Хіральний пористий координаційний полімер, його десольватована форма та спосіб хроматографічного розділення ізомерів оптично активних сполук

Реферат: Описується хіральний пористий координаційний полімер формули [Co(bpct)(H2O)2(CH3OH)]n (де 7 bpct є діаніоном 2-хлор-біс-4,6-(N-S-проліл)-триазину та n змінюється в інтервалі від 100 до 10 ), UA 108719 C2 (12) UA 108719 C2 його десольватована форма та спосіб хроматографічного розділення ізомерів оптично активних сполук або підвищення вмісту одного з ізомерів в суміші. UA 108719 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Винахід належить до галузі хімії, а саме до створення нової стаціонарної фази для хіральної хроматографії, способу її застосування для хроматографічного розділення оптично-активних сполук або підвищення вмісту одного з ізомерів в суміші. Об'єктом винаходу є хіральний пористий координаційний полімер [Со(bpct)(Н2О)2(СН3ОН)]n (де bpct є діаніоном 2-хлор-біс-4,67 (N-S-проліл)-триазину та n змінюється в інтервалі від 100 до 10 ), що містить хіральні центри, утворені залишками проліну, та здатний селективно сорбувати оптичні ізомери різних оптичноактивних аліфатичних спиртів. Пористі координаційні полімери є представниками нового класу хіральних сорбентів, дослідження яких почалися порівняно недавно [1-3]. В літературі описано синтез та будову великої кількості хіральних пористих координаційних полімерів, проте можливість застосування таких сполук як стаціонарної фази для хроматографічного розділення оптично-активних сполук досліджували лише у незначній кількості робіт [4-9]. Наприклад, описано 3D хіральний пористий координаційний полімер [Cu(sala)]n(sala=діаніон N-(2-гідроксибензил)-L-аланіну), отриманий шляхом змішування ацетату міді (ІІ) та N-(2-гідроксибензил)-L-аланіну [4]. Шляхом динамічного нанесення етанольної суспензії цього полімеру на поверхню відкритої трубчатої колонки, покритої силікагелем, було створено хроматографічну колонку, яку використовували для розділення 11 рацематів, а саме цітронелалю, камфори, аланіну, лейцину, валіну, ізолейцину, 1-феніл-1,2-етандіолу, фенілсукцинату, 1-феніл-етанолу, проліну, 2-метил-1-бутанолу методом газової хроматографії [4]. Досліджено координаційний полімер складу [InH(D-Camph)2]n, що утворюється в результаті нагрівання суміші ІnСl3 та D-камфорної кислоти (D-CamphH2) в суміші диметилформаміду (DMF) та етилендіаміну в автоклаві при 100 °C протягом 3 днів [5]. На основі такої сполуки створено капілярну колонку для газової хроматографії. Результати хроматографічного аналізу показали, що досліджуваний хіральний пористий координаційний полімер здатний розділяти рацемати таких спиртів, як 1-феніл-1,2-етандіол, 1-фенілетанол та 2-аміно-1-бутанол. Описано 3D хіральний пористий координаційний полімер [(CH3)2NH2][Cd(bpdc)1.5]·(DMA)2 (bpdc=4,4-біфеніл-дикарбоксилат, DMA=диметилацетамід), отриманий в результаті нагрівання суміші Cd(NO3)2·4H2O, 4,4-біфенілдикарбонової кислоти у розчині в DMA при 140 °C протягом 2 днів [6]. На основі такого полімеру створено колонку, яку використовували для хроматографічного розділення рацематів 1,1-бі-2-нафтолу, флаванону, основи Трогера, 