Терапевтичні застосування інгібіторів rtp801

1. Сполука дволанцюгової siPHK, яка має структуру: 5' (N)x - Z 3' (антисмисловий ланцюг), 3' Z' - (N')y 5' (смисловий ланцюг), де кожний N і N' означає рибонуклеотид, який може бути модифікованим або немодифікованим у цукровому залишку і кожний з (N)x і (N')y означає олігомер, в якому кожний послідовний N або N' з'єднаний з наступним N або N' ковалентним зв'язком; в якому щонайменше 19 рибонуклеотидів (N)x комплементарні рибонуклеотидам (N)y; де кожний з x і y означає ціле число від 19 до 40; де кожний з Z і Z' може бути присутнім або відсутнім, але, якщо є присутнім, то означає динуклео 2 (19) 1 3 92465 4 переважно, х=у=19; обидва Z і Z' відсутні, рибону18. Сполука за п. 16, де очною хворобою є дегенеклеотиди, що чергуються, в кожному антисмислорація жовтої плями. вому і смисловому ланцюгах містять 2'-OCH3 мо19. Сполука за п. 16, де очною хворобою є вікова дифікацію в цукрових залишках; і рибонуклеотиди дегенерація жовтої плями (AMD). на 5'- і 3'-кінцях антисмислового ланцюга модифі20. Сполука за п. 16, де очна хвороба є обумовлековані таким же чином, а рибонуклеотиди на 5'- і ною діабетом. 3'-кінцях смислового ланцюга не модифіковані. 21. Сполука за п. 16 або 20, в якій очною хворобою 13. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 і 9-11, в якій є діабетична ретинопатія. динуклеотид dТdТ ковалентно приєднаний до 3'22. Сполука за п. 16 або 20, де очною хворобою є кінця антисмислового ланцюга або смислового діабетичний набряк жовтої плями (DME). ланцюга. 23. Сполука за п. 15, де пацієнт страждає мікросу14. Фармацевтична композиція, яка містить сполудинним порушенням. ку за будь-яким з пп. 1-13 і фармацевтично прийн24. Сполука за п. 23, де мікросудинним захворюятний ексципієнт. ванням є гостра ниркова недостатність (ARF). 15. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, що викорис25. Сполука за п. 15, де пацієнт страждає респіратовується для лікування пацієнта, що страждає торним захворюванням. респіраторним захворюванням, очною хворобою 26. Сполука за п. 25, де респіраторним захворюабо мікросудинним порушенням. ванням є хронічна обструктивна хвороба легенів 16. Сполука за п. 15, де пацієнт страждає очною (ХОХЛ) або емфізема. хворобою. 27. Сполука з п. 19, де AMD є вологою AMD. 17. Сполука за п. 16, де очною хворобою є глаукома. По даній заявці заявляється пріоритет ЕР заявки на патент 04019405.2, поданої 16 серпня 2004 року; Попередніх заявок США з номерами 60/601983, поданої 17 серпня 2004 року; 60/604668, поданої 25 серпня 2004 року; 60/609786, поданої 14 вересня 2004 року; 60/638659, поданої 22 грудня 2004 року; 60/664236, поданої 22 березня 2005 року і 60/688943, поданої 8 червня 2005 року, всі з яких включені як посилання в їх повному обсязі. Галузь винаходу Даний винахід стосується нових молекул siRNA, які інгібують ген RTP801, і застосування таких молекул для лікування респіраторних порушень всіх типів (в тому числі легеневих порушень), очних хвороб і станів, мікросудинних порушень, станів, пов'язаних з ангіогенезом і апоптозом. Рівень техніки Хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХЛ) Хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХЛ) вражає більше ніж 16 мільйонів американців, і є четвертою найбільш поширеною причиною смерті у Сполучених Штатах. Більшість випадків цього виснажуючого захворювання спричиняє куріння сигарет, але й інші фактори навколишнього середовища не можуть бути виключені (Petty TL. 2003. Definition, epidemiology, course, and prognosis of COPD. Clin. Cornerstone, 5-10). Емфізема легень є основним проявом ХОХЛ. Перманентна деструкція периферичних повітряних просторів, дистальних відносно термінальних бронхіол, є відмітною ознакою ХОХЛ (Tuder RM. et al., Oxidative stress and apoptosis interact and cause emphysema due to vascular endothelial growth factor blocade. Am J Respir Cell Mol Biol, 29:88-97; 2003). Емфізема характеризується також накопиченням запальних клітин, таких як макрофаги і нейтрофіли, в бронхіолах і альвеолярних структурах (Petty, 2003). Патогенез емфіземи є складним і багатофакторним. Було показано, що у людей недостатність інгібіторів протеаз, які продукуються запальними клітинами, таких як альфа1-антитрипсин, сприяє порушенню балансу протеаз/антипротеаз, сприяючи тим самим деструкції альвеолярного позаклітинного матриксу в емфіземі, що індукується сигаретним димом (CS) (Eriksson. S. 1964. Pulmonary Emphisema and Alpha1-Antitrypsin Deficiency. Acta Med Scand 175: 197-205. Joss, L., Pare, P.D., and Sandford, A.J. 2002. Genetic risk factors of chronic obstructive pulmonary disease. Swiss Med Wkly 132; 27-37). Металопротеїнази матриксу (ММР) грають центральну роль в експериментальній