Спосіб одержання лікарського засобу седативної і спазмолітичної дії у формі сублінгівальної таблетки

Реферат: Винахід належить до фармацевтичної галузі і стосується способу одержання лікувального засобу седативної і спазмолітичної дії у формі сублінгвальної таблетки. Спосіб передбачає приготування тритураційних сумішей 1) комплексу бета-циклодекстрину з етиловим ефіром альфа-бромізовалеріанової кислоти, 2) комплексу бета-циклодекстрину з включенням олії м'яти, 3) наповнювача з речовиною седативної дії, змішування тритураційних сумішей з рештою наповнювача, опудрювання та таблетування. UA 97777 C2 (12) UA 97777 C2 UA 97777 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Винахід належить до фармацевтичної промисловості, зокрема до лікувальних засобів седативної, судинорозширювальної і спазмолітичної дії та способів їх отримання. Лікувальний засіб може бути використаний для лікування неврозів, що супроводжуються підвищеною збудливістю, безсонням, при істерії, в комплексному лікуванні легких нападів стенокардії, гіпертонічної хвороби, тахікардії функціонального ґенезу, при спазмах шлунка та кишечника, метеоризмі. Відомий «Заспокійливий та снодійний засіб» патент України № 77909 від 15.01.2007, опубл. Бюл. № 1, 2007 рік. Заспокійливий та снодійний засіб, який містить етиловий ефір альфабромізовалеріанової кислоти, олію м'яти, спирт етиловий, розчин ментолу в ментиловому ефірі, олію хмелю, кислоту оцтову розведену та натрію ацетат тригідрат, в наступній кількості інгредієнтів, мас. %: етиловий ефір альфа1,8-2,8 бромізовалеріанової кислоти розчин ментолу в ментиловому ефірі кислоти 5,06-8,0 ізовалеріанової олія м'яти 0,1-0,2 олія хмелю 0,01-0,04 натрію ацетату тригідрат 0,4-0,8 кислота оцтова розведена 0,1-0,5 60,00спирт етиловий 80,00 вода очищена решта. Недоліком аналога є те, що в екстрених випадках важко скористатися цим лікувальним засобом (краплі), для цього хотілося б мати зручнішу форму з більш точним дозуванням, наприклад таблетку для перорального застосування з фіксованим вмістом діючих речовин або сублінгвальну таблетку. Відомий також «Лікарський засіб седативної і спазмолітичної дії» патент України № 24955 (Штейнгарт, Рибчук) етиловий ефір альфа1,37-8,2 бромізовалеріанової кислоти фенобарбітал 1,25-7,5 олія м'яти перцевої 0,16-0,58 мікрокристалічна целюлоза 10-25 порошок з розвиненою 1-6 поверхнею кристалів допоміжні речовини решта. Причому таблетки вкривають оболонкою, до складу якої входить бета-циклодекстрин або його похідні. Недоліком аналога є те, що, враховуючи різні фізико-хімічні властивості етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти, олії м'яти перцевої і фенобарбіталу - важко отримати стабільний комплекс з бета-циклодекстрином при одночасному змішуванні. Спосіб одержання лікарського засобу седативної і спазмолітичної дії, патент № 81623 (Рибчук В.М.) шляхом змішування активних речовин з допоміжними речовинами, спочатку готують комплекс, для чого готують розчин етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти та олії м'яти перцевої за допомогою пропелерної мішалки при швидкості обертання 300-800 об/хв. протягом 2-5 хв. Після цього зволожують бета-циклодекстрин спочатку водою очищеною потім - приготованим розчином етилового ефіру альфа-бромізовалеріанової кислоти та олії м'яти перцевої при швидкості обертання мішалки 10-100 об/хв.. протягом 4-10 хв., отриманий вологий комплекс вивантажують та сушать на стелажах протягом 2-2,5 діб, контролюючи під час сушіння «втрату в масі при висушуванні» за допомогою аналізатора вологості, після висушування комплекс подрібнюють у діжі міксера при швидкості обертання мішалки 50-200 об/хв. протягом 20-300 с та досушують його не менше 12 год., далі комплекс калібрують за допомогою турбокалібратора крізь терку з розміром отворів 1,0 мм при швидкості обертання крильчатки 300-800 об/хв., одночасно готують допоміжні речовини - наповнювачі, розпушувачі, ковзні