3бензилокси-1.2-пропандіолу, бензоїну та 1-(4-хлорфеніл)етанолу, 1,2-біфеніл-1,2-етандіолу, фероїну, 3,5-динітро-N-(1-фенілетил)-бензаміду та варфарину натрію. Успішними виявилися спроби енантіоселективного розділення рацематів перших шести речовин [6]. Досліджено хіральний пористий координаційний полімер складу [Zn2(D-Camph)2(4,4-bpy)]n (4,4-bpy=4,4'-біпіридин), кристалічна ґратка якого побудована з гомохіральних шарів, зв'язаних між собою молекулами 4,4-bpy в 3D каркас [7]. Застосування хроматографічної колонки на основі цього полімеру дозволяє розділяти ізомери 1-(9-антрил)-2,2,2-трифлуороетанолу, 1-(1нафтил)етанолу, оксиду транс-стильбену та метопрололу, а також досягати вищих значень факторів розділення для фероїну та бензоїну у порівнянні з вищеописаним [(CH3)2NH2][Cd(bpdc)1.5]·(DMA)2. Недоліком усіх описаних вище хіральних сорбентів є те, що вони застосовуються лише для аналізу сумішей енантіомерів, а не для препаративного розділення таких сумішей. В патентній літературі є приклади застосування хіральних пористих координаційних полімерів як стаціонарної фази для хроматографічного розділення оптично-активних сполук. В першому прикладі як носій для хроматографії використовували хіральний пористий координаційний полімер [Zn2(bdc)(S-Lact)(DMF)]n, де bdc-1,4-бензолдикарбоксилат, S-Lact аніон двічі депротоновоної S-молочної (S-2-гідроксипропіонової) кислоти. 3D-кристалічна ґратка 2+ цієї сполуки побудована з ID ланцюгів [Zn2(S-Lact)]n , що зв'язуються бензолдикарбоксилатними містками в інших двох напрямках [8]. Хіральні центри в [Zn2(bdc)(SLact)(DMF)]n утворені залишками лактату, а пори заповнені молекулами ДМФ. Розмір пор становить приблизно 5 Å в усіх трьох напрямках. Було показано, що полімер [Zn2(bdc)(SLact)(DMF)]n здатний до розмірно- та енантіоселективної сорбції алкіларилсульфоксидів [8]. Описано хіральний пористий координаційний полімер [ZnLBr·H2O]n, отриманий на основі хірального ліганду N-(4-піридилметил)-L-лейцину (L) [9]. Кожен іон цинку (ІІ) в цьому полімері зв'язаний з трьома молекулами ліганду L з утворення 3D структури, що містить ID спіральні канали з розміром гексагональних вікон 9,8 Å. На основі цього полімеру створено колонку (довжина 10 см та внутрішній діаметр 4,6 мм), на якій хроматографічно розділяли рацемати лікарських препаратів, таких як ібупрофен та кетопрофен, фенілетиламін, 1-феніл-1-пропанол, бензоїн. 1 UA 108719 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На сьогодні існує потреба в розробці простих і ефективних хіральних наповнювачів для хроматографічних колонок, придатних для препаративного хроматографічного розділення оптично активних сполук, наприклад, рацемічних спиртів, таких як рацемічний 2-бутанол, рацемічний 2-гексанол, рацемічний 3-гексанол тощо, що знаходять застосування в асиметричному синтезі. Тому задачею винаходу була розробка ефективного хірального пористого координаційного полімеру, придатного для використання в препаративних хроматографічних колонках, придатних для розділення оптично активних сполук. Поставлена задача була вирішена синтезом хірального пористого координаційного полімеру формули [Co(bpct)(H2O)2(CH3OH)]n, де