емфіземі, як документовано резистентністю мишей з нокаутом металоеластази макрофагів проти емфіземи, що викликається хронічною інгаляцією CS (Hautamaki, et al., Requirment for macrophage elastase for cigarette smoke-induced emphisema in mice. Science 277:2002-2004). Крім того, легенева понадекспресія інтерлейкіну-13 у трансгених мишах приводить до ММР- і катепсин-залежної емфіземи (Zheng, Т., et al., 2000. Inducible targeting of IL-13 to the adult lung causes matrix metalloproteinaseand cathepsin-dependent emphysema. J Clin Invest 106:1081-1093). Нещодавні дослідження описують участь апоптозу септальних клітин в деструкції легеневої тканини, що приводить до емфіземи (Rangasami Τ, et al. Genetic ablation of Nrf2 enhances susceptibility to cigarette smoke-induced emphysema in mice. Submitted to Journal of Clinical Investigation; Tuder RM et al. Oxidative stress and apoptosis interact and cause emphysema due to vascular endothelial growth factor blocade. Am J Respir cell Mol Biol, 29:88-97: 2003: Yokohori N, Aoshiba K, Nagai A, Increased levels of cell death and proliferation in alveolar wall cells in patients with pulmonary emphysema. Chest. 2004 Feb:125(2):626-32; Aoshiba K. Yokohori N. Nagai Α., Alveolar wall apoptosis causes lung 5 92465 6 destruction and emphysematous changes. Am J факторів транскрипції NF B і АР-1 (що обговорюRespir Cell Mol Biol. 2003 May; 28(5):555-62). ються в Rahman I. Oxidative stress and gene Серед механізмів, які лежать в основі обох transcription in asthma and chronic obstructive шляхів деструкції легень при емфіземі, передусім pulmonary disease: antioxidant therapeutic targets. повинно бути згадане надмірне утворення молекуCurr Drug Targets Inflamm Allergy. 2002 лярних частинок активного (реакційноздатного) Sep;1(3):291-315). В свою чергу, обидва фактори кисню (ROS). Добре встановлено, що в крові і ткатранскрипції, як передбачається, беруть участь у нині легень курців існує баланс прооксиданстимуляції транскрипції прозапальних цитокінів ту/антиоксиданту (Hulea SA, et al., Cigarette (що обговорюються в Renard Ρ, Raes M. The Smoking causes biochemical changes in blood that proinflammatory transcription factor NFkappaB: a are suggestive of oxidative stress: a case-control potential target for novel therapeutical strategies. Cell study. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 1995: 14(3-4): Biol Toxicol. 1999;15(6):341-4; Lentsch AB, Ward PA. 173-80; Rahman I, MacNee W. Lung glutathione and The NFkappaBb/IkappaB system in acute oxidathe stress: implications in cigarette smokeinflammation. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). induced airway disease. Am J Physiol. 1999 Dec; 2000;48(2):59-63) і деградуючих матрикс протеїназ 277(6 Pt 1):L1067-88: MacNee W. (Andela VB. Gordon AH, Zotalis G, Rosier RN, Oxidants/antioxidants and COPD. Chest. 2000 May: Goater JJ, Lewis GD, Schwarz EM, Puzas JE. 117(5 Suppl 1):303S-17S; Marwick JA, Kirkham P, O'Keefe RJ. NFkappaB: a pivotal transcription factor Gilmour PS. Donaldson K. MacNee W. Rahman I. in prostate cancer metastasis to bone. Clin Orthop. Cigarette smoke-induced oxidati\e stress and TGF2003 Oct;(415 Suppl):S75-85.; Fleenor DL. Pang IH. betal increase p21waf1/cip1 expression in alveolar Clark AF. Involvement of AP-1 in interleukin-Jalphaepithelial cells. Ann NY Acad Sci. 2002 Nov; 973:278stimulated MMP-3 expression in human trabecular 83; Aoshiba K, Koinuma M, Yokohori N, Nagai A. meshwork 5 cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003 Immunohistochemical evaluation of oxidative stress in Aug;44(8):3494-501.; Ruhul Amin AR. Senga T. Oo murine lungs after cigarette smoke exposure. Inhal ML, Thant A A, Hamaguchi M. Secretion of matrix Toxicol. 2003 Sep; 15(10): 1029-38; Dekhuijzen PN. metalloproteinase-9 by the proinflammatory cytokine. Antioxidant properties of N-acetylcystein: their IL-lbeta: a role for the dual signalling pathways, Akt relevance in relation to chronical obstructive and Erk. Genes Cells. 2003 Jun;8(6):515-23 Прозаpulmonary disease. Eur Respir J. 2004 Apr; пальні цитокіни, в свою чергу, служать атрактан23(4):629-36; Tuder RM, Zhen L. Cho CY, тами запальних клітин, які також секретують деTaraseviciene-Stewart L. Kasahara Y, Salvemini D, градуючі матрикс ферменти, цитокіни і Voelkel NF, and Flores SC. Oxidative stress and молекулярні частинки активного кисню. Таким чиapoptosis interact and cause emphysema due to ном, мабуть, патогенний фактор, такий як, наприvascular endothelial growth factor blocade. Am J клад, CS, запускає патологічну сітку, в якій молеRespir Cell Mol Biol, 29:88-97; 2003). Після однієї кулярні частинки активного кисню діють як головні години піддавання мишей дії CS спостерігається медіатори деструкції легень. значне збільшення 8-гідрокси-2'-дезоксигуанозину Молекулярні частинки активного кисню (ROS) (8-OHdG) в альвеолярних епітеліальних клітинах, як з вдихуваного сигаретного диму, так і що утвозокрема, типу II (див. Inhal Toxicol. 