речовини, коригенти смаку, потім завантажують у бін приготований комплекс, фенобарбітал, наповнювачі, розпушувачі, ковзні речовини, коригенти смаку та змішують масу у змішувачі при швидкості обертання 6,0 об/хв., протягом 40-50 хв., далі отриману масу калібрують крізь сито з розміром отворів 0,8 мм та швидкості обертання крильчатки 400-500 об/хв., після цього масу знову змішують у змішувачі при швидкості 1 UA 97777 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 обертання 6,0 об./хв. протягом 2-5 хв., а кінцеву суміш переводять у форму одиничного дозування. Недоліками прототипу є довготривалий процес сушіння 2-2,5 доби, висока енергоємність (багато стадій перемішування з високою швидкістю), необхідність калібрування, та той факт, що при одночасній загрузці в бін всіх діючих компонентів, важко отримати таблетку з однорідністю дозування в усьому об'ємі таблетмаси. Технічна задача - розробка способу одержання лікарського засобу седативної і спазмалітичної дії у формі сублінгівальної таблетки (зручної для вживання форми), шляхом спрощення технології, зменшення трудозатрат, зменшення енергозатрат, одержання розчинних у воді комплексів діючих речовин у формі мікрогранул з покращеною біодоступністю. Запропонований спосіб одержання лікарського засобу седативної і спазмалітичної дії у формі сублінгівальної таблетки має ряд істотних переваг над іншим (найчастіше пероральним) способом застосування, найважливіший - це швидке введення діючих речовини, які не взаємодіють з несприятливим середовищем шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та проникають в кров в обхід ШКТ, одержання стійких комплексів не потребує покриття таблетки оболонкою, одержання практично розчинних у воді діючих речовин майже без запаху. Поставлена технічна задача вирішується способом одержання лікарського засобу седативної і спазмалітичної дії у формі сублінгівальної таблетки, який включає одержання мікрогранул бета-циклодекстрину з включеним етиловим ефіром альфа-бромізовалеріанової кислоти, потім одержання мікрогранул бета-циклодекстрину з включенням олії м'яти, приготуванням тритураційних сумішей: 1) комплексу бета-циклодекстрину з альфабромізовалеріановою кислотою; 2) комплексу вета-циклодекстрину з олією м'яти; 3) наповнювача з речовиною седативної дії (фенобарбітал або діазепам, або гідазепам, або їх прохідні), змішування тритураційних сумішей з рештою наповнювача, опудрювання та таблетування. На стадії одержання розчину циклодестрину з етиловим ефіром альфабромізовалеріанової кислоти розчиняють наважку (10 г в 100 мл) бета-циклодекстрину в суміші етанол-вода (співвідношення 2:1), перемішують протягом 15-20 хв. при кімнатній температурі (швидкість обертання 200-300 об/хв.), одержують прозорий розчин без ополісценції. Потім в розчин бета-циклодекстрину вводять етиловий ефір альфа-бромізовалеріанової кислоти у співвідношенні 1:10 і перемішують протягом 15-20 хвилин. Розчин прозорий. Наступна стадія: одержання мікрогранул альфа-бромізовалеріанової кислоти: розчин із попередньої стадії заливають у колбу роторно-плівкового випаровувача і випаровують при наступних параметрах: температура бані 40 °С; швидкість обертання 60 об/хв., тиск 15 мВаг. На поверхні колби утворюються кристали білого кольору. Критерій закінчення процесу - температура парів 17 °С. Коли температура парів досягне 17 °С процес зупиняють. Виключають вакуум і висушують отриманий комплекс, видаляють залишкову вологу, в колбі при 40 °С протягом 40 хвилин. Мікрогранули комплексу бета-циклодекстрину з альфа-бромізовалеріановою кислотою видаляють із колби вручну. Визначають ступінь включення в бета-цикл о декстрин. Потім одержують мікрогранули бета-циклодекстрину з включенням олії м'яти, для цього розчиняють наважку (10 г в 100 мл) бета-циклодекстрину в суміші етанол-вода (співвідношення 2:1), перемішують протягом 15-20 хв. при кімнатній температурі (швидкість обертання 