Фармацевтична композиція лікарського засобу седативної і спазмолітичної дії у формі м’яких желатинових капсул (варіанти)

Реферат: Винахід належить до фармацевтичної композиції лікарського засобу седативної і спазмолітичної дії у формі м'яких желатинових капсул та додаткові компоненти, причому засіб додатково містить розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти - 2,0-6,0; розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти - 31,0-81,2; додаткові компоненти - решта; де додатковими компонентами є речовина, вибрана з ряду UA 107631 C2 (12) UA 107631 C2 жирний компонент, гліцин, таурин, жирний компонент з гліцином, жирний компонент з таурином, жирний компонент з гліцином та таурином, а жирним компонентом є м'ятна олія, оливкова олія, олія хмелю, кукурудзяна олія або будь-яка комбінація вказаних речовин. Заявлена фармацевтична композиція має седативну, спазмолітичну, заспокійливу судинорозширювальну дію та протибольовий характер, а підвищення кардіологічної дії препарату, досягається високою точністю дозування діючих речовин та швидкого їх вивільнення при застосуванні. UA 107631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до медицини, зокрема до лікувальних засобів седативної, судинорозширювальної і спазмолітичної дії. Найбільшого поширення вона матиме при виготовленні медичних препаратів для лікування різного виду розладів нервової та серцевосудинної системи. Одним із найбільш розповсюджених захворювань сучасності є захворювання нервової та серцево-судинної системи, які є наслідком негативного впливу на людське здоров'я різноманітних психогенних факторів - довготривалого емоційного перенапруження, зовнішніх чи внутрішніх конфліктів, психологічних травм тощо. Все це може призвести до зривів нервової діяльності, і, як наслідок - до різкого погіршення самопочуття. Для упередження таких небажаних ситуацій показане призначення препаратів, механізм дії яких направлений на гальмування негативних процесів, від яких страждає нервова та серцевосудинна система, і приведення останньої до нормального стану. У розпорядженні сучасної медицини є широкий спектр зазначених препаратів, які відрізняються як за складом, так і за лікарською формою. Ці препарати висвітлені у багатьох літературних джерелах. Так, одним із найбільш поширених лікувальних засобів масового застосування, котрі здійснюють заспокійливу та спазмолітину дію, є широко відомий корвалол, до складу якого входить етиловий ефір α-бромізовалеріанової кислоти, фенобарбітал, олія м'яти, натрію гідроксид, спирт етиловий та вода [Компендіум 2003 - Лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2003. с. 377]. Заспокійлива та снодійна дія корвалолу головним чином забезпечується завдяки присутності фенобарбіталу. Але разом з тим фенобарбітал спричиняє ряд побічних негативних проявів, обумовлених не тільки пригніченням центральної нервової системи (таким як зниження артеріального тиску, алергічними реакціями, погіршенням пам'яті, уваги тощо), а і зміною формули крові, підвищенням температури і т.п. Слід зазначити, що в деяких країнах (наприклад США, ОАЕ, Литва) препарати з фенобарбіталом взагалі заборонені до ввезення і застосування їх суворо обмежене. Особливо небезпечними вони визнані в педіатрії та епілептологічній практиці. Слід також зазначити, що одночасне застосування фенобарбіталу з іншими седативно діючими препаратами призводить до посилення седативно-гіпнотичного ефекту і може супроводжуватися пригніченням дихання. Крім того, корвалол є спиртовмісним препаратом, що також свідчить про те, що він може бути протипоказаним певній категорії хворих. Більш безпечним з позиції досягнення мінімальних негативних наслідків є заспокійливий та 9 снодійний засіб, описаний в патенті України № 77909 [МПК : А61К 31/223, опубл. 15.01.2007 р., Бюл. № 1, 2007 р.]