Фармацевтична композиція для місцевого застосування, яка містить кетопрофен

1. Фармацевтична композиція для місцевого застосування, яка містить: a) нестероїдний протизапальний засіб, вибраний з групи, яку складають: кетопрофен у формі рацемічної суміші, ізомер S(+)-кетопрофен або суміші цих дво х ізомерів кетопрофену, причому вони можуть бути як у формі вільної кислоти, так і у формі фармацевтично прийнятних солей, вибраних із групи солей натрію, калію, кальцію, магнію, трометаміну, гідроксіетиламіну, ди(гідроксіетил)аміну, три(гідроксіетил)аміну, лізину, аргініну; або у формі сумішей, що складаються з вільної кислоти та її солі, вибраної з вищезазначеної групи; b) похідну коричної кислоти як УФ-фільтр, вибрану з групи, яка включає а) циноксат, діетаноламінопара-метоксицинамат, b) складний ефір коричної кислоти, вибраний з групи, яку складають метиловий, етиловий, пропіловий, ізопропіловий, бутиловий, ізобутиловий, аміловий, ізоаміловий, гексиловий, гептиловий, н-октиловий, 2-етилгексиловий складні ефіри, необов’язково заміщені при ароматичному циклі одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка включає гідроксил, метокси-, етокси-, ацетиламіногрупу; c) 2-фенілбензімідазол-5-сульфонову кислоту як додатковий УФ-фільтр; 2 (19) 1 3 82871 4 кислоти як УФ-фільтра становить від 0,5% (мас.) до 5% (мас.). 9. Фармацевтична композиція для місцевого застосування за п. 8, яка відрізняється тим, що концентрація 2-фенілбензімідазол-5-сульфонової кислоти як УФ-фільтра становить від 1% (мас.) до 3% (мас.). 10. Фармацевтична композиція для місцевого застосування за п. 1, яка відрізняється тим, що актиоксидантом є бутилгідрокситолуол (ВНТ), і його концентрація становить від 0,01% (мас.) до 0,2% (мас.). 11. Фармацевтична композиція для місцевого застосування за п. 10, яка відрізняється тим, що концентрація актиоксиданту ВНТ становить від 0,01% (мас.) до 0,06% (мас.). 12. Фармацевтична композиція для місцевого застосування за будь-яким із пп. 1-11, яка відрізняється тим, що необов’язково застосовуваним агентом для покращення проникності через шкіру є речовина, вибрана з групи, яку складають сечовина, піролідон, N-метилпіролідин, децилметилсульфоксид, лаурилсульфат натрію та диметилсульфоксид. 13. Фармацевтична композиція для місцевого застосування за будь-яким із пп. 1-12, яка відрізняється тим, що як ароматизатор застосована лавандова олія. 14. Фармацевтична композиція для місцевого застосування за будь-яким із пп. 1-13 у формі кремів, гелів, лосьйонів, спреїв або порошків, яка відрізняється тим, що нестероїдний протизапальний засіб захищений від фотодеградації, і композиція не має залишкових фототоксичних та фо тоалергенних ефектів після нанесення на шкіру. 15. Фармацевтична композиція для місцевого застосування за п. 1, яка містить: 2,5-4% (мас.) кетопрофену у формі суміші ізомерів або 1,25-2% (мас.) у формі тільки S(+)-ізомеру; 0,5-5% (мас.) гелеутворювача; 1-3% (мас.) першого УФ-фільтра (перевагу віддають похідній коричної кислоти); 13% (мас.) другого УФ-фільтра (фенілбензимідазолсульфонової кислоти); 0-2% (мас.) консерванту; 0-20% (мас.) агентів покращення проникності; 0,010,06% (мас.) ВНТ; 0-0,1% (мас.) натрієвої солі EDTA; 0-1 % (мас.) ароматизаторів; 20-90% (мас.) етанолу; воду до загальної кількості 100% (мас.). 16. Застосування октилметоксицинамату в комбінації з 2-феніл-бензімідазол-5-сульфоновою кислотою та ВНТ для виготовлення фармацевтичних композицій місцевого застосування для лікування запальних патологічних станів та болів. 