Нові терапевтичні комбінації міртазапіну для застосування при больових розладах

Реферат: Винахід належить до галузі медицини, і стосується фармацевтичної комбінації для лікування при больових розладах як твердої лікарської форми для перорального введення, яка містить Міртазапіну 5-50 мг та Тизанідину 0,5-6 мг при їх співвідношенні 20:1-5:1 і фармацевтично прийнятний носій. UA 112726 C2 (12) UA 112726 C2 UA 112726 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Винахід відноситься до галузі медицини, а саме до психофармакології, психоневрології, зокрема для лікування розладів, пов'язаних з больовими відчуттями. Біль, а зокрема, хронічний біль - це больовий синдром, який протягом тривалого періоду часу є причиною дискомфорту у людини. Тривалість цього інтервалу часу є величиною відносною, і не дозволяє конкретно вказати період, коли біль гострий переходить в біль хронічний. Хронічний біль є кінцевим результатом цілого ряду фізіологічних, психологічних і, навіть, соціальних процесів. Ці біопсихосоціальні компоненти хронічного болю взаємодіють і більше того, впливають один на одного. За даними Mathew Lefkowitz, (M.D. Clinical Associate Professor of Anesthesiology State University of New York Health Science Center at Brooklyn), перманентна ноцицептивна стимуляція призводить до нейрофізіологічних реакцій у відповідь. Які в свою чергу можуть запустити ланцюг психологічних реакцій, а психологічні зміни, які при цьому виникають, можуть вплинути на нейрофізіологічну систему організму, прискорюючи або сповільнюючи проведення ноцицептивних імпульсів. Соціальні фактори навколишнього середовища, такі як стрес, увага і турбота з боку оточуючих, фінансова компенсація витрат на перебування в лікарні, можуть значною мірою впливати на рівень інтенсивності больових відчуттів, що сприймаються пацієнтом. Стрес і травма виражено впливають на перцепцію болю і можуть загострити больові відчуття. Інтенсивні нейропатичні болі можуть стати серйозною проблемою. У нормальних умовах пошкодження нервів, що передають ноцицептивний сигнал, призводить до того, що сигнал далі не проходить і біль не сприймається. Але, при ураженні сенсорних шляхів у багатьох випадках виникає парадоксальна реакція. Чутливість до больових стимулів не падає, навпаки, відзначаються спонтанні болі. Це пов'язано з тим, що в подібній ситуації пошкодження викликає деаферентацію (переривання аферентної іннервації) спинальних нейронів, які проводять больові імпульси, і деяким певним чином, підвищує активність цих нейронів. Таким чином, пацієнт може відчувати біль в денервованих областях. Зазвичай нейропатичний біль має пекучий або колючий характер. Пацієнти скаржаться на дивні відчуття під шкірою, як ніби щось розривається, свербить, або як ніби під шкірою знаходяться "шпильки і голки". Одночасно з цим відзначаються парестезії і пароксизми різких "ударів електричним струмом". Пацієнти часто визнають, що біль, який вони відчувають, є ненормальним, патологічним. Клінічні приклади нейропатичного болю включають в себе симпатично підтримуваний біль (СПБ), рефлекторну симпатодистрофію (РСД), постгерпетичну невралгію, фантомні болі в кінцівках і авульсію плечового сплетіння. Терміном "симпатично підтримуваний біль" (СПБ) позначаються болі, які обумовлені порушенням функцій симпатичних еферентних волокон. Рефлекторна симпатодистрофія являє собою посттравматичний больовий синдром, який реалізується і підтримується за участю автономної нервової системи. Проте в деяких випадках в анамнезі можуть бути вказівки лише на мінімальну травму або на її повну відсутність, а пошкодження нерва (каузалгії) може і не бути. У 90-95 % випадків СПБ обумовлено травмою (наприклад, хірургічною травмою або ушкодженнями, отриманими в результаті здавлення або розриву). Серед інших причин розвитку синдрому СПБ зазначимо такі, як ятрогенне пошкодження нерва (наприклад, туга гіпсова пов'язка); пункція вени або внутрішньом'язова ін'єкція; опіки; інфекційний процес; екстракція зуба; або порушення мозкового кровообігу. Периферична α-адренергічна активність при синдромі симпатично підтримуваному болю. Після певних видів травм відбувається підвищення а 1-адренергічної сенситивності шкірних ноцицепторів, причому одночасно з цим вони починають сильніше реагувати на