікувальної терапії ероми такої сполуки для одержання композиції, зазивних і ефектів, які викликають виразку, що пропонованої в даному винаході, самі по собі викликаються різними етіологічними засобами, добре відомі й те, які реальні інертні наповнювачі такими як протизапальні лікарські препарати (стебудуть використовуватися, залежить, зокрема, від роїдні або нестероїдні протизапальні лікарські запередбачуваного способу введення композицій. соби), стресом, аміаком, етанолом і концентроваКомпозиції для перорального введення моними кислотами. жуть знаходитися у формі таблеток, таблеток проЇх можна застосовувати окремо або в комбіналонгованої дії, сублінгвальних таблеток, капсул, ції з антацидами та/або засобами, які пригнічують аерозолів для інгаляції, розчинів для інгаляції, секрецію, при профілактичній і/або лікувальній сухих порошків для інгаляції або рідких препаратів, терапії шлунково-кишкових патологій, таких як таких як мікстури, еліксири, сиропи й суспензії, що лікарські виразки, пептичні виразки, викликані Η. містять сполуку, запропоновану в даному винахоPylori виразки, езофагіт і гастроезофагеальна реді; такі препарати можна виготовити способами, флюксна хвороба. добре відомими в даній галузі техніки. Їх також можна застосовувати при лікуванні Розріджувачі, які можна використовувати для патологічних станів, при яких ураження клітин або приготування композицій, включають рідкі й тверді тканин відбувається внаслідок таких станів, як 53 87691 54 розріджувачі, які сумісні з активним інгредієнтом, а 3,5мМ). Рухомою фазою була мурашина кислота при необхідності застосовуються разом із барвни(0,4мл), аміак (0,1мл), метанол (500мл) і ацетонітками або ароматизуючими агентами. Таблетки або рил (500мл) (В) і мурашина кислота (0,46мл), аміак капсули звичайно можуть містити від 2 до 500мг (0,115мл) і вода (1000мл) (А): спочатку з викорисактивного інгредієнта або еквівалентну кількість танням від 0 до 95% В протягом 26хв і потім 4хв із його солі. використанням 95% В. Повторне встановлення Рідка композиція, призначена для пероральнорівноваги між двома інжектуваннями проводили го введення, може знаходитися у формі розчинів протягом 5хв. Швидкість потоку дорівнювала або суспензій. Розчини можуть бути водними роз0,4мл/хв. Інжектований об'єм становив 5мкл. Хрочинами розчинної солі або іншої похідної активної матограми знімали за допомогою діодної решітки сполуки, наприклад, разом із сахарозою для утвопри 210нМ. рення сиропу. Суспензії можуть включати нерозПриклади синтезів чинну активну сполуку, запропоновану в даному Синтез 1 винаході, або її фармацевтично прийнятну сіль Етил-4-бензоїл-5-гідроксиізоксазол-3разом з водою разом із суспендуючим агентом або карбоксилат ароматизуючими агентом. При перемішуванні до охолодженого розчину Композиції для парентеральної ін'єкції можуть етоксиду натрію, отриманому з натрію (2,3г, бути приготовлені з розчинних солей, які можуть 0,1моль) і безводного EtOH (60мл), повільно додабути або не бути піддані сушінню виморожуванням вали розчин етилбензоїлацетату (9,6г, 0,05моль) у і які можуть бути розчинені в апірогенних водних тому ж розчиннику (5мл). По краплях додавали середовищах або іншій рідині, придатній для парозчин етилхлор(гідроксіміно)ацетату (7,55г, рентеральної ін'єкції. 