bpct є діаніоном 2-хлор-біс-4,6-(N-S-проліл)-триазину, 7 n змінюється в інтервалі від 100 до 10 . Також об'єктом винаходу є десольватована форма цього хірального пористого координаційного полімеру формули [Co(bpct)]n, де bpct є діаніоном 2-хлор-біс-4,6-(N-S-проліл)-триазину, 7 n змінюється в інтервалі від 100 до 10 . Іншим об'єктом є спосіб хроматографічного розділення ізомерів оптично-активних сполук або підвищення вмісту одного з ізомерів в суміші, в якому ізомерну суміш пропускають через хроматографічну колонку, наповнену хіральним пористим координаційним полімером, в якому як наповнювач для колонки використовують хіральний пористий координаційний полімер формули [Co(bpct)(H2O)2(CH3OH)]n, де bpct є діаніоном 2-хлор-біс-4,6-(N-S-проліл)-триазину, 7 n змінюється в інтервалі від 100 до 10 , або його десольватовану форму формули [Co(bpct)]n, де bpct є діаніоном 2-хлор-біс-4,6-(N-S-проліл)-триазину, 7 n змінюється в інтервалі від 100 до 10 . Запропонований нами координаційний полімер [Со(bpct)(Н2О)2(СН3ОН)]n являє собою одновимірний хіральний ланцюг, утворений зв'язуванням іонів кобальту (ІІ) з карбоксилатними атомами кисню ліганду bpct. Сполука [Со(bpct)(Н2О)2(СН3ОН)]n утворена міцними ковалентними зв'язками і внаслідок цього характеризується високою стійкістю, містить хіральні центри, утворені залишками проліну, а також є хімічно інертною в умовах її застосування. Всі ці характеристики відповідають вимогам до сорбентів, що використовуються для хроматографічного розділення енантіомерів. В результаті десольватації [Со(bpct)(Н2О)2(СН3ОН)]n отримано його десольватовану форму формули [Co(bpct)]n, що також зберігає здатність сполуки до розділення оптичних ізомерів. Шляхом пропускання відповідних спиртів через колонку, наповнену досліджуваним матеріалом, нами досліджено ефективність хроматографічного розділення рацематів 2бутанолу, 2-гексанолу, 3-гексанолу. Збільшення вмісту одного з оптичних ізомерів спирту в суміші підтверджено шляхом аналізу складу суміші, що виходить з колонки. Такий аналіз проводили методом рідинної хроматографії з використанням стандартної аналітичної колонки Chiralpak IB (довжина 250 мм, внутрішній діаметр 4,6 мм). Перед аналізом спирти модифікували шляхом перетворення на фенілуретани за реакцією з фенолізоціанатом. Показано, що координаційний полімер [Со(bpct)(Н2О)2(СН3ОН)]n здатний підвищувати вміст одного з ізомерів спирту в суміші. Найвище значення енатіомерного надлишку (ее=3,78 %) отримано для 2-бутанолу. Таким чином, досліджуваний матеріал має сорбційні властивості, достатні для його застосування як хіральної хроматографічної стаціонарної фази. Незважаючи на те, що винахід реалізовано на прикладі сполуки складу [Co(bpct)(H2O)2(CH3OH)]n, застосування аналогічних лігандів, що містять фрагменти відмінних від проліну амінокислот замість проліну, має привести до аналогічних результатів. Перелік фігур та креслень: На фіг. 1 наведено результати хроматографічного аналізу першої порції 2-бутанолу після пропускання через колонку, наповнену [Co(bpct)(H2O)2(CH3OH)]n. На фіг. 2 наведено результати хроматографічного аналізу першої порції 2-гексанолу після