17. Фармацевтична композиція за п. 1 для місцевого лікування болю та запалення, пов'язаних із пошкодженням м'яких тканин, розтягненнями та деформаціями, ударами, тендинітом та запаленням вен. Предметом цього винаходу є фармацевтичні композиції, які містять кетопрофен або його S(+)ізомep, або суміші цих двох ізомерів, комбінацію з двох УФ-фільтрів та антиоксидант. Ці фармацевтичні композиції мають дуже слабкий алергенний та світлоподразнювальний вплив на шкіру навіть після дії сонячного світла, добре переносяться та забезпечують високу ефективність проникнення активної речовини через шкіру. Передумови створення винаходу Фармацевтичні композиції для місцевого застосування, які містять нестероїдні протизапальні засоби (НСПЗЗ, NSAID), зокрема, кетопрофен та декскетопрофен, згідно з більшістю відповідної наукової літератури, є подразнювальними, алергенними, фототоксичними та фотоалергенними [Кос та ін. - Coz et al., contact Dermatitis 38(5), 245ff (1989); Боска Ф. - Bosca F. et al., J. Photochem. Photobiol. 43(3), IfT (1998)]. У минулому виконувалися численні дослідження з фотохімічної стабілізації фармацевтичних композицій, які містять НСПЗЗ. Відомі спроби введення НСПЗЗ, зокрема, кетопрофену або декскетопрофену, у мазі, креми або гелі в такий спосіб, щоб одержати як фізично, так і хімічно стабільні лікарські форми. Вищезгадані праці Кос та ін. і Боска продемонстрували, що певні фрагменти структури НСПЗЗ є інертними, в той час як інші фрагменти є світлочутливими. У випадку кетопрофену з'ясовано, що бензофеноновий фрагмент зазнає фотодеградації, тоді як залишок пропіонової кислоти виявився практично нечутливим до дії світла. Специфічна світлочутливість групи дифенілкетону зумовлена її властивістю ініціювання процесу окиснення внаслідок особливої стабільності її активованих триплетних станів. У [публікації Photochem. Photobiol. 50(3), 359 (1989)] показано, що в аеробних умовах із кетопрофену утворюються чотири домішки, а саме (3бензоїлфеніл)етан, (3-бензоїлфеніл)етилпероксид, (3-бензоїлфеніл)етанол та (3бензоїлфеніл)етанон, в той час як в анаеробних умовах утворюється тільки (3-бензоїлфеніл)етан. У [документі WO/9520387] підкреслюється важливість вибору відповідного моменту для вживання активних речовин; у випадку світлочутливих сполук їх слід застосовувати тільки вночі. У [документі JP-60155111] описано фармацевтичні композиції для зовнішнього застосування, які містять кетопрофен разом з УФ-фільтром, вибраним із групи похідних идрд-амінобензойної кислоти (PABA), антранілової кислоти, бензофенону, коричної кислоти, кумарину, саліцилової кислоти або амінокислот, а також, в разі потреби, антиоксидант. Після більш ретельного аналізу виявилося, що УФ-фільтрами, яким слід віддавати перевагу, є похідні бензофенону, і, зокрема, єдиним задовільним засобом захисту кетопрофену від фотодеградації є, очевидно, бензофенон-3 в концентрації 1% (мас.) із можливим доданням токоферолу як анти 5 82871 оксиданту. Таким чином, можна зазначити, що в жодній з описаних лікарських форм не передбачено застосування комбінації двох УФ-фільтрів. У [документі FR-2804024] автори винаходу описують фармацевтичні композиції для місцевого застосування, які містять НСПЗЗ, зокрема, кетопрофен, захищений від фотодеградації шляхом застосування сонячних фільтрів, вибраних із групи, яку складають: похідні коричної кислоти, дибензоїлметану, бензофенону, идря-амінобензойної кислоти, при можливій присутності антиоксиданту, вибраного з групи, яку складають: - бутилгідроксіанізол, трет-бутіл-пара-крезол, пальмітиласкорбат або токоферол. Однак рішення, запропоновані у [FR2804024], виявилися неповністю задовільними, зокрема, у випадку кетопрофену. Дійсно: - у Прикладах 1-9 описано композиції, які містять етоксильовані складні ефіри параамінобензойної кислоти (УФ-фільтри) та /иретбутилгідроксіанізол (антиоксидант), однак можна зазначити, що після опромінення мав місце розклад кетопрофену (до 60% (мас.) від початкової кількості, дивись Таблицю 1); крім того, у всіх випадках мали місце проблеми фототоксичності лікарських засобів, а проникнення через людську шкіру було значно послабленим у