. Він не містить фенобарбіталу, а до його складу входить етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти, розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти, олія м'яти та хмелю, а також оцтова кислота, вода та етиловий спирт. Але останній міститься в доволі великій кількості - від 60 до 80 мас. %, через що препарат не показаний для застосування пацієнтам, котрим заборонено вживання спиртовмісних лікарських засобів, особливо при лікуванні людей літнього віку з різноманітними ускладненнями від інших супутніх захворювань. До того ж довготривале застосування препаратів, що містять спирт, призводить до висушування слизистих оболонок ротової порожнини та горла. Всі зазначені вище препарати об'єднує спільна ознака - в клінічній практиці вони застосовуються як краплі, отож всі вони мають недоліки, притаманні саме такій лікарській формі. До цих недоліків перш за все відноситься некомфортність прийому крапельних ліків, зокрема, в незручних ситуаціях, як-то в транспорті, в місцях великого скупчення людей тощо. Крім того, при вживанні крапель існує висока ймовірність передозування у разі користування ними в критичних ситуаціях, або через необачність чи недосвідченість пацієнта. До цього слід додати і те, що пацієнтам, які змушені завжди мати препарат при собі, вкрай незручно зберігати його в кармані чи сумці. На сьогоднішній день найбільш сучасною і широко використовуваною у світовій фармацевтиці лікарською формою препаратів є желатинові капсули. З рівня техніки відомий широкий ряд засобів седативної і спазмолітичної дії, котрі випускаються у такій формі, причому капсули можуть біти як твердими, так і м'якими. Прикладом такого засобу може бути капсульований препарат, описаний в патенті України № 9 95549 [МПК : А61К 31/515, А61К 31/21, опубл. 10.08.2011 р., Бюл. № 5, 2011 р.]. Окрім етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти, розчину ментолу з ментиловим ефіром ізовалеріанової кислоти та допоміжних речовин, він містить наповнювач, котрий потрібен для надання препарату форми твердих капсул. До складу наповнювача входить цілий ряд інгредієнтів (адсорбент, розпушувач, лубрикант, сухе зв'язуюче тощо), які разом із діючими 1 UA 107631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 речовинами потрапляють до шлунка, і нічого, окрім негативного впливу на здоров'я пацієнта, не мають. Тверда форма цього препарату зумовлює і такий його недолік, як уповільненість потрапляння діючих речовин, до того ж ці тверді желатинові капсули мають овальну форму, і деякі пацієнти мають ускладнення з їх проковтуванням. 8 Подібна фармацевтична композиція описана в патенті України № 65460 [МПК : А61К 9/20, А61К 9/62, опубл. 15.03.2004 р., Бюл. № 3, 2004 р.]. Ця композиція, як і у вищезазначеному патенті, виготовляється шляхом уміщення в капсули твердих діючих речовин, отже, має ті ж недоліки. Окрім того, обидва препарати містять фенобарбітал, про негативні наслідки впливу якого було вказано вище. Відомі також седативні та спазмолітичні засоби, виготовлені у формі м'яких капсул, які є набагато зручнішими у застосуванні та для свого виробництва не потребують такої кількості допоміжних речовин, як препарати твердої капсульованої форми. 9 З патенту України № 75204 [МПК : А61К 31/21, А61К 9/48, опубл. 26.11.2012 р., Бюл. № 22] відомий спазмолітичний та седативний лікарський засіб у формі м'яких желатинових капсул із вмістом розчину ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти. Цей засіб, як і будь-який інший, котрий має форму м'якої капсули, має високу біодоступність за рахунок швидкої кінетики розчинення та вивільнення вмісту. Розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти має помірну рефлекторну і судинорозширювальну дію, сприяє зниженню больових відчуттів. Але в цілому препарат має недостатній седативний та спазмолітичний ефект, через що він є мало ефективним для пацієнтів з неврозами, підвищеною дратливістю, безсонням і т.п. За прототип винаходу прийнята фармацевтична композиція лікарського засобу седативної і спазмолітичної дії у формі м'яких желатинових капсул, яка містить: етиловий ефір альфа9 бромізовалеріанової кислоти та додаткові компоненти [патент України № 75723, МПК : А61К 31/21, А61К 9/48, опубл. 