Спосіб одержання форми v лерканідипіну•нcl

Реферат: Цей винахід стосується нового способу одержання форми V кристалічного лерканідипіну∙НСl. Спосіб включає (і) кристалізацію із суміші iPrOAc та непротонного полярного органічного розчинника, такого як АЦН, Ме2СО, ДМФ або ДМА, або (іі) суспендування лерканідипіну∙НСl в iPrOAc. Більш конкретно, кристалічний лерканідипін∙НСl, краще форму І, звичайно розчиняють у ДМФ або ДМА, тоді як аморфний лерканідипін∙НСl звичайно розчиняють у АЦН або ацетоні. Коли лерканідипін∙НСl суспендують в iPrOAc, це переважно здійснюють із застосуванням аморфного лерканідипіну∙НСl. UA 103897 C2 (12) UA 103897 C2 UA 103897 C2 Цей винахід стосується нового способу одержання форми V кристалічного лерканідипіну.HCl. Спосіб полягає у (i) кристалізації із суміші iPrOAc та безпротонного полярного органічного розчинника, такого як АЦН, Me2CO, ДМФ або ДМА, або (ii) суспендуванні лерканідипіну.HCl у iPrOAc. 5 Словник технічних термінів ВЕРХ ДСК РПД ЯМР ДМФ ДМА iPrOAc Me2CO EtOH MeOH АЦН КТ ФІ ФІІ ФV T 10 15 20 25 30 35 Високоефективна рідинна хроматографія Диференційна сканувальна калориметрія Рентгенівська порошкова дифракція Ядерно-магнітний резонанс диметилформамід диметилацетамід ізопропілацетат ацетон етанол метанол ацетонітрил кімнатна температура (тобто краще від 15 до 30 °C, ще краще від 20 до 25 °C) форма I лерканідипіну.HCl форма II лерканідипіну.HCl форма V лерканідипіну.HCl температура Обґрунтування винаходу Лерканідипін (метил 1,1,N-триметил-N-(3,3-дифенілпропіл)-2-аміноетил 1,4-дигідро-2,6диметил-4-(3-нітрофеніл)піридин-3,5-дикарбоксилат) є високоліпофільним кальцієвим антагоністом дигідропіридину з тривалою дією та високою судинною селективністю. Біологічна активність лерканідипіну походить від його здатності конкурентно протидіяти підгрупі дигідропіридину кальцієвого каналу L-типу. Лерканідипін є корисним як антигіпертензивний засіб. Лерканідипін знижує тиск крові шляхом блокування кальцієвих каналів гладкого м'язу артерій, тим самим знижуючи периферійний опір судин. Лерканідипін не спричиняє будь-якого негативного серцевого інотропізму і викликає лише випадкову легку рефлекторну тахікардію, яка звичайно триває недовго. Лерканідипін було дозволено для лікування гіпертензії, і він давно реалізується у TM деяких європейських країнах під торговельною маркою Zanidip . Гідрохлоридна сіль лерканідипіну є комерційно доступною від компанії Рекордаті С.п.А. (Recordati S.p.A.) (Мілан, Італія). Способи одержання лерканідипіну.HCl, а також способи розкладання лерканідипіну на окремі енантіомери описані у патентних документах US 4705797, US 5767136, US 4968832, US 5912351, US 5696139, US 2003/0069285 та US 2003/0083355. У WO 2006/046830 розкритий аморфний лерканідипін з покращеною розчинністю і біодоступністю та способи його одержання. У WO 2006/089787 описаний аморфний лерканідипін.HCl та способи його одержання. У US 6852737 описані форми I і II кристалічного лерканідипіну.HCl та способи їх одержання. У WO2007/031865 описана форма V кристалічного лерканідипіну.HCl та спосіб її одержання; більш конкретно, форму V кристалічного лерканідипіну.HCl одержують рекристалізацією з MeOH/iPrOAc. Опис винаходу Об'єктом цього винаходу є спосіб одержання форми V кристалічного лерканідипіну.HCl, який відрізняється від описаного у WO2007/031865, а саме рекристалізації з MeOH/iPrOAc. З цією метою було проведено визначення розчинності при кімнатній температурі ФІ, ФІІ та ФV у воді, HCl 0,1M і деяких органічних розчинниках, як це описано в експериментальній частині. Було проведено додатковий скринінг із використанням iPrOAc як анти-розчинника та застосуванням безпротонних полярних органічних розчинників типу ДМФ, ДМА, АЦН та ацетону. Результати цього скринінгу підсумовані в Таблиці 1. 