порівнянні з відомими композиціями, які містять кетопрофен без УФ-фільтрів (наприклад, Ketum); - у Прикладі 10 застосування октилметоксицинамату в комбінації з бутилгідроксіанізолом не запобігало фотодеградації теноксикаму, і слід було очікувати ускладнень стосовно до здатності проникнення через шкіру, спричинених значною кількістю застосованої поверхнево-активної речовини; - композиція, аналогічна описаній у Прикладі 11, яка містила сульізобензон та бутилгідроксіанізол, але кетопрофен замість диклофенаку, виявилася фототоксичною та показала послаблену проникність через шкіру. Таким чином, фармацевтичні композиції, що містять кетопрофен, виготовлені на основі інформації, поданої в [JP-60155111 та FR-2804024], не є цілком задовільними. Як правило, вони виявляють фототоксичність і, крім того, зазначено, що їхні фармакологічні властивості значно змінені у порівнянні до аналогічних широко відомих лікарських засобів, що містять кетопрофен, але не містять УФ-фільтри, такі як, наприклад, Ketum. З одного боку, описані УФ-фільтри спричиняють зміни фізико-хімічних характеристик композиції (забарвлення, зниження в'язкості, зміну запаху то що); з іншого боку, вони впливають на деякі важливі фармакологічні властивості, наприклад, здатність до проникнення через шкіру та наявність фотоалергічних реакцій. Як правило, для стабілізації лікарської форми та розчинення УФ-фільтра застосовуються поверхнево-активні речовини, але в такому разі проникність через шкіру знижується до певної частини проникності, яка досягається при відсутності згаданого УФ-фільтра. Крім того, у присутності УФ-фільтра збільшується ймовірність фотоалергенності. У випадках застосування УФфільтра, який має властивості поверхнево 6 активної речовини (наприклад, етоксильованих похідних пара- амінобензойної кислоти) спостерігалося значне зниження проникності через шкіру. Таким чином, відомості, описані у попередній літературі, можуть вказати фахівцеві шля хи підвищення фотостабільності фармацевтичних композицій, які містять кетотифен, але не вказують, щонайменше на даний час, способи запобігання проблемам фототоксичності, фотоалергенності та зниженої проникності через шкіру; усі ці проблеми ще не знайшли адекватного вирішення. Несподівано виявлено, що тільки композиції, які містять кетопрофен або його ізомер 8(+)кетопрофен у комбінації із сумішшю двох УФфільтрів, зокрема, похідної коричної кислоти та фенілбензимідазолсульфонової кислоти, та антиоксидант, забезпечують, поряд із виключенням фотодеградації активної речовини, ефективне запобігання фототоксичним та фотоалергенним ефектам у комбінації з відмінною стерпністю та адекватною проникністю через людську шкіру. Крім того, несподівано з'ясовано, що, незважаючи на застосування фільтрів УФ-В, описані композиції поглинають також проміння типу УФ-А (поглинання поширюється на значення довжини хвиль більше за 360нм); таким способом забезпечується можливість захисту як шкіри, так і кетопрофену також від радіації типу УФ-А, при цьому знижується ризик виникнення вторинних фотоалергенних ефектів. В разі застосування як УФ-фільтрів похідних бензофенону, антранілової кислоти, саліцилової кислоти, пара-амінобензойної кислоти або сполук на основі амінокислот, як описано в [JP-60155111 або у FR2804024], спостерігався світлозахисний вплив на активну речовину (кетопрофен), хоча він був, як правило, частковим; проте у всіх випадках виявлено фототоксичність системи та значні зміни її фізико-хімічних властивостей. Введення антиоксиданту, яке у явній формі передбачається у [JP60155111 та FR-2804024], також виявилося неспроможним повністю вирішити вищезгадані проблеми. У випадку застосування октилметоксицинамату як УФ-фільтра з'ясовано фотопротекторний вплив на активну речовину (кетопрофен), хоча при підвищених концентраціях УФ-фільтра у порівнянні з тими, які