пропускання через колонку, наповнену [Со(bpct)(Н2О)2(СН3ОН)]n На фіг. 3 наведено результати хроматографічного аналізу першої порції 3-гексанолу після пропускання через колонку, наповнену [Со(bpct)(Н2О)2(СН3ОН)]n. 2 UA 108719 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 На фіг. 4 наведено результати хроматографічного аналізу першої порції 2-бутанолу після пропускання через колонку, наповнену [Co(bpct)]n. Даний винахід підтверджується наведеними нижче прикладами. Приклади ілюструють отримання хірального пористого координаційного полімеру [Со(bpct)(Н2О)2(СН3ОН)]n, отримання [Co(bpct)]n, виготовлення хроматографічної колонки на основі [Со(bpct)(Н2О)2(СН3ОН)]n, виготовлення хроматографічної колонки на основі [Co(bpct)]n, хроматографічне розділення 2-бутанолу, 2-гексанолу і 3-гексанолу з використанням [Со(bpct)(Н2О)2(СН3ОН)]n, хроматографічне розділення 2-бутанолу з використанням [Co(bpct)]n. Для проведення експерименту використовувались наступні речовини: ацетат кобальту (II), триметилоцтова кислота, S-пролін, ціанурхлорид, метиловий спирт, rас-2-бутанол, rac-2гексанол, rac-3-гексанол якості не нижче "х.ч.”. Вихідний [Со(ріv)2]n (piv =триметилацетат) було синтезовано за відомою методикою [10], вихідний H2bpct було синтезовано за відомою методикою [11]. Склад [Со(bpct)(Н2О)2(СН3ОН)]n підтверджено методом CHN аналізу з використанням аналізатора Carlo Erba 1106. Структуру [Со(bpct)(Н2О)2(СН3ОН)]n встановлено методом монокристального рентгеноструктурного аналізу з використанням дифрактометра Bruker APEX II, обладнаного CCD-камерою і джерелом випромінення Мо Кα з графітовим монохроматором (λ=0,71073 Å). Фазову чистоту зразків підтверджували з використанням порошкового дифрактометра Bruker D8 Advance з Сu анодом (λ=0,154 нм). Приклад 1. Отримання хірального пористого координаційного полімеру [Со(bpct)(Н2О)2(СН3ОН)]n. Для синтезу [Со(bpct)(Н2О)2(СН3ОН)]n нагрівають розчин [Co(piv)2]n (50 мг), біс-2,4-(N-S-проліл)-6-хлортриазину (50 мг) в 8 мл суміші метанол:вода (3:5) при температурі 110 °C протягом 2 днів в скляній запаяній ампулі. При цьому утворюється [Со(bpct)(Н2О)2(СН3ОН)]n у вигляді рожевих кристалів, які відділяють фільтруванням, промивають метанолом та сушать на повітрі. Вихід 75 % (50 мг). CHN аналіз: С, 35,51 %; Н, 4,23 %; N, 15,05 %. Для сполуки [Со(bpct)(Н2О)2(СН3ОН)]n розраховано: С, 36,01 %; Н, 4,72 %; N, 15,01 %. Приклад 2. Отримання хірального пористого координаційного полімеру [Co(bpct)]n. [Co(bpct)]n. Отримують в результаті нагрівання вихідної сполуки [Со(bpct)(Н 2О)2(СН3ОН)]n до 100 °C у вакуумі протягом 16 годин. Приклад 3. Виготовлення хроматографічної колонки на основі [Со(bpct)(Н 2О)2(СН3ОН)]n. [Со(bpct)(Н2О)2(СН3ОН)]n подрібнюють розтиранням в ступці і переносять підготовлений сорбент (приблизно 600 мг) в скляну трубку діаметром 3 мм та довжиною 15 см, в результаті отримують колонку для хроматографії. Приклад 4. Виготовлення хроматографічної колонки на основі [Co(bpct)]n. [Co(bpct)]n подрібнюють розтиранням в ступці і переносять підготовлений сорбент (приблизно 600 мг) в скляну трубку діаметром 3 мм та довжиною 15 см, в результаті отримують колонку для