активність симпатичних еферентних волокон. Симпатична еферентна імпульсація підтримує згадані шкірні ноцицептори в стані постійної підвищеної активності, а це призводить до того, що центральні нейрони, що сигналізують про біль, перебувають у стані перманентної гіперсенситизації. У зв'язку з цим стимуляція механорецепторів з низьким порогом збудливості призводить до виникнення больових відчуттів, чого в нормальних умовах не відбувається. Вхідна ноцицептивна імпульсація від шкірних ноцицепторів, яка обумовлена еферентною симпатичною активністю, підтримує стан центральної сенситизації. Коли імпульсація, що виходить від механорецепторів, досягає сенситизованих центральних нейронів, виникає біль. У більш пізніх стадіях синдрому СПБ ноцицептори перебувають у стані сенситизації навіть тоді, рівень звільнення нейротрансмітерів в симпатичній нервовій системі не перевищує нормальних величин. На сьогоднішній день патофізіологія симпатодистрофій залишається неясною. 1 UA 112726 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Особливе місце серед больових синдромів займають вісцералгіі. Так звані болі, при патологічному функціонування внутрішніх органів, іннервація яких забезпечується вегетативною нервовою системою. Відомо, що центральні нервові апарати, які проводять, аналізують і пригнічують больові відчуття - загальні для вегетативної і соматичної нервових систем. Ймовірно саме ці болі, забезпечуються порушеною функцією симпатичних еферентних волокон "симпатопідтримувана біль (СПБ)". Слід підкреслити, що вегетативні болі (вегеталгіі) не обмежуються вісцералгіями і можуть проявлятися симпаталгічними синдромами на обличчі, кінцівках і тулубі. У багатьох випадках пацієнти з хронічним больовим синдромом стають занадто підлеглими і залежними. Вони вимагають до себе більшої уваги, відчувають себе серйозно хворими, починають більше відпочивати і знімають з себе відповідальність за виконання деяких обов'язків. Це перешкоджає процесу одужання і затягує його. Додаткові характерні ознаки хронічного больового синдрому (ХБС): 1) увага страждаючого постійно зосереджена на болі, 2) постійні скарги на біль, 3) драматизація своїх больових відчуттів і виражена демонстрація, що хворий (наприклад, корчить гримаси, охає, стогне, кульгає), 4) використання великої кількості різноманітних лікарських засобів, 5) почастішання звернень за медичною допомогою, 6) синдром Мюнхгаузена, коли вони наполегливо спонукають лікаря до все нових досліджень або втручань, та 7) сімейні відносини мають негативну динаміку. Близькі пацієнта з ХБС також відчувають занепокоєння, депресію і страх. Для лікування та попередження больових синдромів використовують різні препарати: - препарати, що впливають на синтез простагландинів (ненаркотичні анальгетики, парацетамол, нестероїдні протизапальні препарати - НПЗП); - речовини Р, які забезпечують зниження концентрації (препарати стручкового перцю для зовнішнього застосування - капсаїцин, капсин та ін.); - локальні анестетики; - опіати; - препарати, що впливають на ГАМК-ергічні структури (баклофен, сирдалуд, габапентин); - протисудомні препарати (карбамазепін, вальпроати, бензодіазепіни та ін.); - препарати - агоністи альфа2-адренорецепторів; блокатори зворотного захоплення серотоніну, наприклад, амітриптилін; - антидепресанти. Для розробки більш ефективних методів усунення та попередження болю здійснюються спроби комбінування різних груп препаратів. Проте в даний час таких комбінацій знайдено небагато. Це пов'язано зокрема з розвитком різних побічних ефектів при комбінованому впливі. Відомі комбінації для лікування головного болю, що містить парацетамол або нестероїдний протизапальний лікарський засіб (НПЗЗ) або їх фармацевтично прийнятну сіль або сольват, і міртазапін або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, необов'язково в сполученні з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями (заявка RU2002129356A, опубл. 27.03.2004). Дане рішення має вузьку сферу застосування. Відома комбінація, що містить міртазапін і зонісамід, використовувана при лікуванні розладів, таких як депресія, шизофренія, тривожних розладів, пов'язаних зі сном, порушень дихання, безсоння, мігрень, хронічні ГБН (головний біль напруги), припливи, болі в попереку; невропатичні болі і функціональні соматичні синдроми (заявка РСТ WO2006055854 (А2), опубл. 