2003 Sep: рюються ендогенно запальними клітинами, сприя15(10):1029-38, вище). ють збільшеному навантаженню внутрішньолегеПонадпродуковані молекулярні частинки актиневого оксиданту. вного (реакційноздатного) кисню відомі внаслідок Одним додатковим патогенним фактором, що їх цитотоксичної активності, яка відбувається з стосується патогенезу ХОХЛ, є зменшена експрепрямої руйнуючої дії на ДНК і з активації шляхів сія VEGF і VEGFRII, що спостерігається, в легенях трансдукції апоптотичиого сигналу (Takahashi A, пацієнтів з емфіземою (Yasunori Kasahara. Rubin Masuda A. Sun Μ, Centonze VE, Herman В. M. Tuder. Carlyne D. Cool, David A. Lynch. Sonia C. Oxidative stress-induced apoptosis is associated in Flores, and Norbert F. Voelkel. Endothelial Cell Death mitochondrial caspase activity and Bcl-2-dependent and Decreased Expression of Vascular Endothelial alterations in mitochondrial pH (pHm). Brain Res Bull. Growth Factor and Vascular Endothelial Growth 2004 Feb 15:62(6):497-504; Taniyama Y. Griending Factor Receptor 2 in Emphysema. Am J Respir Crit KK. Reactive oxygen species in the vasculature: Care Med Vol 163. pp 737-744. 2001). Крім того, molecular and cellular mechanisms. Hypertension. інгібування передачі сигналу VEGF з використан2003 Dec;42(6): 1075-81. Epub 2003 Oct 27; Higuchi ням хімічного інгібітору VEGFR приводить до апоY. Chromosomal DNA fragmentation in apoptosis and птозу альвеолярних септальних ендотеліальних і necrosis induced by oxidative stress. Biochem потім епітеліальних клітин, можливо, внаслідок Pharmacol. 2003 Oct 15:(66(8): 1527-35; Punj V, руйнування тісного структурного/функціонального Chakrabarty AM. Redox proteins in mammalian cell зв'язку обох типів клітин в альвеолах (Yasunori death: an evolutionary conserved function in Kasahara, Rubin Μ. Tuder, Laimute Tarasevicienemitochondria and prokaryotes. Cell Microbiol. 2003 Stewart, Timothy D. Le Cras, Steven Abman, Peter K. Apr;5(4):225-31; UedaS. Masutani II, Nakamura H. Hirth, Johannes Waltenberger, and Norbert F. Tanaka T. Ueno M, Yodoi J. Redox control of cell Voelkel. Inhibition of VEGF receptors causes lung cell death. Antioxid Redox Signal. 2002 Jun:4(3):405-14). apoptosis and emphysema. J. Clin. Invest. 106:1311Молекулярні частинки активного (реакційноз1319 (2000).; Voelkel NF, Cool CD. Pulmonary датного) кисню (ROS) не тільки є цитотоксичними vascular involvement in chronic obstructive per se, але також є прозапальними стимулами, pulmonary disease. Eur Respir JSuppl. 2003 будучи сильними активаторами редокс-чутливих Nov;46:28s-32s). 7 92465 8 Дегенерація жовтої плями сітківки Мікросудинне захворювання може бути в широкоНайбільш звичайною причиною зниженого баму значенні поділено на вазоспастичне, васкулітне чення, яке краще за все коригується, у індивідууі лімфатичне оклюзивне захворювання. Крім того, мів старше 65 років у Сполучених Штатах є порубагато які з відомих судинних станів мають мікрошення сітківки, відоме як пов'язана зі старінням судинний елемент. дегенерація жовтої плями (сітківки) (AMD). По мірі - Вазоспастичне захворювання - Вазоспастичпрогресування AMD це захворювання характерині захворювання є групою звичайних станів, в яких, зується втратою гострого, центрального зору. Зоз невідомих причин, периферичні вазоконстриктоною ока, що вражається AMD, є жовта пляма рні рефлекси є гіперчутливими. Це приводить до невелика зона в центрі сітківки, що складається в недоречної вазоконстрикції та ішемії тканин, аж до основному з фоторецепторних клітин. Так звана втрати тканини. Вазоспастичні симптоми звичайно «суха» AMD, що спостерігається у приблизно 85пов'язані з температурою або з використанням 90% пацієнтів з AMD, включає зміни в розподілі вібруючих апаратів, але можуть бути вторинними пігменту ока, втрату фоторецепторів і знижену відносно інших станів. ретинальну функцію внаслідок загальної атрофії - Васкулітне захворювання - Васкулітні захвоклітин. Так звана «волога» AMD включає проліферювання є захворюваннями, які беруть участь у рацію аномальних хороїдальних судин, що привопервинному запальному процесі в мікроциркуляції. дить до згустків крові або рубців в субретинальноВаскуліт є звичайно компонентом аутоімунного му просторі. Таким чином, виникнення вологої або пов'язаного зі з'єднувальною тканиною поруAMD відбувається внаслідок утворення аномальшення і звичайно не піддається хірургічному лікуної хороїдальної неоваскулярної сітки (хороїдальванню, а вимагає