хроматографії. Приклад 5. Хроматографічне розділення 2-бутанолу з використанням колонки з [Со(bpct)(Н2О)2(СН3ОН)]n. На хроматографічну колонку наносять 1 мл рацемічного 2-бутанолу, врівноважують колонку 30 хвилин, додають ще 1 мл спирту і відкривають колонку. Відбирають фракції по 0,25 мл, кожну з яких обробляють 0,6 мл фенолізоціанату в 7 мл бензолу при перемішуванні протягом 12 годин при 70 °C, після чого упарюють. Отримані відповідні фенілуретани аналізують методом хроматографії з використанням стандартної аналітичної колонки Chiralpak IB (довжина 250 мм, внутрішній діаметр 4,6 мм). Енантіомерні надлишки для кожної фракції розраховують з результатів отриманих хроматограм за наступною формулою: ее = |a(R) - a(S)|/(a(R) + a(S)), де a(R) і a(S) - площі піків відповідних оптичних ізомерів 2-бутанола у довільних одиницях. Приклад 6. Хроматографічне розділення 2-гексанолу з використанням колонки з [Co(bpct)(H2O)2(CH3OH)]n. На хроматографічну колонку наносять 1 мл рацемічного 2-гексанолу, врівноважують колонку 30 хвилин, додають ще 1 мл спирту і відкривають колонку. Відбирають фракції по 0,25 мл, кожну з яких обробляють 0,6 мл фенолізоціанату в 7 мл бензолу при перемішуванні протягом 12 годин при 70 °C, після чого упарюють. Отримані відповідні фенілуретани аналізують методом хроматографії з використанням стандартної аналітичної колонки Chiralpak IB (довжина 250 мм, внутрішній діаметр 4,6 мм). Енантіомерні надлишки для кожної фракції розраховують, як вказано в прикладі 3. Приклад 7. Хроматографічне розділення 3-гексанолу з використанням колонки з [Co(bpct)(H2O)2(CH3OH)]n. 3 UA 108719 C2 5 10 15 На хроматографічну колонку наносять 1 мл рацемічного 3-гексанолу, врівноважують колонку 30 хвилин, додають ще 1 мл спирту і відкривають колонку. Відбирають фракції по 0,25 мл, кожну з яких далі обробляють 0,6 мл фенолізоціанату у 7 мл бензолу протягом 12 годин при 70 °C, після чого упарюють. Отримані відповідні фенілуретани аналізують методом хроматографії з використанням стандартної аналітичної колонки Chiralpak IB (довжина 250 мм, внутрішній діаметр 4,6 мм). Енантіомерні надлишки для кожної фракції розраховують, як вказано в прикладі 3. Значення енантіомерних надлишків для кожної порції відповідного рацемічного спирту, що пройшла через колонку, наповнену [Со(bpct)(Н2О)2(СН3ОН)]n, наведені в таблиці 1. Приклад 8. Хроматографічне розділення 2-бутанолу з використанням колонки з [Co(bpct)]n. На хроматографічну колонку наносять 1 мл рацемічного 2-бутанолу, врівноважують колонку 30 хвилин, додають ще 1 мл спирту і відкривають колонку. Відбирають фракції по 0,25 мл, кожну з яких обробляють 0,6 мл фенолізоціанату в 7 мл бензолу при перемішуванні протягом 12 годин при 70 °C, після чого упарюють. Отримані відповідні фенілуретани аналізують методом хроматографії з використанням стандартної аналітичної колонки Chiralpak IB (довжина 250 мм, внутрішній діаметр 4,6 мм). Енантіомерні надлишки для кожної фракції розраховують з результатів отриманих хроматограм за наступною формулою: ее = |a(R) - a(S)|/(a(R) + a(S)), де a(R) і a(S) - площі піків відповідних оптичних ізомерів 2-бутанолу у довільних одиницях. Таблиця 1 Енантіомерні надлишки оптичного ізомеру спирту для кожної порції відповідного рацемічного спирту, що пройшла через колонку, наповнену [Co(bpct)(H2O)2(CH3OH)]n. Рацемат 2-бутанол 2-гексанол 3-гексанол 1 ее, % (0-0,25 мл) ее, % (0,25-0,5 мл) ее, % (0,5-0,75 мл) ее, % (0,75-1,0 мл) 1 0,69 (R) 3,32 (R) 0,87 (R) 0,35 (R) 0,07 0.19 0.02 0.02 0,48 0,90 2,79 - літера в дужках показує, який ізомер краще сорбується. 