0,05моль) у безводному EtOH (10мл) (протягом Композиції для місцевого застосування можуть 1год). Суміш нейтралізували за допомогою 6н. HCl знаходитися у формі мазей, кремів або лосьйонів, і спиртовий шар випарювали. Після розведення що містять сполуку, запропоновану в даному вихолодною водою (150-200мл) суспензію екстрагунаході; такі препарати можна виготовити способавали етиловим ефіром і водний шар підкисляли за ми, добре відомими в даній галузі техніки. допомогою 6н. HCl і одержували продукт, який Ефективні дози звичайно знаходяться у діапавиділяли фільтруванням (вихід 45%). зоні, що становить 10-600мг активного інгредієнта d (ДМСО-d6): 1,25 (t, 3Н), 4,15 (q, 2Н), 7,50 (m, в добу. Добова доза може бути введена у вигляді 3Н), 7,80 (m, 2Н), 10,80 (s, 1Н). однієї або більшої кількості доз, переважно - від 1 Синтез 2 до 4 доз на добу. 4-феніл-1,6-дигідроізоксазоло[3,4-d]піридазинДаний винахід додатково проілюстрований за 3,7-діон допомогою наведених нижче прикладів. Ці приПри перемішуванні до розчину шуканого проклади наведені тільки для иллюстрирации і їх не дукту синтезу 1 (15,0г, 0,057моль) у сухому етанолі слід розглядати в якості обмежуючих. (150мл) по краплях додавали гідразингідрат Синтез сполук, запропонованих у даному ви(10,2мл, 0,203моль) і отриману суміш перемішуванаході, і які використовуються при цьому проміжли при кімнатній температурі протягом ночі. Отриних продуктів проілюстрований у наведених нижче ману в такий спосіб тверду речовину відфільтроприкладах (включаючи приклади синтезів (синтези вували й промивали холодним етанолом і від 1 до 33)), які ніяким чином не обмежують обсяг етиловим ефіром і одержували 13,6г шуканого даного винаходу. продукту (вихід 92%). Спектри 1Н ядерного магнітного резонансу d (ДМСО-d6): 7,37 (m, 3Н), 7,82 (m, 2Н). знімали на спектрометрі Varian Gemini 300. Синтез 3 Мас-спектри низького розділення (m/z) знімали 5-аміно-6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4на мас-спектрометрі Micromass ZMDІЕР (іонізація карбонова кислота електророзпиленням). При перемішуванні до розчину шуканого проТемператури плавлення визначали за допомодукту синтезу 2 (6,0г, 0,026моль) у сухому етанолі гою приладу Perkin Elmer DSC-7. (80мл) по краплях додавали гідразингідрат (5мл, Хроматографічне розділення (стандартна ме0,10моль) і отриману суміш кип'ятили зі зворотним тодика) виконували з використанням системи холодильником протягом ночі. Потім їй давали Waters 2690, обладнаної колонкою Symmetry С18 охолонути й отриману в такий спосіб тверду речо(2,1´0 м, 3,5мМ). Рухомою фазою була мурашина вину відфільтровували й промивали холодним кислота (0,4мл), аміак (0,1мл), метанол (500мл) і етанолом і етиловим ефіром. Одержували 5,0г ацетонітрил (500мл) (В) і мурашина кислота шуканого продукту (8 вихід 3%). (0,46мл), аміак (0,115мл) і вода (1000мл) (А): споd (ДМСО-d6): 6,62 (bs, 2Н), 7,27 (m, 3Н), 7,37 чатку з використанням від 0 до 95% В протягом (m, 2Н). 