застосовуються у суміші фільтрів; однак, незважаючи на це, у багатьох випадках спостерігалася фототоксичність. Композиції, які містили тільки фенілбензимідазолсульфонову кислоту, показували аналогічні характеристики. Потім були досліджені суміші УФ-фільтрів. До похідних коричної кислоти додавали різні УФфільтри (наприклад, похідні PABA, бензофенону або камфори), однак проблеми фототоксичності залишалися невирішеними. На практиці, згідно з нашими результатами, тільки суміші похідних коричної кислоти з фенілбензимідазолсульфоновою кислотою виявилися задовільними. Було досліджено різноманітні композиції, що містили кетопрофен та суміш двох УФ-фільтрів, у зіставленні з відповідним плацебо. У випадку застосування суміші октилметоксицинамату з фенілбензимідазолсульфоновою кислотою як УФфільтром активна речовина виявила фотостабіль 7 82871 ність, а у випробуванні на визначення фототоксичності in vitro (тест на поглинання нейтрального червоного) спостерігався знижений потенціал фототоксичності. Крім того, несподівано з'ясовано, що концентрації УФ-фільтрів у суміші можна зменшити у порівнянні з концентраціями, необхідними при застосуванні тільки одного із вказаних УФфільтрів. Дійсно, виявлено, що для гарантованого забезпечення стабільності кетопрофену та максимального зниження фототоксичності достатньою є концентрація 1% (мас.) кожного з УФ-фільтрів октилметоксицинамату та фенілбензимідазолсульфонової кислоти. При токсикологічних випробуваннях in vivo для композицій, які є предметом цього винаходу, з'ясовано, що: - шкірні реакції, які можна приписати світлоподразнювальному ефекту, були відсутні; - шкірні реакції, які можна приписати фотоалергенним ефектам, були відсутні; - цитотоксичні або фототоксичні ефекти не спостерігалися; і - на відміну від інших композицій, які містять кетопрофен, не спостерігалися фотокластогенні ефекти (індукування хромосомних аберацій у культурах клітин яєчників китайського хом'яка у присутності УФ-світла). Крім того, були вирішені проблеми, пов'язані з проникністю людської шкіри відносно активної речовини лікарських засобів, які містять кетопрофен. Таким чином, цей винахід розкриває фармацевтичні композиції, які містять кетопрофен або його ізомери у високих концентраціях, але спричиняють слабкі фототоксичні або фотоалергенні ефекти, якими можна знехтувати, забезпечують високу проникність через людську шкіру та відмінну стабільність своїх фармакологічних властивостей у порівнянні з іншими відомими лікарськими засобами на основі кетопрофену, які не містять УФ-фільтрів. Композиції для місцевого застосування за цим винаходом мають такі характеристики складу: - 2-5% (мас.) кетопрофену у формі суміші двох його ізомерів або 1-2,5% (мас.) у формі індивідуального S(+)-ізомepy; - 0,5-5% (мас.) похідної коричної кислоти, перевага віддається октил-иорд-метоксицинамату; - 0,5-5% (мас.) фенілбензимідазолсульфонової кислоти; - 0,01-0,2% (мас.) антиоксиданту; і - решту, до 100% (мас), фармацевтично прийнятних наповнювачів, наприклад, допоміжних речовин, носіїв, ароматизаторів, стимуляторів абсорбції тощо. Активну речовину, що міститься у вищезгаданих фармацевтичних композиціях, вибирають із групи, яка включає кетопрофен у формі рацемічної суміші, ізомер Б(+)-кетопрофен та суміші двох ізомерів кетопрофену. Мається на увазі, що останні можуть бути як у формі вільної кислоти, так і у формі фармацевтично прийнятних солей, вибраних із групи солей натрію, калію, кальцію, магнію, трометаміну, гідроксіетиламіну, ди(гідроксіетил)аміну, три(гідроксіетил)аміну, лізину, аргініну; або у формі сумішей, що складаються з вільної кислоти та солі, вибраної з вищезазначеної групи. 