20 Таблиця 2 Енантіомерні надлишки оптичного ізомеру спирту для кожної порції відповідного рацемічного спирту, що пройшла через колонку, наповнену [Co(bpct)]n. Рацемат 2-бутанол 1 25 30 35 ее, % (0-0,25 мл) 1 0,44 (R) ее, % (0,25-0,5 мл) 2,23 (R) - літера в дужках показує, який ізомер краще сорбується. Джерела інформації: [1]. М.P. Yutkin, D.N. Dybtsev, V.P. Fedin // Russian Chemical Reviews. - 2011. - V. 80. - P. 1009-1034. [2]. Y. Liu, W. Xuan, Y. Cui // Adv. Mater. - 2010. - V. 22. - P. 4112-4135. [3]. B. Kesanli, W. Lin // Coordination Chemistry Reviews. - 2003. - V. 246. - P. 305-326. [4]. S.-M. Xie, Z.-J. Zhang, Z-Y. Wang, L.-M. Yuan // J. Am. Chem. Soc. - 2011. - V. 133. P. 11892-11895. [5]. Sh.-M. Xie, X.-H. Zhang, Z.-J. Zhang, L.-M. Yuan // Analytical Letters. - 2013. - V. 46. P. 753763. [6]. M. Zhang, Z.-J. Pu, X-L. Chen, X.-L. Gong, A.-X. Zhu, L-M Yuan // Chem. Commun. - 2013. V. 49. - P. 5201-5203. [7]. M. Zhang, X.-D. Xue, J.-H. Zhang, Sh.-M. Xie, Y. Zhang, L.-M. Yuan // Anal. Methods. - 2014. - V. 6. - P. 341-346. [8] RU2310505 [9] CN103331151(A) [10]. И.Г. Фомина, Г.Г. Александров, Ж.В. Доброхотова, О.Ю. Прошенкина, М.А. Кискин, Ю.А. Великодный, В.Н. Икорский, В.М. Новотворцев, И.Л. Еременко // Известия АН, сер. хим. - 2006. С. 1841. 4 UA 108719 C2 [11]. М.Y.A. Shuheil, М.R. Hassuneh, Y.М. Al-Hiari., А.М. Qaisi, М.М. El-Abadelah // HETEROCYCLES. - 2007. - V. 71. - Р. 2155-2172. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 1. Хіральний пористий координаційний полімер формули: [Co(bpct)(H2O)2(CH3OH)]n, де bpct є діаніоном 2-хлор-біс-4,6-(N-S-проліл)-триазину, 7 n змінюється в інтервалі від 100 до 10 . 2. Десольватована форма хірального пористого координаційного полімеру за пунктом 1 формули: [Co(bpct)]n, де bpct є діаніоном 2-хлор-біс-4,6-(N-S-проліл)-триазину, 7 n змінюється в інтервалі від 100 до 10 . 3. Спосіб хроматографічного розділення ізомерів оптично активних сполук або підвищення вмісту одного з ізомерів в суміші, в якому ізомерну суміш пропускають через хроматографічну колонку, наповнену хіральним пористим координаційним полімером, який відрізняється тим, що як наповнювач для колонки використовують хіральний пористий координаційний полімер формули: [Co(bpct)(H2O)2(CH3OH)]n, де bpct є діаніоном 2-хлор-біс-4,6-(N-S-проліл)-триазину, 7 n змінюється в інтервалі від 100 до 10 , або його десольватовану форму формули: [Co(bpct)]n, де bpct є діаніоном 2-хлор-біс-4,6-(N-S-проліл)-триазину, 7 n змінюється в інтервалі від 100 до 10 . 4. Спосіб хроматографічного розділення за пунктом 3, який відрізняється тим, що розділяють суміш ізомерів 2-бутанолу, 2-гексанолу, 3-гексанолу. 5 UA 108719 C2 Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6