18хв і потім 4хв із використанням 95% В. Повторне Синтез 4 встановлення рівноваги між двома інжектуваннями Етиловий ефір 5-аміно-1-етил-6-оксо-3-фенілпроводили протягом 5хв. Швидкість потоку дорів1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти нювала 0,4мл/хв. Інжектований об'єм становив При перемішуванні до розчину шуканого про5мкл. Хроматограми знімали за допомогою діодної дукту синтезу 3 (13,3г, 0,057моль) у сухому ДМФ решітки при 210нМ. (160мл) порціями додавали карбонат калію (31,6г, Хроматографічне розділення (методика В) ви0,228моль) і отриману суміш перемішували при конували з використанням системи Waters 2690, 70°С протягом 1год. Потім їй давали охолонути й обладнаної колонкою Symmetry С18 (2,1´0мм, протягом 15хв по краплях додавали етилбромід 55 87691 56 (17,1мл, 0,229моль) у сухому ДМФ (30мл). Кінцеву d (ДМСО-d6): 2,25 (s, 3Н), 7,25 (m, 2Н), 7,60 (m, суміш перемішували при 70°С протягом 6год і по2Н), 11,5 (s, 1Н). тім розчинник видаляли при зниженому тиску. Синтез 9 Отриману в такий спосіб неочищену речовину су5-аміно-6-оксо-3-г-толіл-1,6-дигідропіридазинспендували в суміші води з льодом і двічі екстра4-карбонова кислота гували дихлорметаном. Органічний шар потім Одержували у вигляді твердої речовини (35%) промивали насиченим розчином NaHCO3, водою й із шуканої сполуки синтезу 8 за експериментальрозсолом. Його сушили й розчинник видаляли при ною методикою, описаною в синтезі 3. зниженому тиску й одержували шуканий продукт МСНР: m/Z 244 (М-1)+. (вихід 75%). d (ДМСО-d6): 2,45 (s, 3Н), 6,95 (bs, 2H), 7,30 d (ДМСО-d6): 0,78 (t, 3Н), 1,25 (t, 3Н), 3,90 (q, (m, 4H). 2H), 4,10 (q, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,37 (m, 3Н), 7,55 (s, Синтез 10 2H). Етиловий ефір 5-аміно-1-етил-6-оксо-3-г-толілСинтез 5 1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти 5-аміно-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6Одержували у вигляді твердої речовини (90%) дигідропіридазин-4-карбонова кислота із шуканої сполуки синтезу 9 за експериментальПри перемішуванні до суспензії шуканого проною методикою, описаною в синтезі 4. дукту синтезу 4 (6,1г, 0,021моль) у метанолі (78мл) МСНР: m/Z 302 (М+1)+. по краплях додавали 2н. NaOH (31,6мл, 0,63моль) d (CDCl3): 0,79 (t, 3Н), 1,38 (t, 3Н), 2,38 (s, 3Н), і отриману суміш перемішували при кімнатній тем3,92 (q, 2H), 4,22 (q, 2H), 7,20 (m, 4Н). пературі протягом ночі й потім при 80°С протягом Синтез 11 1год. Потім їй давали охолонути половину метаЕтил-4-(3-фторбензоїл)-5-оксо-2,5нолу видаляли при зниженому тиску. Її нейтралізудигідроізоксазол-3-карбоксилат вали до рН 6-7 за допомогою НСl 1н. Отриману в Одержували у вигляді твердої речовини (65%) такий спосіб тверду речовину відфільтровували, із шуканої сполуки, етилового ефіру 3-(3промивали етиловим ефіром і сушили й одержуфторфеніл)-3-оксопропіонової кислоти, за експевали шуканий продукт (71%). риментальною методикою, описаною в синтезі 39. d (ДМСО-d6): 1,24 (t, 3Н), 4,05 (q, 2Н), 7,33 (m, МСНР: m/Z 279 (М+1)+. 