8 Вміст активної речовини у композиції в перерахунку на вільну кислоту у формі суміші двох ізомерів може становити від 2% (мас.) до 5% (мас), зокрема від 2,5% (мас) до 5% (мас); особливу перевагу віддають співвідношенням у межах від 2,5% (мас.) до 4% (мас). Якщо мається на увазі тільки S(+)-ізомep, то вміст активної речовини в перерахунку на вільну кислоту може лежати у межах від 1% (мас.) до 2,5% (мас), зокрема від 1,25% (мас.) до 2,5% (мас); особливу перевагу віддають співвідношенням у межах від 1,25% (мас.) до 2% (мас). Вміст УФ-фільтра лежить у межах від 0,5% (мас.) до 4% (мас); перевагу віддають вмісту від 1% (мас.) до 3% (мас.) Похідну коричної кислоти для застосування як УФ-фільтр вибирають із групи, яка включає циноксат та діетаноламіно-«йр«метоксицинамат, або з групи, яка включає такі складні ефіри коричної кислоти: метиловий, етиловий, пропіловий, ізопропіловий, бутиловий, ізоаміловий, гексиловий, гептиловий, н-октиловий, 2етилгексиловий, факультативно заміщені при ароматичному циклі одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка включає гідроксил, метилокси-, етилокси-, ацетиламіногрупу; найбільшу перевагу віддають октил-метоксицинамату (2етилгексил-4-метоксицинамату). Вміст антиоксиданту лежить у межах від 0,01% (мас.) до 0,2% (мас), перевагу віддають вмісту від 0,01% (мас.) до 0,06% (мас). Серед антиоксидантів перевагу віддають сполукам, вибраним з групи, яку складають бутилгідрокситолуол (BHT), бутилгідроксіанізол (BHA), трет-бутші-пара-крезол, токоферол, токоферол-ацетат, токоферол-сукцинат, аскорбінова кислота, аскорбіл-пальмітат та аскорбат натрію; найбільшу перевагу віддають BHT. Крім того, композиції за цим винаходом можуть містити як фармацевтично прийнятні наповнювачі допоміжні речовини, наприклад, воду або одноатомні спирти типу етанолу, вітаміни, серед яких перевагу віддають вітаміну А та вітаміну E, барвники, пігменти із забарвлювальним ефектом, інгібітори утворення радикалів та взагалі консерванти, загусники, пластифікатори, зволожувачі, ароматизатори (серед яких перевагу віддають лавандовій олії), поліоли, електроліти, гелеутворювачі, полярні рідкі масла та неполярні рідкі масла, полімери, співполімери, емульгатори, стабілізатори емульсій, засоби для підвищення проникності через шкіру тощо. Серед речовин, які полегшують проникнення через шкіру, перевагу віддають таким: сечовина, піролідон, N-метилпіролідон, децилметилсульфоксид та лаурилсульфат натрію. Серед речовин, здатних підвищува ти проникність через шкіру, слід розглядати як частину цього винаходу також ліпосоми. Як наповнювачі можна застосовувати також активні речовини, що звичайно вживаються в косметиці, вибрані з групи, яку складають вітаміни (серед яких перевагу віддають вітаміну А та похідним вітаміну А, вітаміну E та похідним вітаміну E), комплекси вітамінів та забарвлені або безбарвні рослинні екстракти. 9 82871 Особливо придатні гелеутворювачі вибирають із групи, яку складають: карбомери, зокрема, Carbomer 940 [USP24-NF19, стор. 2427 (2000)], ксантанова камедь, карагінін, акацієва камедь, гуарова камедь, агарові гелі, альгінати, а також метилгідроксицелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, метилгідроксипропілцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, поліакрилати, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, монтморилоніт тощо. Як зволожувачі можуть бути застосовані сечовина або пантенол. Серед консервантів перевага віддається речовинам, які звичайно застосовуються у фармацевтичній практиці та косметиці, наприклад, складним ефірам гідроксибензойної кислоти, або парабенам. Залежно від застосовуваних наповнювачів, фармацевтичні композиції для місцевого застосування, які є предметом цього винаходу, можуть мати форму кремів, лосьйонів, порошків або гелів. Склад фармацевтичної композиції для місцевого застосування, одержаної за цим винаходом, виражений через відносні кількості її компонентів, може бути охарактеризований, наприклад, такими значеннями: 2,5-4% (мас.) кетопрофену