2006-05-26). В якості найбільш близького аналога може бути вказана комбінація, що містить альфа-2 агоністи рецептора в концентрації, ефективної для отримання терапевтичного ефекту і альфа-2 антагоністи адренергічних рецепторів у концентраціях, здатних ефективно посилювати терапевтичний ефект альфа-2 агоністів рецептора (US2008020076 (А1) - 2008-01-24). В якості стану, при якому потрібне введення такої комбінації, може бути біль, гіпертонія, глаукома, закладеність носа, занепокоєння або симптоми відміни опіоїдів. Серед великого ряду агоністів згаданий Тизанідин, а серед ряду антагоністів згаданий міртазапін. Завдання, яке вирішується при створенні даної комбінації - запобігання побічних ефектів і толерантності до терапії агоніста, таких як седативний ефект у клонідину, а також залежність, за рахунок використання ультранизьких доз антагоніста. Відсутня вказівка на спільне введення конкретно комбінації міртазапіну і тизанідину з перевагами для лікування конкретного стану - больового та можливості запобігання побічних ефектів антагоністів при використанні їх у вигляді твердих оральних форм у певних співвідношеннях. Завданням цього винаходу є розробка нового більш ефективного засобу для попередження і лікування больового розладу, який добре переноситься пацієнтами. 2 UA 112726 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Завдання вирішується новою терапевтичною комбінацією Міртазапіну, що містить в якості другого активного агента Тизанідин, до фармацевтичних композицій, що містять зазначені комбінації у вигляді твердих пероральних лікарських форм, і до їх застосування в лікуванні або профілактиці болю при психорганічних, неврологічних, ноцептивних, травматичних та інших соматоморфних розладах. При цьому комбінація Міртазапіну і Тизанідину застосовується в єдиній твердій лікарській формі, в якій Міртазапін міститься в кількості 5 мг-50 мг; Тизанідин в кількості 0,5-бмг при їх співвідношенні 20:1-5:1. Міртазапін розкритий в патенті США №4062848. Відомий як лікарський препарат для лікування депресії і тривоги, що поєднує в собі хороший профіль побічних ефектів і низького ризику передозування з летальним результатом. Подвійний механізм дії міртазапіну на 2 нейротрансмітерні системи визначає його як норадренергічний і специфічний серотонінергічний антидепресант - NaSSA (Т. De Boer і співавт., 1995). За своєю дією міртазапін досить швидко здатний нейтралізувати прояви тривоги, навіть в перші дні лікування. Наявні дані дають підстави припускати, що міртазапін перевершує плацебо при лікуванні депресій з тривогою і безсонням (J.Fawcett, R.L.Barkin, 1998). Пацієнти, які отримували міртазапін, мали значне (р 0,05) зниження симптомів тривоги в 1, 2, 4, 6 тижнях дослідження, а також в кінці лікування в порівнянні з плацебо. Ряд порівняльних досліджень демонструє, що міртазапін перевершує інші антидепресанти, такі, як циталопрам, флуоксетин, пароксетин, в частині швидкого зменшення тривожної симптоматики (H.Agren і співавт., 1998; D.Benkert і співавт., 1998; C.Kremer і співавт., 1998). Міртазапін виявився ефективний і при лікуванні посттравматичного стресового розладу (K.Conner і співавт., 1998). Більше половини пацієнтів демонстрували позитивну динаміку за показниками редукції тривожного компонента, як при опитуванні лікаря, так і при самотестуванні. Міртазапін ефективний при лікуванні депресії з генералізованим тривожним розладом. Наприклад, у 8-тижневому пілотному дослідженні показано виражене зменшення депресивної і тривожної симптоматики (P.Goodnick і співавт., 1997р.). Особливістю Міртазапіну, є також і факт, що він не пригнічує цитохром Р-450. Відносно міртазапіну відомо, що він досліджувався відносно антибольовимх ефектів, "Racemic intrathecal mirtazapine but not its enantiomers acts anti-neuropathic afterchronic constriction injury in rats" (Brain Res Bull. 2009 Apr 6; 79 (1): 63-8. Epub 2 009 Jan 20.), "Mirtazapine decreases the pain feeling in healthy participants" (Clin J Pain. 2008 Feb; 24 (2): 116-9.), "The effect of mirtazapine in patients with chronic pain and concomitant depression" (Curr Med Res Opin. 2006 Feb; 22 (2): 257-64.), "Antinociceptive effects of the antidepressants amitriptyline, duloxetine, mirtazapine and citalopram in animal models of acute, persistent and neuropathic pain" (Neuropharmacology. +2005 Feb; 48 (2): 252-63.), "Mirtazapine is effective in the prophylactic treatment of chronic tension-type headache" (Neurology. 