3Н), 7,42 (m, 2H), 12,95 (s, 1H). d (CDCl3): 1,00 (t, 3Н), 3,82 (q, 2H), 7,25 (m, 4H). Синтез 6 Синтез 12 Бензилоксикарбонілметил-5-аміно-1-етил-65-аміно-3-(3-фторфеніл)-6-оксо-1,6оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат дигідропіридазин-4-карбонова кислота При перемішуванні до суміші шуканого продуПри перемішуванні до розчину шуканого прокту синтезу 5 (1,0г, 3,86ммоль) у сухому ДМФ дукту синтезу 11 (2,45г, 8,8ммоль) у сухому етано(40мл) порціями додавали карбонат калію (0,64г, лі (25мл) по краплях додавали гідразингідрат 4,62ммоль) і отриману суміш перемішували протя(2,5мл, 53ммоль) і отриману суміш кип'ятили зі гом деякого часу. Потім по краплях додавали бензворотним холодильником протягом ночі. Потім їй зилбромацетат (0,74мл, 4,62ммоль) і кінцеву судавали охолонути й отриману в такий спосіб тверміш перемішували при кімнатній температурі ду речовину відфільтровували й промивали холопротягом ночі. Неочищену реакційну суміш вилидним етанолом і етиловим ефіром. Одержували вали у воду й екстрагували етиловим ефіром. Об'1,7г шуканого продукту (вихід 77%). єднані органічні шари промивали розсолом і суМСНР: m/Z 250 (М+1)+. шили. Потім розчинник видаляли при зниженому Час утримання: 5,3хв. тиску й одержували шуканий продукт (1,48г, вихід Синтез 13 98%). Етиловий ефір 5-аміно-1-етил-3-(3МСНР (мас-спектроскопія низького розділенфторфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4ня): m/Z 408 (М+1)+. карбонової кислоти d (CDCl3): 1,38 (t, 3Н), 4,26 (q, 2H), 4,45 (s, 2H), Одержували у вигляді твердої речовини (22%) 5,15 (s, 2H), 7,30 (m, 12H). із шуканої сполуки синтезу 12 за експериментальСинтез 7 ною методикою, описаною в синтезі 4. Етил-4-(3-метилбензоїл)-5-оксо-2,5MCHP: m/Z 306 (M+1)+. дигідроізоксазол-3-карбоксилат d (CDCl3): 0,82 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 3,98 (q, 2H), Одержували у вигляді твердої речовини (40%) 4,22 (q, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,38 (m, 1H). з етил-3-оксо-3-г-толілпропіонату за експерименСинтез 14 тальною методикою, описаною в синтезі 1. Етил-4-(4-фторбензоїл)-5-оксо-2,5МСНР: m/Z 276 (М+1)+. дигідроізоксазол-3-карбоксилат d (ДМСО-d6): 1,18 (t, 3Н), 2,25 (s, 3Н), 4,10 (q, Одержували у вигляді твердої речовини (62%) 2Н), 7,25 (m, 2Н), 7,50 (m, 3Н). із шуканої сполуки, етилового ефіру 3-(4Синтез 8 фторфеніл)-3-оксопропіонової кислоти, за експе4-г-толіл-1,6-дигідроізоксазоло[3,4риментальною методикою, описаною в синтезі 39. d]піридазин-3,7-діон МСНР: m/Z 279 (М+1)+. Одержували у вигляді твердої речовини (64%) d (ДМСО-d3): 1,18 (t, 3H), 4,17 (q, 2H), 7,17 (t, із шуканої сполуки синтезу 7 за експерименталь2H), 7,82 (m, 2H). ною методикою, описаною в синтезі 2. Синтез 15 МСНР: m/Z 244 (М+1)+. 