у формі сумппі ізомерів або 1,25-2% (мас.) у формі тільки 8(+)ізомеру; 0,5-5% (мас.) гелеутворювача; 1-3% (мас.) першого УФ-фільтра (перевагу віддають похідній коричної кислоти); 1-3% (мас.) другого УФ-фільтра (фенілбензимідазолсульфонової кислоти); 0-2% (мас.) консерванту; 0-20% (мас.) агентів покращення проникності; 0,01-0,06% (мас.) BHT; 0-0,1% (мас.) натрієвої солі EDTA (етилендіамінтетраоцтової кислоти); 0-1% (мас.) ароматизаторів; 20-90% (мас.) етанолу; і води (додається в разі потреби до 100% (мас.)). Фармацевтичні композиції, які є предметом цього винаходу, можна виготовляти шля хом змішування компонентів цих композицій способами, добре відомими фахівцям у даній галузі. Описані фармацевтичні композиції можна застосовувати при місцевому лікуванні запальних патологічних станів або уражень скелетно-м'язової системи, наприклад, міаглій та міозитів, і, зокрема, для місцевого лікування болю та запалення, пов'язаних із пошкодженням м'яких тканин, розтягненнями та деформаціями, ударами, тендинітом та запаленням вен. Окрім протиревматичного ефекту, ви щезазначені композиції характеризуються дуже слабким фотоалергенним ефектом або взагалі відсутністю такого ефекту; цей факт, очевидно, має надзвичайно важливе значення, оскільки, за оцінками Бодо [S. Baudot, Therapie 53, 137ff (1998)], подразнювальні, алергенні, фототоксичні та фотоалергенні ефекти лікарських препаратів, які містять НСПЗЗ, призводять до госпіталізації 10% пацієнтів, яких піддають лікуванню. 10 Для цілей цього винаходу слід мати на увазі подані нижче визначення: - термін "бензофенони" означає сполуки, які включають структурний фрагмент бензофенону, відомі під назвами INCI від "бензофенон-1" до "бензофенон-П" (до яких належать, наприклад, бензофенон-3 (2-гідрокси-4-метоксибензофенон) та бензофенон-4 (2-гідрокси-4-метоксибензофенон-5-сульфонова кислота)); - термін "похідні иярд-амінобензойної кислоти" означає групу сполук, яка включає етиловий, пропіловий, бутиловий, ізопропіловий та моногліцериловий складні ефіри ййра-амінобензойної кислоти, етиловий та аміловий складні ефіри ядрядиметиламінобензойної кислоти, етиловий та аміловий складні ефіри идря-діетиламінобензойної кислоти та поліетоксіетиловий складний ефір 4біс-(поліетокси)-иярд-амінобензойної кислоти; - термін "фенілбензимідазолсульфонова кислота" означає переважно 2-фенілбензимідазол-5сульфонову кислоту, для якої в Фармакопеї CTTTA вживається назва "Ensulizol". Нижче подано деякі суто ілюстративні приклади фармацевтичних композицій для місцевого застосування, одержаних за цим винаходом. Якщо не вказано інше, кількості усіх інгредієнтів подано у масових відсотках. Приклад 1 Композицію виготовляли шляхом змішування індивідуальних компонентів за способом, відомим у галузі. Кетопрофен 2,5г, гідроксипропілметилцелюлоза 2,1г, етанол 52,0г, лавандова олія 0,1г, октилметоксицинамат 3,1г, фенілбензимідазолсульфонова кислота 1,0г, Трометамол до рН 5,4, натрієва сіль EDTA 0,003г, монометиловий простий ефір діетиленгліколю 13,0г, BHT 0,01г, вода до загальної маси 100 г. Виготовлення: воду нагрівали до 30°C і швидко додавали при перемішуванні гідроксипропілметилцелюлозу. Витримували суміш при перемішуванні протягом 30 хв при 30°C для забезпечення набухання гідроксипропілметилцелюлози, після чого додавали кетопрофен, лавандову олію, октилметоксицинамат, фенілбензимідазолсульфонову кислоту, Трометамол та BHT. Повільно перемішували суміш до досягнення температури нижче за 30°C і додавали монометиловий простий ефір діетиленгліколю, етанол та решту наповнювачів. Продут перемішували до одержання однорідної дисперсії і охолоджували при перемішуванні, гомогенізуючи протягом 60хв. Приклад 2 Кетопрофен 2,5г, гідроксипропілметилцелюлоза 2,5г, етанол 52,0г, лавандова олія 0,1г, октилметоксицинамат 1,0г, фенілбензимідазолсульфонова кислота 