1 UA 103897 C2 Таблиця 1 Приклад 10 15 20 25 30 35 40 45 Т Результат 1 1 2 3 3 4 4 5 Розчинник ДМФ КТ 0 °C КТ КТ 0 °C КТ 0 °C ФV ФV ФV ФV ФV ФV ФV ДМА АЦН Ацетон Залишкові розчинники (молярний %) 5,3 % iPrOAc 3,3 % iPrOAc 2 % iPrOAc 4 % iPrOAc 4 % iPrOAc 12 % iPrOAc 3 % iPrOAc Як буде зрозуміло, принаймні у малому масштабі, здається, що утворенню форми V несподіваним чином сприяє обробка при кімнатній температурі. Як буде зрозуміло з експериментального розділу, форму V також одержували суспендуванням лерканідипіну.HCl у iPrOAc при кімнатній температурі. Термін "суспендування" має таке саме значення, що є звичайно зрозумілим для досвідченого спеціаліста у цій галузі, тобто тримання даного продукту (у даному разі краще аморфного лерканідипіну.HCl) при збовтуванні у розчиннику, в якому такий продукт є нерозчинним або дуже слабо розчинним. Відповідно, об'єкт цього винаходу представлений способом одержання форми V кристалічного лерканідипіну.HCl, який включає: (i) одержання розчину лерканідипіну.HCl у безпротонному полярному органічному розчиннику або його суміші та змішування згаданого розчину з iPrOAc; або (ii) суспендування лерканідипіну.HCl в iPrOAc. Згаданий вище розчин лерканідипіну.HCl в безпротонному полярному органічному розчиннику (i) може бути одержаний контактуванням органічного розчину вільної основи лерканідипіну або солі лерканідипіну – іншої ніж гідрохлорид – із соляною кислотою або, краще, розчиненням аморфного або кристалічного гідрохлориду лерканідипіну у згаданому безпротонному полярному органічному розчиннику. Відповідно до кращого втілення безпротонний полярний органічний розчинник вибирають з ДМФ, ДМА, АЦН та ацетону. Більш конкретно, кристалічний лерканідипін.HCl, краще форму I, звичайно розчиняють у ДМФ або ДМА, тоді як аморфний лерканідипін.HCl звичайно розчиняють в АЦН або ацетоні. Коли лерканідипін.HCl суспендують у iPrOAc, це переважно здійснюють із застосуванням аморфного лерканідипіну.HCl. Відповідно до кращого втілення розчин лерканідипіну.HCl у безпротонному полярному органічному розчиннику фільтрують перед змішуванням з iPrOAc. Відповідно до іншого втілення суміш, одержану після змішування з iPrOAc, тримають при збовтуванні, краще впродовж 12-36 годин, ще краще 20-28 годин; температура збовтування звичайно становить від -5 до 30 °C, краще 15-30 °C, ще краще 20-25 °C. Такі самі умови звичайно застосовують до суспендування. Відповідно до кращого втілення використовують 0,5-5 л безпротонного полярного органічного розчинника та 5-50 л iPrOAc на моль лерканідипіну.HCl; краще 0,65-3,2 л безпротонного полярного органічного розчинника та 6,5-32 л iPrOAc. Краще використовують 0,4-1,4 л ДМА або 0,6-1,6 л ДМФ на моль форми І кристалічного лерканідипіну.HCl, ще краще від 0,7 до 1,1 л ДМА або від 0,9 до 1,3 л ДМФ. Краще використовують від 2,7 до 3,7 л АЦН або від 2,1 до 3,1 л ацетону на моль аморфного лерканідипіну.HCl, ще краще від 3,0 до 3,4 л АЦН або від 2,4 до 2,8 л ацетону. Відповідно до іншого