5-аміно-3-(4-фторфеніл)-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбонова кислота 57 87691 58 Одержували у вигляді твердої речовини (89%) d (CDCl3): 1,50 (t, 3Н), 2,20 (bs, 1Н), 4,60 (q, із шуканого продукту синтезу 14 за експеримента2H), 7,25 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 9,0 (bs, 1H). льною методикою, описаною в синтезі 12. Синтез 19 МСНР: m/Z 250 (М+1)+. 4-тіофен-2-іл-1,6-дигідроізоксазоло[3,4d (ДМСО-d3): 7,25 (t, 2H), 7,62 (m, 2H). d]піридазин-3,7-діон Синтез 16а Шуканий продукт синтезу 18 суспендували в Етил-5-аміно-1-етил-3-(4-фторфеніл)-6-оксоетанолі (65мл) і по краплях додавали гідразинмо1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилат ногідрат (4,3мл, 89,7ммоль). Через 18год при кімОдержували у вигляді твердої речовини (30%) натній температурі при перемішуванні, жовту твеіз шуканої сполуки синтезу 15 за експериментальрду речовину відфільтровували (6,4г) і повторно ною методикою, описаною в синтезі 4. суспендували в етанолі (65мл). Цю суміш кип'ятиМСНР: m/Z 306 (М+1)+. ли зі зворотним холодильником протягом 18год і Час утримання: 8,6хв* (* Хроматографічна мерозчинник випарювали при зниженому тиску. Затодика В). лишок розтирали з Et2O, фільтрували й сушили. Одержували 5,6г шуканого кінцевого продукту (виd (CDCl3): 0,82 (t, 3Н), 1,38 (t, 3Н), 3,98 (q, 2H), хід 94%). 4,22 (q, 2H), 7,05 (t, 2H), 7,36 (m, 2Н). Синтез 16b d (CDCl3): 6,60 (bs, 1Н), 7,10 (m, 1H), 7,50 (m, Метил-5-аміно-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,61H), 8,80 (m, 1H), 11,6 (bs, 1H). дигідропіридазин-4-карбоксилат Синтез 20 Одержували у вигляді твердої речовини (88%) 5-аміно-6-оксо-3-тіофен-2-іл-1,6із шуканої сполуки синтезу 5 і метилйодиду за ексдигідропіридазин-4-карбонова кислота периментальною методикою, описаною в синтезі Шуканий продукт синтезу 19 (12,5г, 53,3ммоль) 6. суспендували в етанолі (160мл) і додавали гідраMCHP: m/Z 274 (M+1)+. зинмоногідрат (9,9мл, 0,20моль). Після кип'ятіння суміші зі зворотним холодильником протягом d (CDCl3): 1,38 (t, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,22 (q, 2H), 18год суспендовану тверду речовину відфільтро7,40 (s, 5H). вували й промивали за допомогою Et2O. ОдержуСинтез 17 вали 11,3г шуканої кінцевої сполуки (вихід 90%). Етил-3-оксо-3-тіофен-2-ілпропіонат d (ДМСО-d6): 6,20 (s, 2Н), 7,0 (m, 1Н), 7,40 (m, Діетилкарбонат (39,6мл, 327ммоль) у толуолі (20мл) нагрівали до 60°С. При цій температурі 4Н). порціями додавали трет-бутоксид калію (14,3г, Синтез 21 128ммоль) і після завершення додавання нагріваЕтил-5-аміно-1-етил-6-оксо-3-тіофен-2-іл-1,6ли при 65°С протягом півгодини. Потім температудигідропіридазин-4-карбоксилат ру підвищували до 75°С і по краплях додавали 2Шуканий продукт синтезу 20 (11,3г, 47,8ммоль) ацетилтіофен (10,0г, 79ммоль) у толуолі (20мл). розчиняли в диметилформаміді (135мл) і додаваРеакційну суміш нагрівали при 80°С протягом ли карбонат калію (26,4г, 190,9ммоль). Цю суміш 45хв, потім їй давали досягти кімнатної темперанагрівали при 70°С протягом 1год. Потім її повтортури й на закінчення виливали у воду. Після посліно охолоджували до кімнатної температури й до довної екстракції етилацетатом органічну фазу суміші по краплях додавали