Фармацевтична композиція, що містить сіль міртазапіну

1. Фармацевтична композиція, що містить енантіомерно очищену форму міртазапіну як фармацевтично прийнятну несублімуючу та тверду сіль, яка відрізняється тим, що сіллю є сіль малеїнової або метансульфонової кислоти. 2. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що енантіомером міртазапіну є Sміртазапін. 3. Спосіб попередження сублімації міртазапіну з фармацевтичної композиції, що містить енантіомерно очищену форму міртазапіну у твердій формі, в якому додають принаймні один фармацевтично прийнятний допоміжний засіб до твердої форми енантіомера міртазапіну, причому як енантіомерно очищену форму міртазапіну використовують фармацевтично прийнятну несублімуючу та тверду сіль S- чи R-міртазапіну. 4. Спосіб по п.3, який відрізняється тим, що як фармацевтично придатну та тверду сілль використовують S-міртазапіну малеат, S-міртазапіну метансульфонат, S-міртазапіну фумарату гідрат або S-міртазапіну броміду моногідрат. Винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить чистий енантіомер міртазапіну. Міртазапін є широко використовуваними ліками у кількох терапевтичних застосуваннях. Форма ліків, котра є доступною у фармацевтичних композиціях для приписання пацієнтам є основою сполуки як рацемічної суміші. Приймаючи до уваги нові застосування ліків та відмінні фармакологічні властивості енантіомерів, існує необхідність ' у виробленні окремих одиничних S- та Rенантіомерів, доступних для фармацевтичних композицій. Фармацевтичні композиції для перорального застосування енантіомерів стали доступними після публікації Fink та Irwin (Psyahopharmacology, Vol 78, pp.44-48,1982), які описують застосування S-енантіомеру та Rенантіомеру міртазапіну до волонтерів для дослідження. Сполуки давали у формі вільної основи Sабо R-енантіомеру міртазапіну. Виявлено, що такі композиції потерпають від проблем, викликаних сублімацією міртазапіну. Виявлено, що чисті основи S- та R-міртазапіну є повільно сублімуючими сполуками при зовнішній температурі, а деякі, але не усі солі, S- та Rміртазапіну не мають цього недоліку. Тому, корисність такої фармацевтичної композиції, яка містить енантіомер міртазапіну у формі твердого матеріалу, може бути поліпшеною згідно з цим винаходом, вибором фармацевтично придатного не сублімуючого та твердого матеріалу солі енантіомеру мір (19) UA (11) 89773 (21) a200610312 (22) 19.04.2005 (24) 10.03.2010 (86) PCT/EP2005/051714, 19.04.2005 (31) 04101664.3 (32) 21.04.2004 (33) EP (46) 10.03.2010, Бюл.№ 5, 2010 р. (72) МОЛЕНАР СІТСКЕ ГІКЕ, NL, КЕМПЕРМАН ҐЕРАРДУС ЙОГАННЕС, NL, ВАН ДЕР ВОРТ МАРСАЛК КЕС, NL (73) Н.В. ОРҐАНОН, NL (56) US 4062848 A; 13.12.1977 EP 0813873 A; 29.12.1997 WO 01/19371 A; 22.03.2001 US 6114324 A; 05.11.2000 WO 0100196 A; 04.01.2001 Fink M et al. "Pharmaco-EEG Study of 6Azamianserin (Org. 3770): Dissociation of EEG and Pharmacological Predictors of Antidepressant Activity"/ Psychopharmacology, vol. 78. - No. - 1982. pp. 44-48. Gould P.L. "Salt Selection for Basic Drugs"/International Journal of Pharmaceutics. - vol. 33. - No. 1/3. - 1986. - pp. 201-217. C2 2 (13) 1 3 тазапіну для застосування як форми міртазапіну у композиції. Винахід також забезпечує спосіб виробництва фармацевтичної композиції, що містить чистий енантіомер міртазапіну у формі твердого матеріалу, де у формі твердого матеріалу є фармацевтично придатна несублімуюча сіль S- та Rміртазапіну. Інші потрібні властивості фармацевтичного інгредієнту, як-то легкість отримання або очистки, чи хімічна або фізична стабільність у капсулах та/або таблетках, можна також отримувати застосуванням солі згідно з цим винаходом. Поліпшена фізична стабільність може бути внаслідок зниженої міграції сполуки зовні композиції, а поліпшена хімічна стабільність може бути внаслідок зниженого розкладання міртазапіну. Несублімуючий