1,0г, Трометамол до рН 5,5, монометиловий простий ефір діетиленгліколю 15,0г, натрієва сіль EDTA 0,003г, BHT 0,02г, вода до загальної маси 100г. Виготовлення: за методикою, аналогічною описаній у Прикладі 1. Приклад 3 Б(+)-кетопрофен 1,0г, гідроксипропілметилцелюлоза 2,0г, етанол 55,0г, гліцерин 3,0г, лавандо 11 82871 ва олія 0,11г, октилметоксицинамат 2,0г, фенілбензимідазолсульфонова кислота 1,0г, трометамін до рН 5,4, натрієва сіль EDTA 0,003 г, монометиловий простий ефір діетиленгліколю 10,0г, BHT 0,02г, вода до загальної маси 100г. Виготовлення: за методикою, аналогічною описаній у Прикладі 1. Приклад 4 Кетопрофен 2,5г, гідроксипропілметилцелюлоза 2,0г, етанол 64,14г, лавандова олія 0,2г, октилметоксицинамат 1,0г, фенілбензимідазолсульфонова кислота 1,0г, Трометамол до рН 5,4, натрієва сіль EDTA 0,003 г, BHT 0,06г, вода до загальної маси 100г. Виготовлення: воду нагрівали до 40°C і швидко додавали при перемішуванні гідроксипропілметилцелюлозу. Витримували суміш при перемішуванні протягом 30хв при 40°C для забезпечення набухання гідроксипропілметилцелюлози. У другому контейнері розчиняли кетопрофен та всі інші компоненти в етанолі. Водний гель доводили до температури 300C і додавали етанольний розчин при перемішуванні. Продукт перемішували до одержання однорідної дисперсії, а потім охолоджували при перемішуванні, гомогенізуючи протягом 60хв. Приклад 5 Кетопрофен 2,5г, гідроксипропілцелюлоза 1,0г, Carbomer 940 (USP) 1,0г, етанол 54,5г, лавандова олія 0,2г, октилметоксицинамат 2,0г, фенілбензимідазолсульфонова кислота 1,0г, Трометамол до рН 5,4, монометиловий простий ефір діетиленгліколю 10,0г, BHT 0,05г, натрієва сіль EDTA 0,003г, сечовина 3,0г, амінометилпропанол 0,1г, вода до загальної маси 100г. Виготовлення: за методикою, описаною у Прикладі 4, з тою відмінністю, що гідроксипропілцелюлозу та Carbomer 940 витримували для набухання у водному розчині, який містив амінометилпропанол та сечовину, тоді як усі інші компоненти розчиняли в суміші етанолу з монометиловим простим ефіром діетиленгліколю. Приклад 6 Кетопрофен 2,5г, гідроксипропілцелюлоза 1,0г, гідроксипропілметил-целюлоза 1,0г, етанол 44,0г, 2-пропанол 20,0г, лавандова олія 0,2г, октилметоксицинамат 1,0г, фенілбензимідазолсульфонова кислота 3,0г, Трометамол до рН 5,4, натрієва сіль 12 EDTA 0,003 г, BHT 0,05г, вода до загальної маси 100г. Виготовлення: за методикою, аналогічною описаній у Прикладі 5. Приклад 7 Кетопрофен 2,5г, гідроксипропілцелюлоза 2,0г, етанол 88,0г, лавандова олія 0,2г, октилметоксицинамат 1,0г, фенілбензимідазолсульфонова кислота 1,0г, Трометамол до рН 5,4, BHT 0,05 г, вода до загальної маси 100г. Виготовлення: за методикою, аналогічною описаній у Прикладі 1. Приклад 8 Кетопрофен 2,5г, гідроксипропілцелюлоза 2,0г, етанол 90,2г, лавандова олія 0,2г, октилметоксицинамат 1,0г, фенілбензимідазолсульфонова кислота 1,0г, Трометамол до рН 5,4, BHT 0,05г, піролідон 3,0г, вода до загальної маси 100г. Виготовлення: усі компоненти, за винятком гідроксипропілцелюлози, додавали до етанолу і повільно перемішували до одержання прозорого розчину (30хв). Потім додавали гідроксипропілцелюлозу, і одержаний продукт інтенсивно перемішували протягом 2 год. Приклади для порівняння Приклад А: "Тільки PABA" Етанол 40г, кетопрофен 2,5г, Carbomer 940 1,8г, BHA 0,05г, лавандова олія 0,1г, поліетоксіетиловий складний ефір 4-біс(поліетокси)-«аряаміно-бензойної кислоти 4,0г, триетаноламін до рН 6, вода до загальної маси 100г. Приклад В: "Тільки OMC" Етанол 40г, кетопрофен 2,5г, Carbomer 940 2,0г, ВБА 0,05г, лавандова олія 0,1г, октилметоксицинамат 3,0г, монометиловий простий ефір діетиленгліколю 15,0г, Cremophor RH40 10,0г, Трометамол до рН 5, вода до загальної маси 100г. Фармакологічні випробування Фотодеградація: після опромінення ксеноновою лампою Schott WG320/l,5мм при 100клк/год та 