брометан (14,3г, сушили над сульфатом натрію, фільтрували й ви242,2ммоль) у ДМФ (25мл). Після нагрівання при парювали. Одержували 14,2г темного масла як 70°С протягом 72год реакційну суміш виливали у шуканий кінцевий продукт (вихід 90%). воду й декілька разів екстрагували за допомогою Et2O. Цю органічну фазу промивали за допомогою d (CDCl3): 1,25 (t, 3Н), 3,90 (s, 2Н), 4,20 (q, 2Н), 4% NaHCO3, водою й розсолом, сушили над суль7,1 (m, 1Н), 7,70 (m, 1H), 7,75 (m, 1H). фатом магнію, фільтрували й випарювали досуха. Синтез 18 Одержували 12,2г шуканої кінцевої сполуки (вихід Етил-5-оксо-4-(тюфен-2-карбоніл)-2,587%) у вигляді масла. дигідроізоксазол-3-карбоксилат d (CDCl3): 0,95 (t, 3Н), 1,40 (t, 3Н), 4,10 (q, 2H), Натрій (6,4г, 0,28моль) розчиняли при кімнатній температурі в етанолі (165мл). Цей розчин 4,25 (q, 2H), 7,05 (m, 4H), 7,40 (m, 1Н). охолоджували в бані з льодом і по краплях додаСинтез 22 вали шуканий продукт синтезу 17 (27,5г, 0,14моль) Етил-3-оксо-3-(3-тієніл)пропіонат в етанолі (20мл). Через 15хв при 0°С при переміДіетилкарбонат (36,3мл, 300ммоль) у толуолі шуванні по краплях додавали етилхлороксімідоа(18мл) нагрівали при 60°С. При цій температурі цетат (21,1г, 0,14моль) в етанолі (40мл). Через порціями додавали трет-бутоксид калію (13,0г, 1,5год при 0°С при перемішуванні реакційної су120ммоль) і після завершення додавання нагріваміші давали досягти кімнатної температури й вили при 65°С протягом півгодини. Потім температутримували протягом ночі при цих умовах. Етанол ру підвищували до 75°С і по краплях додавали 3видаляли при зниженому тиску й залишок суспенацетилтіофен (9,2г, 73ммоль) у толуолі (18мл). дували у воді. Цю реакційну суміш потім нейтраліРеакційну суміш нагрівали при 80°С протягом зували за допомогою 2н. HCl і один раз промивали 90хв, потім їй давали досягти кімнатної темпераза допомогою Et2O. Потім водну фазу підкисляли тури й тверду речовину, яка осадилася, відфільтза допомогою 5н. HCl і осаджувалася жовта тверровували й ретельно промивали ефіром. Цю тверда речовина, яку відфільтровували й промивали ду речовину розчиняли у воді. Після послідовної за допомогою Et2O. Виділяли 16,4г шуканого кінекстракції етилацетатом органічну фазу промивацевого продукту (вихід 44%). ли розсолом і сушили над сульфатом натрію, фі 59 87691 60 льтрували й випарювали. Одержували темне масEt2O. Цю органічну фазу промивали за допомогою ло (12,0г, вихід 83%) як шуканий кінцевий продукт. 4% NaHCO3, водою й розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували й випарювали досуха. d (CDCl3): 1,25 (t, 3Н), 3,90 (s, 2Н), 4,20 (q, 2Н), Одержували 3,8г шуканої кінцевої сполуки у ви7,35 (m, 1Н), 7,55 (m, 1H), 8,10 (m, 1H). гляді твердої речовини (81% вихід). Синтез 23 d (CDCl3): 0,95 (t, 3Н), 1,40 (t, 3Н), 4,10 (q, 2H), Етил-5-оксо-4-(тіофен-3-карбоніл)-2,5дигідроізоксазол-3-карбоксилат 4,25 (q, 2H), 7,05 (m, 4H), 7,30 (m, 1Н). Натрій (2,5г, 0,11моль) при кімнатній темпераСинтез 27 турі розчиняли в етанолі (65мл). Цей розчин