10.12.2012 р., Бюл. № 23]. Ця композиція містить також фенобарбітал, стабілізатор та наповнювач. Основним її діючим компонентом є етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти, котрий спричиняє седативну та спазмолітину дію подібно екстракту валеріани. Недоліком композиції є недостатня кардіологічна та заспокійлива дія на центральну нервову систему, недостатній рефлекторний та судинорозширювальний ефект. Суттєвим недоліком є також наявність у складі композиції фенобарбіталу, позитивний вплив якого (легка седативна та судинорозширювальна дія) значно поступається негативному. В основу винаходу поставлена задача підвищення ефективності та біодоступності фармацевтичної композиції лікарського засобу седативної і спазмолітичної дії у формі м'яких желатинових капсул шляхом оптимізації її якісного та кількісного складу, зокрема, шляхом введення до композиції з етиловим ефіром альфа-бромізовалеріанової кислоти ефективної кількості розчину ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти та вибору найбільш дієвих додаткових компонентів, що дозволяє забезпечити комплексну фармакологічну дію седативного, спазмолітичного, заспокійливого судинорозширювального та протибольового характеру, підвищити кардіологічну дію препарату, досягти високої точності дозування діючих речовин та швидкого їх вивільнення при застосуванні. Поставлена задача досягається за рахунок того, що фармацевтична композиція лікарського засобу седативної і спазмолітичної дії у формі м'яких желатинових капсул, яка містить: етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти та додаткові компоненти, згідно винаходу, додатково містить розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: - етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти - 2,0-6,0; - розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти - 31,0-81,2; - додаткові компоненти - решта. При цьому додатковим компонентом є речовина, вибрана з ряду жирний компонент, гліцин, таурин, жирний компонент з гліцином, жирний компонент з таурином, жирний компонент з гліцином та таурином, а жирним компонентом є м'ятна олія, оливкова олія, олія хмелю, кукурудзяна олія, або будь-яка комбінація вказаних речовин. У ще одному варіанті втілення винаходу поставлена задача досягається за рахунок обов'язкової присутності олії м'яти, при цьому фармацевтична композиція лікарського засобу седативної і спазмолітичної дії у формі м'яких желатинових капсул, містить етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти та додаткові компоненти, згідно даного варіанту винаходу засіб додатково містить розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти, а додаткові компоненти включають олію м'яти при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: - етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти - 2,0-6,0; 2 UA 107631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти - 31,0-81,2; - олія м'яти - 0,29-2,77; - додаткові компоненти - решта. Вказаний вище технічний результат, який має місце при застосуванні запропонованої фармацевтичної композиції, обумовлений ознаками, які відрізняють її від подібних капсульованих препаратів седативної і спазмолітичної дії, зокрема, від композиції, описаної в прототипі. Головними діючими компонентами в композиції є етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти та розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти, кожен з яких спричиняє в композиції певний "індивідуальний" терапевтичний ефект та своєю дією компенсує або доповнює недостатній вплив іншого. А в сукупності ці компоненти підсилюють позитивний вплив один одного. Результативність впливу цих компонентів встановлена численними експериментальними дослідженнями та урегульована їх кількісним вмістом у композиції і характером взаємодії з допоміжними речовинами. Поєднання інгредієнтів у запропонованих даним винаходом співвідношеннях спричиняють синергічну дію, результат якої виражається у можливості зниження ефективної дози запропонованого композиційного препарату у порівнянні з дозою кожного з цих інгредієнтів, яка традиційно призначалась при лікуванні розладів нервової та серцево-судинної системи. Так, розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти не тільки у значній мірі компенсує відсутність в препараті фенобарбіталу, а і підсилює недостатній седативний та спазмолітичний ефект етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти. В свою чергу, етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти урівноважує недостатньо заспокійливу, рефлекторну та судинорозширювальну дію розчину ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти. Седативна та спазмолітична дія запропонованого препарату обумовлюється також наявністю в ньому жирної олії, зокрема, олії м'яти або хмелю. Всі олії, котрі можуть бути складовими