200-300 об/хв.). Після розчинення - розчин прозорий. В одержаний розчин бета-циклодекстрину вводять олію м'яти у співвідношенні 1:10 і перемішують протягом 15-20 хв. Розчин мутний. Одержаний розчин відфільтровують на нутчфільтрі. Одержані мікрогранули комплексу бета-циклодекстрину з олією м'яти сушать при 40 °С. Визначають ступінь включения масла м'яти в бета-циклодекстрин. Одержання тритураційних сумішей 1,2,3 (діючих речовин з наповнювачем). Змішують мікрогранули 1 і 2 у відповідності з таблицею. Одержують тритураційну суміш фенобарбіталу або діазепаму, або гідазепаму, або їх похідних в фармацевтично допустимій дозі із сумішшю 1, 2 шляхом тритурації. Всі три суміші вводять в наповнювач (напр. лактозу), опудрюють стеаратом магнію або стеариновою кислотою і таблетують. 2 UA 97777 C2 Склад таблетки в препараті Корвалол, таблетки Вміст в одній таблетці (доза Вміст в одній таблетці (доза 10 капель), мг 15 капель), мг Складові речовини етилового ефіру альфабромізовалеріанової кислоти фенобарбітал або діазепам, або гідазепам, або їх похідні олія м'яти допоміжні речовини: (лактоза, бета-циклодекстрин, магнію стеарат або стеаринова кислота,) (лактоза, бета-циклодекстрин, магнію стеарат або стеаринова кислота) 5 7,87-8,69 мг 11,79-13,04 мг 7,18-7,94 мг 10,77-11,91 мг 0,53-0,65 мг 0,79-0,97 мг решта решта решта решта Технічний результат - групою авторів розроблено спосіб одержання лікарського засобу седативної і спазмалітичної дії у формі сублінгівальної таблетки (зручної для вживання форми), шляхом спрощення технології, зменшення трудозатрат, зниження енергозатрат, одержано розчинні у воді комплекси діючих речовин у формі мікрогранул з покращеною біодоступністю. Промислове застосування - авторами виготовлено кілька пробних партій сублінгвальної таблетки Корвалолу на базі виробничих потужностей ВАТ «ФАРМАК», підготовлена необхідна документація для промислового впровадження. 10 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 35 1. Спосіб одержання лікарського засобу седативної і спазмолітичної дії у формі сублінгвальної таблетки, який включає приготування тритураційних сумішей 1) комплексу бета-циклодекстрину з етиловим ефіром альфа-бромізовалеріанової кислоти, 2) комплексу бета-циклодекстрину з включенням олії м'яти, 3) наповнювача з речовиною седативної дії, змішування тритураційних сумішей з рештою наповнювача, опудрювання та таблетування. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як речовину седативної дії використовують фенобарбітал або діазепам, або гідазепам, або їх похідні. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що на стадії одержання розчину бета-циклодестрину з етиловим ефіром альфа-бромізовалеріанової кислоти розчиняють наважку бетациклодекстрину в суміші етанол-вода, перемішують, при кімнатній температурі, розчин прозорий без ополісценції, потім в розчин бета-циклодекстрину вводять етиловий ефір альфабромізовалеріанової кислоти у перемішують. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що одержання мікрогранул альфабромізовалеріанової кислоти проводять із розчину, який заливають у колбу роторно-плівкового випаровувача і випаровують, при температурі до утворення на поверхні колби кристалів білого кольору, виключають вакуум і висушують, видаляючи залишкову вологу. 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що мікрогранули бета-циклодекстрину з включенням олії м'яти одержують, розчиняючи наважку бета-циклодекстрину в суміші етанол-вода, перемішують при кімнатній температурі, в одержаний розчин бета-циклодекстрину вводять олію м'яти, перемішують, одержаний розчин відфільтровують, а одержані мікрогранули сушать. 6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що всі одержані в процесі тритураційні суміші вводять в наповнювач, опудрюють ковзкою речовиною, наприклад стеаратом магнію або стеариновою кислотою, і таблетують. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3