охо1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(хінолін-5-іламіно)-1,6лоджували в бані з льодом і по краплях додавали дигідропіридазин-4-карбонова кислота шуканий продукт синтезу 22 (12,0г, 6,6ммоль) в Суміш шуканої сполуки синтезу 5 (1,0г, етанолі (12мл). Через 15хв при 0°С при перемішу3,8ммоль), хінолін-5-боронової кислоти (1,33г, ванні по краплях додавали етилхлороксімідоаце7,7ммоль), безводного ацетату міді(ІІ) (1,05г, тат (8,4г, 55,4ммоль) в етанолі (12мл). Через 1год 7,7ммоль), триетиламіну (2,12мл, 15,4ммоль) і перемішування при 0°С реакційної суміші давали активованих молекулярних сит (2г, 4Å) у сухому досягти кімнатної температури й витримували дихлорметані (40мл) перемішували на повітрі при протягом ночі при цих умовах. Етанол видаляли кімнатній температурі протягом 24год. Потім додапри зниженому тиску й залишок повторно розчивали оцтову кислоту (0,88мл, 15,4ммоль) і реакняли у воді. Цю реакційну суміш потім нейтралізуційну суміш фільтрували. На закінчення розчинник вали за допомогою 2н. HCl і один раз промивали видаляли при зниженому тиску. Отриманий зализа допомогою Et2O. Потім водну фазу підкисляли шок очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою 5н. HCl і екстрагували за допомогою на колонці (SiO2, дихлорметан-етилацетатEt2O. Органічну фазу сушили над сульфатом магметанол) і одержували шуканий продукт (586мг, нію, фільтрували й випарювали при зниженому вихід 35%). тиску й одержували шуканий продукт у вигляді МСНР: m/Z 387 (М+1)+. масла (9,2г, 62%). Час утримання: 9хв. d (CDCl3): 1,50 (t, 3Н), 4,55 (q, 2Н), 7,35 (m, 2Н), d (ДМСО-d6): 1,36 (t, 3Н), 4,20 (q, 2Н), 7,33 (m, 7,75 (m, 1Н), 8,85 (bs, 1H). 6Н), 7,63 (m, 2Н), 7,88 (m, 1Н), 8,41 (m, 1Н), 8,90 Синтез 24 (m, 1Н), 9,13 (m, 1Н), 12,46 (s, 1Н). 4-тіофен-3-іл-1,6-дигідроізоксазоло[3,4Синтез 28 d]піридазин-3,7-діон 1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)Шуканий продукт синтезу 23 (9,2г, 34,4ммоль) 1,6-дигідропіридазин-4-карбонова кислота суспендували в етанолі (90мл) і по краплях додаПри перемішуванні до суспензії шуканого провали гідразинмоногідрат (5,9мл, 122,1ммоль). Чедукту прикладу 15 (1,1г, 3,02моль) в етанолі (50мл) рез 48год при кімнатній температурі при переміпо краплях додавали 2н. NaOH (2,3мл, 4,6ммоль) і шуванні жовту тверду речовину відфільтровували отриманий жовтий розчин перемішували при 60°С й ретельно промивали етанолом і ефіром. Після протягом 4год. Потім йому давали охолонути й сушіння одержували 6,21г шуканого кінцевого пророзчинник видаляли при зниженому тиску. Отридукту, (вихід 77%). ману в такий спосіб тверду речовину суспендували у воді й підкисляли до рН 2 за допомогою HCl d (CDCl3): 7,40 (bs, 1Н), 7,50 (m, 1H), 7,65 (m, 2н. Отриману в такий спосіб тверду речовину від1H), 9,0 (s, 1H), 11,6 (bs, 1H). фільтровували, промивали етиловим ефіром і суСинтез 25 шили й одержували шуканий продукт (62%). 