імуносупресивного лікування у ной неоваскуляризації, CNV) під нейроретиною. випадку наявності важких симптомів. Заново утворені судини є надмірно негерметични- Лімфатичне оклюзивне захворювання - Хроми. Це приводить до накопичення субретинальної нічне опухання нижньої або верхньої кінцівки (лірідини і крові, що приводить до втрати гостроти мфатичний набряк) є результатом периферичної зору. Згодом відбувається повна втрата функціолімфатичної оклюзії. Це відносно рідкий стан, який нальної сітківки в залученій в дегенерацію ділянці, має велику кількість причин, деякі з них є спадкооскільки утворюється великий дископодібний рувими, деякі є набутими. Основними способами бець, що охоплює судинну оболонку ока і сітківку. лікування є правильно підібрані стискаючі предмеУ той час як пацієнти з сухою AMD можуть зберігати одягу і застосування пристроїв з переривчастим ти зір зниженої якості, волога AMD часто веде до стискуванням. сліпоти (Hamdi & Kenney, Age-related Macular Мікросудинні патології, пов'язані з діабетом degeneration a new viewpoint, Frontiers in Діабет є основною причиною сліпоти, причиBioscience, e305-314. May 2003). CNV має місце не ною номер один ампутацій та імпотенції і одним з тільки у вологої AMD, але також в інших очних хронічних дитячих захворювань, що найчастіше патологіях, таких як синдром очного гістоплазмозу, зустрічаються. Діабет є також основною причиною ангіоїдні смуги сітківки, розриви в базальній пласниркового захворювання термінальної стадії у тинці (оболонці Бруха), міопічна дегенерація, очні Сполучених Штатах з частотою поширеності 31% у пухлини і деякі дегенеративні захворювання сітківпорівнянні з іншими нирковими захворюваннями. ки. Діабет є також найбільш частим показанням для Різні проведені дослідження визначили декільтрансплантації нирки, що складає 22% всіх операка факторів ризику для AMD, таких як куріння, стацій з трансплантації. ріння, сімейний анамнез (Milton. Am і Ophthalmol Звичайно, діабетичні ускладнення можуть в 88. 269 (1979); Mitchell et al., Ophthalmology 102. широкому значенні класифікуватись як мікросу1450-1460 (1995); Smith et al., Ophthalmology 108, динні або макросудинні захворювання. Мікросу697-704 (2001)), стать (в 7 разів більш високий динні ускладнення включають невропатію (пошкоризик у жінок: Klein et al., Ophthalmology 99, 933дження нервів), нефропатію (захворювання нирок) 943 (1992) і раса (представники білої раси є найі порушення зору (наприклад, ретинопатію, глаубільш сприйнятливими). Додаткові фактори ризику кому, катаракту і корнеальне захворювання (заможуть включати характеристики очей, такі як дахворювання рогівки). В сітківці, нирковому клубочлекозорість (гіперметропія) і світлі очі, також як ку і vasa nervorum подібні патофізіологічні ознаки серцево-судинне захворювання і гіпертензія. Був характеризують діабет-специфічне мікросудипне також задокументований доказ генетичної участі у захворювання. виникненні прогресування захворювання (див. Мікросудинні патології, асоційовані з діабетом, Hamdi & Kenney вище). визначають як захворювання найменших кровоноДві компанії, Acuity Pharmaceutical і Sirna сних судин (капілярів), яке може мати місце, наTherapeutics нещодавно зареєстрували IND приклад, у людей, які мали діабет протягом трива(Industrial Property) відносно молекул siRNA, які лого часу. Стінки цих судин стають ненормально інгібують VEGF і VEGF-R1 (Flt-1), відповідно, для товстими, але слабкими. Таким чином, вони кролікування AMD. Ці молекули позначені Саnd5воточать, втрачають білок і уповільнюють кровотік інгібітором і 027-інгібітором, відповідно. по тілу. Мікросудинні порушення Клінічні дані і дані на моделях тварин показуМікросудинні порушення складаються з широють, що хронічна гіперглікемія є центральним інікої групи станів, які передусім вражають мікроскоціюючим фактором для всіх типів діабетичного пічні капіляри і лімфатичні судини і, отже, знаходямікросудинного захворювання. Тривалість і велиіься поза сферою прямого хірургічного втручання. чина гіперглікемії значною мірою корелюють з мі 9 92465 10 рою і швидкісно прогресування діабетичного мікросту, рецептори факторів росту, компоненти поросудинного захворювання. Хоча всі діабетичні заклітинного матриксу і молекули адгезії, які актиклітини зазнають дії підвищених рівнів глюкози в вують циркулюючі лейкоцити. З цією концепцією плазмі, гіперглікемічне пошкодження обмежується узгоджується спостереження, що одностороннє тільки тими типами клітин (наприклад, ендотеліазменшення тяжкості діабетичного мікросудинного льними клітинами), які розвивають внутрішньоклізахворювання має місце на стороні зі стенозом тинну гіперілікемію. Ендотеліальні клітини розвиочної або ниркової артерії. вають внутрішньоклітинну