кращого втілення моль лерканідипіну.HCl суспендують у 5-10 л iPrOAc; краще у 6-7 л iPrOAc. З попередніх даних випливає, що форма V кристалічного лерканідипіну.HCl, яка може бути одержана способом за цим винаходом, може мати покращені властивості порівняно з такою формою, одержаною способом, що розкритий у WO2007/031865. Відповідно, інший об'єкт цього винаходу представлений формою V кристалічного лерканідипіну.HCl, яка може бути за ним одержана, а також відповідними фармацевтичними композиціями; форма V кристалічного лерканідипіну.HCl може бути присутньою у таких композиціях також у домішці з лерканідипіном.HCl у формі, іншій ніж форма V, такій як форма І кристалічного лерканідипіну.HCl, форма ІІ кристалічного лерканідипіну.HCl або аморфний лерканідипін.HCl. Приклади, наведені в експериментальному розділі, є ілюстративними у світлі різноманітних 2 UA 103897 C2 аспектів цього винаходу та у жодному разі не повинні бути обмежувальними. Експериментальний розділ 5 10 15 Приклад 1 - ДМФ + iPrOAc До 1,16 г форми І лерканідипіну.HCl додали 2 мл ДМФ. Суміш тримали при температурі 55 °C, при збовтуванні, впродовж 30 хвилин, потім охолодили при кімнатній температурі та відфільтрували у вакуумі. До фільтрату додали 20 мл iPrOAc, і суміш тримали впродовж 24 годин при магнітному збовтуванні при кімнатній температурі. Повторили таку саму процедуру, і суміш ДМФ + iPrOAc збовтували впродовж 24 годин при 0 °C. Осади зібрали у вакуумі, промили iPrOAc та сушили у печі при 50 °C впродовж близько 24 годин. Приклад 2 - ДМА + iPrOAc До 1,4 г форми І лерканідипіну.HCl додали 2 мл ДМА. Суміш тримали при температурі 55 °C, при збовтуванні, впродовж 30 хвилин, потім охолодили при кімнатній температурі та відфільтрували у вакуумі. До фільтрату додали 20 мл iPrOAc, і суміш тримали впродовж 24 годин при магнітному збовтуванні при кімнатній температурі. Осад зібрали у вакуумі, промили iPrOAc та сушили у печі при 50 °C впродовж близько 24 годин. 20 25 30 35 40 45 Приклад 3 - АЦН + iPrOAc До 5 г аморфного лерканідипіну.HCl додали 25 мл АЦН. Суміш тримали в умовах рефлюксу впродовж 2 годин та охолодили при кімнатній температурі. Фільтруванням відновили 0,9 г форми ІІ лерканідипіну.HCl. До фільтрату додали 250 мл iPrOAc, і суміш тримали впродовж 24 годин при магнітному збовтуванні при кімнатній температурі. Повторили таку саму процедуру, і суміш АЦН + iPrOAc збовтували впродовж 24 годин при 0 °C. Приклад 4 - ацетон + iPrOAc До 5 г аморфного лерканідипіну.HCl додали 20 мл ацетону. Суміш тримали в умовах рефлюксу впродовж 2 годин та охолодили при кімнатній температурі. Фільтруванням відновили 0,8 г форми ІІ лерканідипіну.HCl. До фільтрату додали 250 мл iPrOAc, і суміш тримали впродовж 24 годин при магнітному збовтуванні при кімнатній температурі. Повторили таку саму процедуру, і суміш ацетон + iPrOAc збовтували впродовж 24 годин при 0 °C. Осади зібрали у вакуумі, промили iPrOAc і сушили у печі при 50 °C впродовж близько 24 годин. Приклад 5 - Суспензія аморфного лерканідипіну.HCl в iPrOAc 2 мл суспензії 100 мг/мл аморфного лерканідипіну.HCl залишили на 24 години при магнітному збовтуванні при кімнатній температурі. Отриману тверду речовину зібрали усмоктуванням та сушили у печі при 50 °C впродовж близько 48 годин. Приклад 6 - Масштабування від ДМФ-iPrOAc До 10 г форми І лерканідипіну.HCl додали 10 мл ДМФ. Суміш тримали при 55 °C при збовтуванні впродовж 30 хвилин, відфільтрували на папері та промили 3 мл ДМФ для одержання прозорого розчину, до якого додали десятикратний об'єм iPrOAc. Після збовтування при кімнатній температурі впродовж 24 годин осад зібрали усмоктуванням, промили iPrOAc та сушили у печі при 55 °C впродовж 24 годин. Вихід: 82 %. Відповідний зразок дифракції 1 рентгенівських променів (ДРП) та спектр H-ЯМР у CDCl3 показані відповідно на фігурах 1 та 2. 