5-аміно-6-оксо-3-тіофен-3-іл-1,6т. пл. 255,1-256,7°С дигідропіридазин-4-карбонова кислота d (ДМСО-d6): 1,33 (t, 3Н), 4,17 (q, 2Н), 7,26 (m, Шуканий продукт синтезу 24 (6,2г, 26,4ммоль) суспендували в етанолі й додавали гідразинмоно1Н), 7,38 (s, 5Н), 7,46 (m, 1Н), 8,29 (m, 2Н), 9,02 (s, гідрат (4,9мл, 100,7ммоль). Отриману суміш кип'я1H), 13,00 (s, 1Н). тили зі зворотним холодильником протягом 18год і Синтез 29 отриману в такий спосіб тверду речовину відфіль1-етил-5-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-оксо-3тровували й промивали за допомогою Et2O. Після феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонова кислота сушіння одержували 3,8г шуканої кінцевої твердої Одержували у вигляді твердої речовини (50%) речовини, (вихід 60%). із шуканої сполуки прикладу 25 за експериментальною методикою, описаною в синтезі 28. d (ДМСО-d6): 6,60 (s, 2Н), 7,20-7,80 (bs, 2Н), MCHP: m/Z 351 (M+1)+. 7,40 (m, 1Н), 7,60 (m, 1Н), 7,75 (s, 1Н). Час утримання: 8хв. Синтез 26 d (ДМСО-d6): 1,34 (t, 3Н), 2,20 (s, 3Н), 4,17 (q, Етил-5-аміно-1-етил-6-оксо-3-тіофен-3-іл-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилат 2Н), 7,21 (m, 1Н), 7,36 (m, 5Н), 8,18 (s, 1Н), 8,26 (d, До розчину шуканого продукту синтезу 25 1Н), 8,72 (s, 1H). (3,8г, 15,9ммоль) у диметилформаміді (45мл) доСинтез 30 давали карбонат калію (8,8г, 63,6ммоль). Цю су1-етил-5-(ізохінолін-4-іламіно)-6-оксо-3-фенілміш нагрівали при 70°С протягом 1год. Потім її 1,6-дигідропіридазин-4-карбонова кислота повторно охолоджували до кімнатної температури Одержували у вигляді твердої речовини (86%) й по краплях додавали брометан (4,8мл, із шуканої сполуки прикладу 30 за експеримента63,9ммоль) у ДМФ (9мл). Після нагрівання при льною методикою, описаною в синтезі 28. 70°С протягом 18год реакційну суміш виливали у т. пл. 269,5-270,4°С. воду й декілька разів екстрагували за допомогою
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюPyridazin-3(2h)-one derivatives and their use as pde4 inhibitors
Автори англійськоюAguilar Izquierdo Nuria, Carrascal Riera Marta, Dal Piaz Vittorio, Gracia Ferrer Jordi, Lumeras Amador Wenceslao, Masdeu Margalef Maria Del Carmen, Warrellow Graham
Назва патенту російськоюПроизводные пиридазин-3(2н)-она и их применение как ингибиторов фде4
Автори російськоюАгилар Искиэрдо Нуриа, Карраскаль Риера Марта, Даль Пьяц Витторио, Грасиа Феррер Хорди, Лумерас Амадор Венсеслао, Масдеу Маргалеф Мария дель Кармен, Ворреллоу Грехем
МПК / Мітки
МПК: C07D 401/12, C07D 405/14, A61K 31/501, A61P 11/06, C07D 237/24, C07D 401/14, A61K 31/50, C07D 409/14, C07D 471/04, C07D 495/04
Мітки: фде4, інгібіторів, застосування, піридазин-3(2н)-ону, похідні
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/78-87691-pokhidni-piridazin-32n-onu-i-kh-zastosuvannya-yak-ingibitoriv-fde4.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні піридазин-3(2н)-ону і їх застосування як інгібіторів фде4</a>
Попередній патент: Пристрій для розвантаження й очищення піввагонів від залишків навалювальних вантажів
Наступний патент: Фармацевтична композиція, що містить рисперидон і розпушується при пероральному прийомі
Випадковий патент: Спосіб ранньої діагностики артеріальної гіпертензії у підлітків з ожирінням