гіперглікемію, оскільки, Втрата мікросудинних клітин і оклюзія судин на відміну від багатьох інших клітин, вони не моПрогресуючі звуження і оклюзія просвітів діажуть придушувати транспорт глюкози при піддабетичних мікросудин супроводжуються також ванні дії позаклітинної гіперглікемії. Те, що внутрівтратою мікросудинних клітин. У сітківці, цукровий шньоклітинна гіперглікемія є необхідною і діабет індукує запрограмовану загибель клітин достатньою для розвитку діабетичної патології, Мюллера і клітин гангліїв, періцитів та ендотеліадодатково демонструється фактом, що понадексльних клітин. У нирковому клубочку зниження фунпресія транспортера глюкози GLUT1 в мезангіалькції нирок асоціюється з оклюзією капілярів, що них клітинах, що культивуються в середовищі з широко розповсюдилась, і втратою подоцитів, але нормальною глюкозою, імітує діабетичний феномеханізми, які лежать в основі втрати гломеруляртип, індукуючи такі ж збільшення в експресії генів них клітин ще не відомі. У vasa nervorum має місце колагену типу IV, колагену типу І і фібронектину, дегенерація ендотеліальних клітин і періцитів, і ці що і діабетична гіперглікемія. мікросудинні зміни, мабуть, передують розвитку Атипічна функція ендотеліальних клітин діабетичної периферичної невропатії. БагатоосеНа ранніх стадіях цукрового діабету, до того як редковий розподіл дегенерації аксонів при діабеті стають очевидними структурні зміни, гіперглікемія підтверджує причинну роль мікросудинної оклюзії, викликає аномалії в кровообігу і судинній проникале індуковані гіперглікемією зменшення нейротності в сітківці, ниркових клубочках і периферичрофінів можуть сприяти запобіганню нормальної ному нерві vasa nervorum. Вважають, що збільрепарації і регенерації аксонів. шення тиску в кровотоці і внутрішньокапілярного Інша звичайна ознака діабетичного мікросутиску відображає індуковану гіперглікемією змендинного захворювання була названа гіперглікемічшене продукування оксиду азоту (NО) на ефіеренною пам'яттю або персистенцією або прогресутній стороні капілярного ложа і, можливо, збільшеванням індукованих гіперглікемією мікросудинних ну чутливість до ангіотензину II. Як наслідок змін під час подальших періодів нормального гозбільшеного внутрішньокапілярного тиску і дисфумеостазу глюкози. Найбільш яскравим прикладом нкції ендотеліальних клітин, капіляри сітківки процього феномену є розвиток важкої ретинопатії в являють збільшений витік флуоресцеїну, а гломегістологічно нормальних очах діабетичних собак, рулярні капіляри мають підвищену швидкість який зустрічається повністю під час періоду 2,5 екскреції альбуміну (AER). Порівнювані зміни мароків нормалізованої глюкози крові, за яким слідує ють місце в vasa vasorum периферичного нерва. період 2,5 років гіперглікемії. Індуковані гіперглікеНа ранній стадії діабету збільшена проникність є мією збільшення транскрипції вибраних генів матоборотною: однак по мірі прогресування у часі риксу також зберігається протягом тижнів після вона стає безповоротною. відновлення нормоглікемії in vivo, і менш виражеЗбільшене накопичення білка в стінці судин не, але кількісно схоже, пролонгування індукованоЗагальною патофізіологічною ознакою діабего гіперглікемією збільшення транскрипції вибратичного мікросудинного захворювання є прогресуних генів матриксу відбувається в ендотеліальних ючі звуження і поступова оклюзія просвітів судин, клітинах, що культивуються. що приводить до неадекватної перфузії і функції Відносно додаткової інформації див. "Shared уражених тканин. Рання індукована гіперглікемією pathophysiologic features of microvascular мікросудинна гіпертензія і збільшена судинна проcomplications of diabetes" (Larsen: Williams Textbook никність сприяють безповоротній оклюзії мікросуof Endocrinology, 10th ed., Copyright й 2003 дин за допомогою трьох процесів: Elsevier). - Першим процесом є аномальний витік періоМікросудинні ускладнення зустрічаються не дна кислота-Шифф (PAS)-позитивних, вуглеводвтільки в явному діабеті, але також внаслідок порумісних білків плазми, які депонуються в стінці капішеної толерантності до глюкози (IGТ). Мікросулярів і які можуть стимулювати періваскулярні динні ускладнення IGT: невропатія, ретинопатія і клітини, такі як періцити і мезангіальні клітини, для ниркова мікропротеїнурія. вивільнення факторів росту і позаклітинного матДіабетична невропатія риксу. Діабетичні невропатії є невропатичними пору- Другим процесом є екстравазація факторів шеннями (пошкодженням периферичних нервів), які асоційовані з цукровим діабетом. Ці стани звиросту, таких як трансформуючий фактор росту 1 чайно відбуваються з діабетичного мікросудинного (TGF- 1), який безпосередньо стимулює понадппошкодження, що включає малі кровоносні