композиції, забезпечують м'яку заспокійливу дію при безсонні чи нервовому збудженні, підсилюючи дію ефірів альфа-бромізовалеріанової кислоти. Слід зауважити, що олія м'яти, в залежності від масової частки у складі композиції, може відігравати роль як діючого, так і допоміжного інгредієнту. Як додаткові компоненти у препараті можуть бути жирна олія (жирний компонент), гліцин, таурин або ж їх поєднання. Гліцин є ефективним нейромедіатором гальмівного типу і спричиняє заспокійливу дію на центральну нервову систему, підсилюючи тим самим седативність препарату. Таурин за природою є антиоксидантом і його активність виявляється у відновленні порушень нервової системи за рахунок участі в нейрофізіологічних процесах. Суттєвою перевагою запропонованого препарату є те, що його лікарською формою є м'які капсули зі вмістом рідких діючих інгредієнтів. Це вигідно вирізняє його серед існуючих на сьогодні препаратів седативної і спазмолітичної дії, котрі, як правило, являють собою або спиртові розчини, або ж тверді капсули чи пігулки. М'які капсули препарату мають високу біодоступність, швидко набухають і розчиняються у шлунково-кишковому тракті, звільнюючи діючу речовину і забезпечуючи її повноцінне всмоктування. Поєднання в м'якій капсулі діючих речовин в заявлених співвідношеннях позитивно позначається на роботі серцево-судинної системи, знімає нервову напругу, нормалізує серцевий ритм. М'яка капсула дозволяє точно дозувати препарат та забезпечує високу герметичність і ізоляцію вмісту від несприятливих факторів зовнішнього середовища. Її можна легко розкушувати, через що вона є дуже зручною для застосування у різного роду екстремальних ситуаціях - змочені слиною капсули вільно переміщуються по слизовій оболонці рота і легко проковтуються навіть при незначних ковтальних рухах. Цьому сприяє і те, що м'яка желатинова капсула має округлу форму, яка полегшує проковтування. Оптимальний кількісний вміст інгредієнтів у запропонованому композиційному препараті був вибраний за умови виявлення ним вираженої седативної і спазмолітичної дії при дотриманні високого ступеню безпечності. В результаті проведення численних клінічних експериментів вміст в препараті цих інгредієнтів в заявлених межах був визнаний як такий, що відповідає поставленим умовам. Наведені нижче приклади демонструють результати цих експериментів. Так, в прикладі № 1 зазначена композиція, вміст інгредієнтів якої є мінімально допустимим, в прикладі № 2 - вміст інгредієнтів є максимально допустимим, в прикладі № 3 - інгредієнти знаходяться в оптимальному співвідношенні, в прикладі № 4 - вміст інгредієнтів є меншим запропонованого, в прикладі № 5 - вміст інгредієнтів перевищує запропонований даним винаходом інтервал. 3 UA 107631 C2 5 10 Експерименти показали, що синергічна комбінація етилового ефіру альфабромізовалеріанової кислоти та розчину ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти в кількості, меншій мінімально заявленої (тобто при вмісті етилового ефіру альфабромізовалеріанової кислоти менше 2,0 мас. % та вмісті розчину ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти менше 31,0 мас. %) є явно недостатньою для того, щоб кваліфікувати препарат як седативний та спазмолітичний. У разі перевищення вмісту цих компонентів за межі максимально заявленого (тобто при вмісті етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти більше 6,0 мас. % та вмісті розчину ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти більше 81,2 мас. %) безпечність композиційного препарату різко знизиться і він чинитиме побічні дії, які є характерними для кожного з інгредієнтів. Приклади № 1 2 3 4 5 15 Компоненти композиції Етиловий ефір альфабромізовалеріанової кислоти Розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти Додаткові компоненти Етиловий ефір альфабромізовалеріанової кислоти Розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти Додаткові компоненти Етиловий ефір альфабромізовалеріанової кислоти Розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти Додаткові компоненти Етиловий ефір альфабромізовалеріанової кислоти Розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти Додаткові компоненти Етиловий ефір альфабромізовалеріанової кислоти Розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти Додаткові компоненти