2004 May 25; 62 (10): 1706-11.). Тизанідин відноситься до групи препаратів, що виявляють міорелаксуючу, центральну фармакологічну дію. Збуджує альфа2-адренергічні рецептори, в основному на рівні спинного мозку; знижує викид збуджуючих амінокислот з проміжних нейронів спинного мозку, вибірково пригнічує полісинаптичні механізми, що відповідають за м'язовий гіпертонус. Розслабляє кісткову мускулатуру при хронічних спастичних станах спинального і церебрального походження, усуває гострі хворобливі м'язові спазми і клонічні судоми. Знижує опір м'язів при пасивних рухах, підвищує силу довільних м'язових скорочень. Міорелаксуючі препарати знижують патологічно підвищений м'язовий тонус. Завдяки цьому зменшується біль (розрив порочного кола "біль-м'язовий спазм-біль"), збільшується обсяг активних рухів. Один з препаратів вибору - це тизанідин, міорелаксант з антиноцицептивною дією в дозі 4-6 мг/день з можливим поступовим підвищенням до 12 мг/день. Ефект проявляється на першому тижні лікування [Справочник поликлинического врача Том 1/N 1/2001, В.В.Алексеев. Клиника нервных болезней (рук. - проф. Н.Н. Яхно) ММА им. И.М. Сеченова]. Доведено, що використання міорелаксанта дозволяє позбавити м'яз не тільки від активних, але і від латентних тригерних точок, тобто покращує віддалений прогноз, знижуючи рецидивування МФС (міофасціальний больовий синдром). Тизанідин разом з міорелаксуючою дією володіє аналгетичним ефектом. Як і інші агоністи тизанідин здійснює седативний ефект. Однак у той час як метою рішення за найближчим аналогом є усунення седативного ефекту у клонідину як побічного, несподівано було виявлено, що в комбінації, яка заявляється, цей ефект виражений незначно, але в такій мірі, що дає додаткові переваги: дозволяє досягнути кращої переносимості у пацієнтів. У документах WO 2009/092601 А1, 30.07.2009, WO 2006/082099 А1, 10.08.2006, RU 2461381 С2, 20.09.2012 фірми ГРЮНЕНТАЛЬ ГМБХ (DE) є вказівка, що тверді оральні лікарські форми можуть в якості активних компонентів містити одну або декілька сполук, вибраних з їх величезної кількості зазначених лікарських засобів, у тому числі з міртазапіну і тизанідину. Однак у даних джерелах немає жодної вказівки, що саме комбінація міртазапіну і тизанідину в 3 UA 112726 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 єдиній лікарській формі, у певних дозах і співвідношеннях між собою буде забезпечувати досягнення більшого терапевтичного ефекту при станах, що супроводжуються болем. Немає вказівок і про певні дозування активних компонентів. У даних джерелах метою винаходу є підвищення міцності таблетки для контрольованого вивільнення активної речовини. При цьому даний винахід пропонує пероральні препарати та способи лікування ссавця, зокрема, людини, що страждає від больового синдрому та/або станів/захворювань, що супроводжуються болем. У конкретних клінічних ситуаціях здійснення, такі способи передбачають системне введення композиції, для лікування гострого та/або хронічного болю. Біль може являти собою поліморфне порушення. Відповідно до даного винаходу термін "біль" позначає всі типи болю, включаючи гострий і постійний біль. Переважно, але не обмежуючись, термін позначає хронічні болі, без обмеження, при: фіброміалгії, соматотропних розладах, артралгіях, онкології, шийному болю, болю в плечі, болю в спині, головних болях, головної болі напруги, мігрені, діабетичній невропатії, герпетичній невралгії, фантомному болю в ампутованих кінцівках, болях центрального ґенезу, зубному болю, вісцеральному болю, при хірургічних маніпуляціях, післяопераційному болю, остеогенному болю, опікових болях, включаючи сонячний опік, урогенітальних болях, включаючи цистит, тонзилітах. Ознакою цього винаходу є те, що спільне застосування конкретних лікарських агентів Міртазапіну і Тизанідину в певних дозуваннях і співвідношеннях дозволяє досягати більшого терапевтичного ефекту при станах, що супроводжуються болем. Таким чином, даний винахід, як описано вище, забезпечує комбінацію, яка містить в ефективних кількостях