судини, родукцію компонентів позаклітинного матриксу і які забезпечують кровопостачання нервів (vasa може індукувати апоптоз у деяких пов'язаних з nenorum). Відносно звичайні стани, які можуть буускладненням типах клітин. ти асоційовані з діабетичною невропатією, вклю- Третім процесом є індукована гіпертензією чають параліч третього нерва: мононевропатію; стимуляція експресії патологічного гена ендотелімножинну мононевропатію: діабетичну аміотроальними клітинами і підтримуючими клітинами, які фію: хворобливу поліневропатію; автономну невкодують транспортери глюкози glut-1, фактори 11 92465 12 ропатію і торако-абдомінальну невропатію і найнемієлінованих інтраепідермальних нервових вобільш звичайну форму, периферичну невропатію, локон з шкірних біопсій показує схожу втрату волояка вражає в основному стопи і ноги. У розвитку кон і змінену морфологію у пацієнтів з невропатідіабетичної невропатії беруть участь чотири факєю, асоційованою з IGT і раннім діабетом. тори: мікросудинне захворювання, просунуті глікоАвтономна дисфункція, зокрема, еректильна зильовані кінцеві продукти, протеїнкіназа С і шлях дисфункція, і змінена серцева вагусна реакція є поліолів. ранніми ознаками невропатичного пошкодження Мікросудинне захворювання в діабетичній непри діабеті. Дослідження з пацієнтами з IGT також вропатії передбачає переважаючу вагусну вегетативну Судинні і невральні захворювання є тісно подистонію: окремі дослідження виявили відновленв'язаними і переплетеними одне з одним. Кровоня атопічної частоти серцевих скорочень після носні судини залежать від нормальної функції нефізичного навантаження, варіабельність віднорвів, а нерви залежать від достатнього шення затупленого R-R інтервалу до глибокого кровопостачання. Першою патологічною зміною в дихання і зменшене відношення видиху до вдиху мікросудинній сітці є вазоконстрикція (звуження (всі критерії вагусної вегетативної дистонії) в бікровоносних судин). По мірі прогресування захвольшій частині пацієнтів з IGТ, ніж в нормоглікемічрювання дисфункція нервових клітин тісно корених контрольних суб'єктах того ж самого віку. лює з розвитком судинних патологій, таких як поПошкодження нервів при діабеті вражає рухотовщення базальної мембрани капілярів і ві, сенсорні і автономні волокна. Рухова невропагіперплазія ендотелію, які сприяють зменшенню тія викликає м'язову слабкість, атрофію і парез. кисневого потенціалу і гіпоксії. Нейронна ішемія є Сенсорна невропатія приводить до втрати захисдобре встановленою характеристикою діабетичної них відчуттів болю, тиску і нагрівання. Відсутність невропатії. Судинорозширювальні агенти (вазодиболю приводить до багатьох проблем в нечутлилатагори) (наприклад, інгібітори ангіотензинперетвості стоп, в тому числі утворення виразок, невідворювального ферменту, альфа1-антагоністи) чутної травми і нейрогенної артропатії (суглоба можуть приводити до суттєвих поліпшень в кровоШарко). Пацієнт може не прагнути до лікування постачанні нервових клітин, з відповідними поліпдоти, доки рана не стане запущеною. Комбінація шеннями швидкості провідності нервів. Таким чисенсорної і рухової дисфункції може примусити ном, мікросудинна дисфункція відбувається в пацієнта піддавати стопу атипічному стресу, що ранній стадії діабету, слідує паралельно з прогреприводить до травми, яка може приводити до інсуванням нейронної дисфункції і може бути достафекції. Автономна симпатична невропатія виклитньою для підтримування тяжкості структурних, кає вазодилатацію і зменшене потовиділення, яке функціональних і клінічних змін, що спостерігаютьприводить до теплих, понадміру сухих стоп, які ся в діабетичній невропатії. Периферична невроособливо схильні до шкірних розривів, а шкож фупатія (ноги), сенсорно-рухова невропатія є істотнкціональних змін в мікросудинному кровопостаним компонентом в патогенезі виразок ніг в чанні. Автономна дисфункція (і дегенерація шкірдіабеті. них структур) також приводить до втрати цілісності Невропатія є звичайним ускладненням діабешкіри, яка забезпечує ідеальне місце для мікробту, що зустрічається згодом у більше половини ної інвазії. Невропатична стопа не покривається пацієнтів з діабетом типу 2. Дослідження провідвиразками спонтанно; швидше вона є комбінацією ності нервів демонструють, що невропатія вже деякої форми травми, що супроводжується невроприсутня у 10-18% пацієнтів на момент діагностипатією. ки діабету, що передбачає, що пошкодження пеМікросудинна дисфункція зустрічається на риферичного нерва відбувається на ранніх стадіях ранній стадії діабету, слідує паралельно з прогрезахворювання і з більш слабким порушенням глісуванням нервової дисфункції і може бути достаткемічної регуляції. Концепція, що невропатія є ньою для підтримання тяжкості