75Втхгод/м. У таблиці 1 показано відносну кількість розкладеного кетопрофену після опромінення протягом 1год при приблизно 10Дж/см 2 у двох композиціях за цим винаходом та для порівняння у відомих композиціях. Таблиця 1 Композиція FR-2804024, Приклад 1 FR-2804024, Приклад 7 FR-2804024, Приклад 8 Приклад 1 за цим винаходом Приклад 2 за цим винаходом Система кетопрофен/бензофенон-4/ аскорбінова кислота (JP-60155111) У Таблиці 2 подано дані про частку кетопрофену (у відсотках), яка залишається після опромінення у композиціях, захищених PABA або меток Деградація кетопрофену (%) 40 55 60 1,0 2,5 8 сицинаматом (OMC) при застосуванні сполук окремо та в суміші з фенілбензимідазолсульфоновою кислотою (PBISS). 13 82871 14 Таблиця 2 Композиція Приклад А Приклад В Приклад 2 за цим винаходом 0 100 100 100 Фототоксичність Наявний на ринку сонцезахисний лосьйон із показником захисту 8, який містив неорганічний УФ-фільтр (TiO2/ZnO), наносили на шкіру спини двом групам здорових піддослідних осіб (по 10 у групі). Композицію, описану у Прикладі 1, наносили на спини (тип шкіри II) першій групі з 10 осіб (група І), яка вже була оброблена сонцезахисним кремом (2мг/см 2). На спини другої групи з 10 осіб (група II, тип шкіри II) наносили композицію, яка містила всі інгредієнти, вказані в Прикладі 1, за винятком октилметоксицинамату. Піддослідних осіб піддавали опроміненню ксеноновою лампою Schott WG320/1,5мм при 100клк/год та 75Втхгод/м у формі 5 доз і оглядали через 24год. При огляді у групи І не спостерігалося почервоніння шкіри; у групі II не виявлено почервоніння шкіри у 3 осіб, у 4 осіб спостерігалося незначне почервоніння, а у 3 осіб — середній ступінь почервоніння шкіри. Фотоалергенна реакція Різні композиції, які містили кетопрофен, УФфільтр та необов'язково агент для покращення проникності через шкіру, зіставляли з відповідними 10 87,9 100 99,9 Час (хв) 20 73,9 100 100 30 69,3 100 100 60 41,6 100 99,9 плацебо, і у всі х випадках випробовували фото токсичність in vitro (поглинання нейтрального червоного). Випробування виконували за стандартною методикою COLIPA. При проведенні випробувань фотоксичності плацебо не виявлено в жодному випадку. При застосуванні композицій, які містили активну речовину, антиоксидант та октилметоксицинамат і фенілбензимідазолсульфонову кислоту як УФ-фільтри, фотоксичні ефекти не спостерігалися. У разі застосування інших УФ-фільтрів (наприклад, бензофенону-3, бензофенону-4, похідних саліцилової кислоти) композиції у всіх випадках виявилися фототоксичними, навіть якщо активна речовина залишалася повністю стабільною при опроміненні. У Таблиці 3 подано одержані результати для двох композицій, описаних у прикладах, та для зіставлення - результати для композицій, описаних у [FR-2804024 та JP-60155111]. З цих результатів можна зробити висновок, що композиції з комбінацією кетопрофен/цинаматфенілбензимідазолсульфонова кислота/ВНТ не викликають фотоалергенних реакцій. Таблиця 3 Композиція FR-2804024, Приклад 2 FR-2804024, Приклад 4 FR-2804024, Приклад 9 Приклад 2 за цим винаходом Приклад 3 за цим винаходом Приклад В Система кетопрофен/бензофенон-4/ аскорбінова кислота (JP6O155111) Проникність У Таблиці 4 подано результати випробування проникності через людську шкіру для різноманіт Фототоксичність +++ +++ ++ ++ ++ них композицій у зіставленні з аналогічними композиціями без вмісту УФ-фільтра та антиоксиданту. Таблиця 4 Композиція FR2804024, Приклад 3 FR2804024, Приклад 5 FR2804024, Приклад 8 Приклад В Приклад 2 за цим винаходом Приклад 5 за цим винаходом Приклад 8 за цим винаходом Система кетопрофен/бензофенон-4/a-токоферол (JP60155111) Проникність (у порівнянні з композицією без УФфільтра) ------++ +++ +++ + 15 Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 82871 Підписне 16 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601