та твердий матеріал солі S-міртазапіну, а також Rміртазапіну, як виявлено, є сіллю малеїнової, гідрохлоридної, гідробромідної, фумарової або метансульфонової кислот міртазапіну. Малеат є особливо переважним, оскільки має високу точку плавлення, легко утворює кристали, котрі не утворюють інших поліморфів та є негігроскопічними. Також метансульфонат є дуже корисним для енантіомеру міртазапіну, приймаючи до уваги нездатність до сублімації та не-гігроскопічність. Трифлуорацетат S- та R-міртазапіну є прикладом солі, що виявляє здатність до сублімації. Більш того, остання сіль не є фармацевтично придатною сіллю. Здатність до сублімації можна спостерігати та вимірювати відомими способами виміру сублімації. Наприклад, сублімацію можна вимірювати в апараті з камерою, у котрій тест-сполука є твердим матеріалом, та підтримувати у такому стані контролем температури. Газову фазу у камері, як варіант, при нижчому тиску, можна аналізувати на вміст тест-сполуки. Також можливо постійно видаляти тест-сполуку у газовій фазі з камери постійним повторенням пропускання газу або створенням приймача для тест-сполуки поза газовою фазою, наприклад, холодної поверхні. Кількість матеріалу, зібраного від сублімації або втраченого при сублімації, можна аналізувати. Ступінь сублімації виражають як частку (як процент) початкового розміру зразку. Термін 'несублімуюча сіль' визначений як сіль S- та R-міртазапіну, з котрої менше 1% міртазапіну сублімує зі зразку, що розраховано на базі кількості основи, коли зразок приблизно 10мг (наприклад кількості між 8-12мг) тримають протягом 72 годин у стандартних умовах - тиск 150мБар та температура 60°А. Фармацевтично придатні кислоти, затверджені для застосування, що дають солі медично активної сполуки є гідрохлоридна, гідробромідна, сульфатна, малеїнова, фумарова, метилсульфонова, оцтова та інші кислоти, згадані Philip L. Gould (International journal of Pharmaaeutias, Vol.33, (1986), pp.201-207. Ця публікація дає обмеження та визначений перелік кислот, котрі можна тестувати способами, описаними тут, для отримання солі згідно з винаходом. Термін 'твердий матеріал' у цьому описі означає, що аморфна або кристалічна сполука зали 89773 4 шається у твердому стані при кімнатній температурі. Термін міртазапін стосується сполуки 1,2,3,4,10,14b-гексагідро-2-метил-піразино[2,1а]піридо[2,3-а][2]бензазепін як активного інгредієнту для фармацевтичної композиції. Термін використовують тут стосовно вільної основи як окремої сполуки або солі міртазапіну. Посилання стосовно композиції що містить енантіомер міртазапіну стосується композиції, у котрій використовували в препараті енантіомерно очищений міртазапін, на відміну від композиції, для котрої використовували рацемічний міртазапін. Очистка у цьому параграф означає один або більше етапів в отриманні міртазапіну, котрі застосовують для отримання деякого ступеню розділення двох енантіомерів. Переважно чистий енантіомер має чистоту 90%, або переважно 95%, 98%, 99%, 99,5% або 99,8% стосовно іншого енантіомеру. Міртазапін, 1,2,3,4,10,14b-гексагідро-2-метилпіразино[2,1-а]піридо[2,3-а][2]бензазепін, можна отримувати відомими способами. Синтез рацемічного міртазапіну описано, наприклад, у US4062848, де чотири-етапна синтетична схема розкриває початок від 2-заміщеного нікотинітрилу. Наступні модифікації різних етапів цього шляху далі описано у WO 00/62782, WO 01/23345 та US 6,376,668. Отримання енантіомерно чистого міртазапіну описано у US 4062848, WO 00/62782 та Selditz et al., 1998 (J. Chromatography, 1998, vol 803, pp/169177). Способом з US 4062848, енантіомерно чистий міртазапін отримують фракційною кристалізацією діастереоізомерних солей, утворених реакцією рацемічного міртазапіну з енантіомерно чистою дибензоїлвинною кислотою в етанолі, а потім регенерацією вільної основи обробкою водним