структурних, функранньою клінічною ознакою діабету, була запроціональних і клінічних змін, що спостерігаються понована >40 років тому, і більшість досліджень при діабетичній невропатії. повідомляють зв'язок між IGT і невропатією. БільПросунуті глікозильовані кінцеві продукти - Пішість пацієнтів з IGT і асоційованою невропатією двищені внутрішньоклітинні рівні глюкози виклимають симетричну дистальну сенсорну поліневрокають неферментативпе ковалентне зв'язування патію з сильно вираженим невропатичним болем. зв'язків з білками, яке змінює їх структуру і руйнує IGT-невронатія (Microvascular complications of їх функцію. Передбачається, що деякі з цих глікоimpaired glucose tolerance Perspecthes in Diabetes. зильованих білків беруть участь в патології діабеJ. Robinson Singleton, in Diabetes December 1, тичної невропатії та інших довгострокових усклад2003) є фенотипічно схожою з ранньою діабетичненнях діабету. ною невропатією, яка також викликає сенсорні Протеїнкіназа С (РKС) - РKС бере участь в пасимптоми, в тому числі біль, і автономну дисфунктології діабетичної невропатії. Збільшені рівні глюцію. У дослідженні 669 пацієнтів з ранньою діабекози спричиняють збільшення внутрішньоклітиннотичною невропатією сенсорні симптоми були приго діацилгліцерину, який активує РKС. Інгібітори сутніми у >60%, імпотенція майже у 40% та інша РKС в моделях тварин будуть збільшувати швидавтономна участь у 33%, але доказ рухової участі кість провідності нервів збільшенням нейтронного спостерігали тільки у 12%. Ці клінічні результати кровопостачання. передбачають ранню участь малих немієлінованих Сенсорно-рухова поліневропатія нервових волокон, які приносять біль, температуру Більш довгі нервові волокна вражаються в біі автономні сигнали. Пряме кількісне визначення льшій мірі, ніж більш короткі, оскільки швидкість 13 92465 14 провідності нервів уповільнюється пропорціональнерва). Окоруховий нерв контролює всі м'язи, які но довжині нерва. У цьому синдромі, знижене відберуть участь в рухах ока, за винятком латеральчуття і втрата рефлексів відбувається спочатку в ного прямого і верхнього косою м'язів. Він служить кінчиках пальців білатерально, потім тягнеться також для звуження зіниці і підняття верхнього вгору. Це звичайно описується як рукавичновіку. Виникнення діабетичного паралічу третього панчішний розподіл оніміння, втрати чутливості, нерва є звичайно раптовим, що починається з лодизестезії і нічного болю. Цей біль може відчувабового або розташованого навколо очної ямки тись як печіння, почуття поколювання, тупий біль болю з подальшою диплопією. Можуть бути ураабо ниючий біль. Почуття поколювання і голок є жені всі окорухові м'язи, які іннервуються третім звичайним. Втрата пропріоцепції, тобто відчуття, нервом, за винятком тих, які контролюють розмір де знаходиться в просторі кінцівка, вражається на зіниці. Шостий нерв, відвідний нерв, який іннервує ранній стадії. Ці пацієнти не можуть відчувати, латеральний прямий м'яз ока (переміщує око лаколи вони наступають на чужорідне тіло, напритерально), також часто вражається, але участь клад, на тріску, або коли виникають мозоль від четвертого нерва, блокового нерва, (який іннервус погано придатних туфель. Внаслідок цього вони передній косий м'яз, який переміщує око вниз) є знаходяться при ризику розвитку виразок та інфенечастою. Мононевропатії грудних або поперекокцій на стопах і ногах, які можуть приводити до вих нервів можуть зустрічатись і приводити до ампутації. Подібним чином, ці пацієнти можуть хворобливих синдромів, які імітують інфаркт міоотримати численні переломи коліна, кісточки або карда, холецистит або апендицит. Діабетики мастоп і розвинути суглоб Шарко. Втрата рухової ють більш високу зустрічність тунельних невропафункції приводить до зігненої назад контрактури тій, наприклад зап’ястного синдрому. пальців стопи, так званих молоткоподібних пальців Діабетична ішемія кінцівок і діабетичні виразки стопи. Ці контрактури зустрічаються не тільки в стоп стопі, але також і в кисті руки. Діабет і стискування можуть порушувати мікАвтономна невропатія росудинну циркуляцію і приводити до змін в шкірі Автономна нервова система складається з нена нижніх кінцівках, які, в свою чергу, можуть прирвів, обслуговуючих серце, шлунково-кишковий водити до утворення виразок і подальшої інфекції. тракт (GI) і сечову систему. Автономна невропатія Мікросудинні зміни приводять до мікроангіопатії може вражати будь-яку з цих систем органів. Найм'язів кінцівок, а також до схильності до розвитку частіше діагностованою автономною дисфункцією периферичної ішемії і зменшеної компенсаторної при діабеті є ортостатична гіпотензія або неприєреакції ангіогенезу на ішемічні події. Мікросудинна мне відчуття запаморочення при