Міртазапін і міорелаксант - Тизанідин. Даний винахід забезпечує, відповідно до винаходу, ефективне застосування в профілактиці або лікуванні, переважно, хронічного болю. Даний винахід, крім того, включає в себе лікування тварини, наприклад, ссавця, включаючи людину, що страждає або схильну до захворювання больового та/або соматоморфного розладу. Переважно, больовий розлад є соматоморфним больовим розладом. Окремим випадком призначення є: больовий розлад, який пов'язаний із запальними порушеннями, зі спастичними порушеннями, з артритом, з аутоімунним захворюванням. Ще однією ознакою даного винаходу є спосіб зменшення кількості терапевтичного засобу, необхідного для створення анальгетичного ефекту, який включає в себе лікування терапевтично ефективною кількістю комбінації відповідно до даного винаходу. Даний винахід також забезпечує застосування Міртазапіну в лікарському препараті для одночасного та/або послідовного введення з міорелаксантом Тизанідином для лікування та/або профілактики больового розладу. При цьому міорелаксант використовується у виробництві лікарського препарату для одночасного або послідовного введення з Міртазапіном. Введення міорелаксанта в комбінації з Міртазапіном забезпечує ймовірність зниження дозувань застосовуваних активних речовин для досягнення такого ж терапевтичного ефекту. Дозування активних речовин може бути знижене на 25-90 %, або ж 35-75 %, найбільш прийнятний варіант на 50-70 %. Зменшення необхідної кількості активних речовин буде залежати від необхідності клінічного ефекту. Використовувана доза міртазапіну являє собою дозу, описану нижче. Пацієнти, які отримували комбінацію міртазапіну і тизанідину в певних кількостях і співвідношеннях, не відчували наростаючу слабкість. Крім того, пацієнти переносили терапію краще, ніж у контрольній групі, де активні компоненти використовувалися окремо. Комбінація Міртазапіну і Тизанідину для зручності може бути представлена у вигляді фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі. Зручна стандартна лікарська форма містить активні речовини в кількостях: Міртазапіну 5 мг - 50 мг; Тизанідину 0,5 - 6 мг при їх співвідношенні 20:1 - 5:1. Фармацевтичні композиції, відповідно до винаходу, містять комбінацію спільно з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами, придатними для створення твердих пероральних лікарських форм. Носій (носії) повинен бути прийнятним в сенсі сумісності з іншими інгредієнтами композиції і не шкідливим для реципієнта. Коли компоненти комбінації вводяться окремо, кожен з них в цілому представлений у вигляді фармацевтичної композиції. В даний час фармацевтичні композиції частіше призначаються пацієнтові в "упаковках для пацієнтів", що містять повний курс лікування в одній упаковці, зазвичай блістерній упаковці. Композиції, придатні для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді лікарських форм, таких як таблетки, пастилки, крохмальні капсули, капсули, мікрокапсули, 4 UA 112726 C2 5 10 15 20 кожна з яких містить задану кількість активного інгредієнта у вигляді порошку або гранул. Активний інгредієнт може також бути присутнім у вигляді болюсу і міститися всередині ліпосом. Можливість здійснення винаходу може бути продемонстрована наступними (які не обмежують обсяг винаходу) прикладами: ПРИКЛАД 1. Пігулка Міртазапіну 20 мг Тизанідину 1 мг Манітол 225 мг Магнію стеарат 5 мг Діоксид кремнію 1 мг Лактоза 48 мг ПРИКЛАД 2. Застосування моделей на тваринах для дослідження анальгезуючої активності. Тваринну модель хімічно індукованого болю використовували для визначення анальгезуючої активності різних концентрацій досліджуваної комбінації. Формаліновий тест на мишах. Комбінацію Міртазапіну і Тизанідину вводили перорально групам з десяти самців мишей. Зменшення часу індукованого формаліном лизання задньої лапи, що фіксувалось з п'ятихвилинними інтервалами під час наступного періоду тривалістю від 0 до 35 хвилин після ін'єкції формаліну, на 50 % або більше (>50 %) вказує на значну аналгезивну активність. Статистичний аналіз здійснювали за допомогою однофакторного аналізу, для чого використали критерій Стьюдента для порівняння результатів, отриманих з Міртазапіном і Тизанідином, з результатами, отриманими в порівнянні з контролем (розчин глюкози). Приймали значимість Ρ