аміаком. Інші способи утворення чистого міртазапіну перекристалізацією сирого міртазапіну, розкриті у WO 00/62782. Selditz et. al., описують хроматографічний спосіб для окремих енантіомерів. Фармацевтичні композиції виробляють з активним інгредієнтом, котрим є сіль S- та Rміртазапіну, до котрого додають носії та інші ексципієнти. Характеристики солей згідно з винаходом робить їх найпридатнішими для виробництва та застосування у різних фармацевтичних композиціях для дозованого застосування до суб'єкта. Такі форми адаптують до застосування конкретними шляхами, як-то пероральний, ректальний або трансдермальний. Для отримання дозованих форм, як-то пілюлі, таблетки, супозиторії, (мікро-)капсули, порошки, емульсії, креми, мазі, імплантати, пластир, гель, або будь-які інші препарати для безперервного вивільнення, спреї, препарати для ін'єкцій у формі суспензії, придатні допоміжні добавки, як-то наповнювачі, зв'язуючі, мастильні матеріали, диспергатори, емульгатори, стабілізатори, ПАР, посилювачі проникності, антиоксиданти, барвники, консерванти тощо, можна використовувати наприклад, як описано у стандартному довіднику, Gennaro et al., Remington; The Saienae та Praatiae pharmaceutics; -20th ed, Publisher: Lippinaott Williams & Wilkins; 5 Baltimore; USA у розділі 5) та Handbook of Pharmaceutic Exipients (3nd edition, edited by Arthur H. Kibbe; Published by Ameriaan Pharmaceutic Assoaiation, Washington D.A. та Pharmaceutic Press, London у 2000). Загалом будь-яка фармацевтично прийнятна добавка, котра не взаємодіє з функцією активної сполуки, є придатною та її можна використовувати. Кількість солі S- та Rміртазапіну у дозованій формі може бути адаптованою до конкретних випадків. Загалом, дозована одиниця містить між 0,05 та 90мг солі S- та Rміртазапіну, виражену на базі кількості основи. Придатні наповнювачі або носії, з котрими композиції можна застосувати, охоплюють агар, спирт, жири, лактоза, крохмаль, похідні целюлози, полісахариди, полівінілпіролідон, силікагель, стерильний фізіологічний розчин тощо, або їх суміші у придатній кількості. Зв'язуючі є агентами, використаними для надання зв'язувальних властивостей фармацевтичній композиції з мінімальною її втратою при створенні та маніпулюванні. Зв'язуючими є, наприклад, целюлоза, крохмалі, полівінілпіролідон, тощо. Придатним мастильним матеріалом, з котрим активний агент винаходу можна застосувати є, наприклад, магній стеарат. ПАР є агентами, що сприяють контакту та міграції сполуки у відмінне фізичне середовище, якто гідрофільне та гідрофобне середовище. Багато ПАР є відомими у рівні техніки отримання фармацевтичних композицій, як наприклад, описано у розділі 21 of Gennafo et al, Remington; The Saienae та Praatiae pharmaceutics; 20th ed, Publisher: Lippinaott Williams & Wilkins; Baltimore; USA). ПАР, що можна використовувати у способі отримання фармацевтичної композиції є, наприклад, поліетиленгліколь (ПЕГ), тощо. Солі згідно з винаходом можна виробляти способами, добре відомими у рівні техніки. Основу розчиняють у придатному розчиннику, як-то метанол, етанол, етилацетат або ацетон, та додають кислот чистою або розчиненою, наприклад, в етанолі, етилацетаті або ацетоні. Сіль можна збирати з розчинників осадженням або кристалізацією, якщо необхідно, охолодженням розчину або випарюванням розчиннику. Креслення (Фіг.): Схематичне представлення обладнання тесту сублімації. Зразок розміщають на дні посудини, котру закривають зверху фланцем, у котрому циркулює рідина для охолодження (ОР), посудина має вихідний отвір, з'єднаний з вакуумним насосом (Vac). Посудин розміщають у закритій камері з контролем температури (ТК). Сублімат (Субл) може накопичуватися на поверхні фланця у посудині. Приклади У прикладах використовують S-міртазапін, приймаючи до уваги симетрію, це можна безпосередньо віднести до R-міртазапіну також, за винятком того, що, наприклад, у цьому випадку для Rміртазапіну треба використовувати (-)-Ο,Οдибензоїл-L-винну кислоту. 