вставанні у паціпатологія загострює захворювання периферичних єнта. У випадку діабетичної автономної невропатії судин (PVD) (або захворювання периферичних це є наслідком нездатності серця і артерій належартерій (PAD) або артеріальне захворювання нижно коректувати частоту серцевих скорочень і суніх кінцівок (LEAD) - МАКРОсудинне ускладнення динний тонус для збереження безперервного і звуження артерій в ногах внаслідок атеросклерозу. повного протікання крові до головного мозку. Цей PVD зустрічається на більш ранній стадії діабету, симптом звичайно супроводжується втратою синує більш важким і широкорозповсюдженим і часто сної респіраторної зміни, тобто звичайної зміни включає інтеркурентні мікроциркуляторні проблечастоти серцевих скорочень, що спостерігається ми, що вражають ноги, очі і нирки. при нормальному диханні. Коли присутні ці два Виразки і гангрена ніг є частими супутніми явища, присутня серцева автономна невропатія. станами PAD. Одночасна периферична невропатія Прояви шлунково-кишкового тракту включають з порушеною чутливістю робить стопи сприйнятзатримане випорожнення шлунка, гастро парез, ливими до травми, утворення виразок та інфекції. нудоту, метеоризм і діарею. Оскільки багато які Прогресування PAD при діабеті змішується з тадіабетики приймають пероральний лікарський заким супутнім патологічним процесом, як перифесіб від діабету, на абсорбцію цих лікарських засорична невропатія і нечутливість стоп і нижніх кінцібів в сильній мірі впливає випорожнення шлунка. вок до болю і травми. З погіршеною циркуляцією і Це може приводити до гіпоглікемії, коли пероральпогіршеною чутливістю відбувається утворення ний діабетичний агент приймається перед їжею і виразок та інфекція. Прогресування до остеомієліне всмоктується до декількох годин або іноді декіту і гангрени може привести до необхідності ампулькох днів, коли вже є нормальний або низький тації. цукор в крові. В'ялий рух тонкої кишки може виклиОсоби з діабетом мають в 25 разів більшу імокати надмірне бактеріальне зростання, що погірвірність, ніж особи без діабету, бути підданими шується присутністю гіперглікемії. Це приводить ампутації нижньої кінцівки, що посилює необхіддо метеоризму, газів і діареї. ність запобігання виразкам стоп і подальшій втраті Симптоми сечовипускання включають частоту кінцівок. сечовипускання, гострі позиви до сечовипускання, Діабетичні виразки стоп можуть зустрічатись нетримання і затримку сечі. У цьому випадку також не тільки разом з PAD, але можуть бути також повнаслідок затримки солодкої сечі частими є інфекв'язані з невропатією, венозною недостатністю ції сечових шляхів. Затримка сечі може приводити (варикозними венами), травмою та інфекцією. PAD до дивертикул сечового міхура, каменів, рефлюкссприяє цим іншим станам у продукуванні або принефропатії. скоренні виразок стоп. Виразки стоп необов'язково Краніальна невропатія представляють прогресування PAD, оскільки вони При ураженні краніальних (черепних) нервів можуть мати місце у присутності адекватної клінічнайбільш частими є окорухові невропатії (3-ого ної периферичної артеріальної перфузії. Дослі 15 92465 16 дження на пацієнтах показують збільшений ризик сильно виступаючих метатарзальних (плюсневих) утворення виразок стоп у пацієнтів з діабетом, які виступів) і травм (наприклад, через невідповідне мали периферичну невропатію і сильне стискувзуття). вання підошви стопи. Частота випадків виразок Більшість хірургів вважають за краще виконуабо уражень на стопі або кісточках дорівнювала вати підколінне або тибіальне артеріальне шунту15% від всіх пацієнтів з діабетом в дослідженні на вання внаслідок гірших коефіцієнтів виживаності і основі популяції в південному Вісконсині. Ця часпрохідності судин у порівнянні з більш проксиматота випадків була більш високою для індивідуумів льними процедурами. Повідомлялось, що, якщо з діабетом, діагностованих у віці менше 30 років, підколінне або тибіальне артеріальне шунтування була злегка більш високою у чоловіків (16%), ніж у нездатне відновити пальпований пульс стопи, ножінок (13%), і була більш високою у пацієнтів з жне (що стосується стопи) шунтування забезпечує діабетом, що одержували інсулін (17%), ніж у пацібільш надійну і ефективну процедуру порятунку єнтів, що не приймали інсулін (10%). Частота викінцівки для пацієнтів з діабетом та ішемічними падків збільшувалась з віком, особливо у пацієнтів ранами стоп. Навіть екстенсивне багатосегментне з діабетом, діагностованих у віці менше 30 років. У захворювання у пацієнтів з діабетом не є перешдослідженнях пацієнтів з Європи частота випадків кодою для порятунку стопи. У той час як серйозні виразок стоп у пацієнтів з діабетом була 3% у віці ранові ускладнення можуть мати згубні результапацієнтів