50 55 Приклад 7 - Розчинність Суспензії у різних розчинниках, з концентрацією від 20 мг/мл до 400 мг/мл, залежно від розчинності, струшували термоміксером при 25 °C, об./хв.=9000 впродовж 24 годин. Взяли аліквотну частку, центрифугували впродовж 5 хвилин при 13000 об./хв., супернатант перенесли у пробірки ВЕРХ, належним чином розбавили та піддали хімічному аналізу. Для водного розчинника супернатант додатково відфільтрували крізь 0,2 мкм PVDF фільтр і центрифугували впродовж 5 хвилин при 8000 об./хв. Одержані дані розчинності (мг/мл) підсумовані в Таблиці 2. 3 UA 103897 C2 Таблиця 2 розчинність Розчинник H2O HCl 0,1M MeOH EtOH CAN Ацетон 5 10 ФІ 1,6 0,20 263,9 28,2 13,8 9,4 ФІI 0,30 0,009 83,9 10,5 4,8 2,7 ФV 0,96 0,07 221,9 46,72 26,1 18,5 Обладнання ДСК Mettler Thermograms: 10 мг матеріалу аналізували у відкритому алюмінієвому лотку із застосуванням інструменту Mettler ДСК20 з лінійною зміною температури 10 °C/хв. від 25 °C до 250 °C, якщо не вказано інакше. Perkin Elmer Thermograms: 2 мг матеріалу аналізували у відкритому алюмінієвому лотку із застосуванням інструменту Mettler Diamond з лінійною зміною температури 10 °C/хв. від 25 °C до 250 °C, якщо не вказано інакше. ВЕРХ ВЕРХ-DAD: модуль відокремлення НР 1050, контрольований HP Chem-station. 15 Спосіб: Колонка Температура Рухома фаза Швидкість потоку Градієнт Детектор Xterra RP18 5 мкм 4,6 × 50 мм Кімнатна температура A: ацетонітрил B: NH4HCO3 20 мM pH 8 1,8 мл/хв. ЧАС (хв.) %A 0 10 4 100 4,5 100 4,6 10 6 10 : 280 нм %B 90 0 0 90 90 Стандарт і калібрування: автоматичне калібрування в трьох точках (0,5 мг/мл, 1,0 мг/мл, 1,5 мг/мл), у т.ч. нуль, із використанням програми HP Chem-station. 20 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 25 30 35 1. Спосіб одержання форми V кристалічного лерканідипіну∙НСl, який включає суспендування лерканідипіну∙НСl в іРrOАс. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що аморфний лерканідипін∙НСl суспендують у іРrOАс. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що суміш, одержану після змішування з іРrOАс, тримають при збовтуванні. 4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що збовтування здійснюють впродовж 12-36 годин. 5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що збовтування здійснюють впродовж 20-28 годин. 6. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що збовтування здійснюють при температурі від -5 до 30 °C. 7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що збовтування здійснюють при температурі від 15 до 30 °C. 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що збовтування здійснюють при температурі від 20 до 25 °C. 4 UA 103897 C2 9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що моль лерканідипіну∙НСl суспендують у 5-10 л iРrOАс. 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що моль лерканідипіну∙НСl суспендують у 6-7 л іРrOАс. 5 UA 103897 C2 Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6