Мас. % Результат Композиція здатна проявляти свою седативну, заспокійливу, спазмолітину і кардіологічна, але для пацієнтів із відчутними проявами збудження седативна та заспокійлива дія виражені недостатньо Композиція здатна проявляти достатню седативну, заспокійливу, спазмолітичну, кардіологічну дію, але її потрібно з обережністю призначати пацієнтам з особливо ослабленим здоров'ям 2,0 31,0 решта 6,0 81,2 решта 5,13 Композиція проявляє ефективну седативну, заспокійливу, спазмолітину та кардіологічну дію 62,5 решта 1,0 Недостатня доза дії лікарського засобу 25,0 решта 6,5 Можливі гострі порушення мозкового кровообігу, виражена артеріальна гіпотензія 87,5 решта Седативна та спазмолітична дія запропонованого препарату посилюється вмістом олії м'яти. Зокрема, нижче наведені окремі варіанти втілення винаходу, які демонструють вміст олії м'яти у препараті. Ці препарати були успішно були апробовані і рекомендовані для клінічних випробувань Приклад 6 Компоненти композиції Розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти Розчин етилового ефіру α-бромізовалеріанової кислоти Олія м'яти Оливкова олія Мас. % 62,5 5,125 0,3625 решта 20 Приклад 7 Компоненти композиції Розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти Розчин етилового ефіру α-бромізовалеріанової кислоти Олія хмелю Олія м'яти Оливкова олія 4 Мас. % 55,55 4,555 11,11 2,77 решта UA 107631 C2 5 У іншому варіанті втілення винаходу компонентом композиції є гліцин, як ефективний нейромедіатор гальмівного типу, що спричиняє заспокійливу дію на центральну нервову систему. Приклад 8 Компоненти композиції Розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти Розчин етилового ефіру α-бромізовалеріанової кислоти Гліцин Оливкова олія Мас. % 50,0 4,1 25,0 решта У ще одному варіанті втілення винаходу застосовують поєднання гліцину та олії м'яти. Приклад 9 10 Компоненти композиції Розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти Розчин етилового ефіру α-бромізовалеріанової кислоти Олія м'яти Гліцин Оливкова олія Мас. % 50,0 4,1 0,29 25,0 решта Приклад 10 Розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти Розчин етилового ефіру α-бромізовалеріанової кислоти Таурин Оливкова олія 15 55,555 4,555 13,89 решта Приклад 11 Розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти Розчин етилового ефіру α-бромізовалеріанової кислоти Таурин Оливкова олія 50,0 4,1 25,0 решта ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 25 30 35 40 1. Фармацевтична композиція лікарського засобу седативної і спазмолітичної дії у формі м'яких желатинових капсул, яка містить етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти та додаткові компоненти, яка відрізняється тим, що засіб додатково містить розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти - 2,0-6,0; розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти - 31,0-81,2; додаткові компоненти - решта; причому додатковим компонентом є речовина, вибрана з ряду: жирний компонент, гліцин, таурин, жирний компонент з гліцином, жирний компонент з таурином, жирний компонент з гліцином та таурином. 2. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що жирним компонентом є м'ятна олія, оливкова олія, олія хмелю, кукурудзяна олія або будь-яка комбінація вказаних речовин. 3. Фармацевтична композиція лікарського засобу седативної і спазмолітичної дії у формі м'яких желатинових капсул, яка містить етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти та додаткові компоненти, яка відрізняється тим, що засіб додатково містить розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти, а додаткові компоненти включають олію м'яти при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти - 2,0-6,0; розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти - 31,0-81,2; олія м'яти - 0,29-2,77; додаткові компоненти - решта; 5 UA 107631 C2 5 причому додатковим компонентом є речовина, вибрана з ряду: жирний компонент, гліцин, таурин, жирний компонент з гліцином, жирний компонент з таурином, жирний компонент з гліцином та таурином. 4. Фармацевтична композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що жирним компонентом є оливкова олія, олія хмелю, кукурудзяна олія або будь-яка комбінація вказаних речовин. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6