1. Кристалізація S-міртазапін гідрохлориду До розчину 3,01г S-міртазапіну у 5мл метанолу додавали при кімнатній температурі розчин 89773 6 93,9мкл гідрохлоридної кислоти у 20мл етилацетату. Частину розчиннику випарювали та у розчині утворювалося масло. Тоді розчин охолоджували до 0°А. Для засівання додавали кристал, і починалася кристалізація. Білі кристали збирали фільтруванням та сушили у вакуумній шафі при 40°А. Це дало 1,96г білих кристалів S-міртазапін гідрохлориду (57%). Ендометричний пік (ДСК): 275°А; РПДГ та ss-ЯМР: кристалічний матеріал одної поліморфної форми, не аморфний матеріал. Сполука починає сублімуватися вище 170°А. Динамічний вимір сорбції пари продемонстрував, що сіль є дуже гігроскопічною. 2. Кристалізація S-міртазапін малеату До розчину 3,01г S-міртазапіну у 10мл етанолу додавали при кімнатній температурі розчин 1,32г малеїнової кислоти у 10мл етанолу. Після перемішування протягом кількох хвилин починалася кристалізація. Після перемішування протягом кількох годин при кімнатній температурі білі кристали збирали фільтруванням та сушили у вакуумній шафі при 40°А. Це дало 3,98г білих кристалів Sміртазапін малеату (92%). Ендометричний пік (ДСК): 206°А; РПДГ та ss-ЯМР: кристалічний матеріал; співвідношення міртазапін/малеїнова кислота: 1:1; одна поліморфна форма, не аморфний матеріал. Динамічний вимір сорбції пари продемонстрував, що сіль є негігроскопічною. 3. Кристалізація S-міртазапін фумарату До розчину 3,01г S-міртазапіну у 5мл метанолу додавали при кімнатній . температурі 1,31г фумарової кислоти, що дало швидке осадження. Ще 5мл метанолу та 20мл етилацетату додавали до суспензії для розчинення твердого матеріалу. Частину розчиннику випарювали до початку кристалізації з прозорого розчину. Після перемішування протягом кількох годин білі кристали збирали фільтруванням та сушили у вакуумній шафі при 40°А. Це дало 3,76г білих кристалів S-міртазапін фумарату (87%). Ендометричний пік (ДСК): 178°А; РПДГ та ss-ЯМР: можливо суміш трьох поліморфних форм та трохи аморфного матеріалу. Фумарат притягує воду з повітря з утворенням гідрату, котрий може втрачати воду при сушці. 4. Кристалізація S-міртазапін гідроброміду До розчину 3,01г S-міртазапіну у 5мл метанолу додавали при кімнатній температурі розчин 1290мкл гідробромідної кислоти у 20мл етилацетату. Частину розчиннику випарювали, що призводило до утворення масла. Суміш охолоджували до 0°А і починалася кристалізація. Білі кристали збирали фільтруванням та сушили у вакуумній шафі при 40°А. Це дало 3,74г білих кристалів Sміртазапін гідроброміду (95%). Ендометричний пік (ДСК); 253°А; РПДГ та ss-ЯМР: головним чином одна поліморфна форма та трохи аморфного матеріалу. Гідробромід має чітку спорідненість до води та утворює моногідрат у зовнішніх умовах. Безводний зразок речовини ліків притягує воду у контакті з повітрям, але може втрачати воду при сушці. 5. Кристалізація S-міртазапін метансульфонату До розчину 3,01г S-міртазапіну у 5мл метанолу додавали при кімнатній температурі розчин 7 89773 743мкл метансульфонової кислоти у 20мл етилацетату. Після часткового випарювання розчиннику починалася кристалізація. Білі кристали збирали фільтруванням та сушили у вакуумній шафі при 40°А. Це дало 2,09г білих кристалів S-міртазапін метансульфонату (51%). Ендометричний пік (ДСК): 208°А; РПДГ та ss-ЯМР: кристалічний матеріал головним чином один поліморф. 6. Кристалізація S-міртазапін трифлуорацетату До розчину 0,50г S-міртазапіну в етилацетаті додавали розчин 142мкл трифлуороцтової кислоти в етилацетаті. Якщо кристалізація не починалася спонтанно, розчинник випарювали повільно. При випарюванні розчиннику сіль починала кристалізуватися. Це дало 0,65г S-міртазапін трифлуорацетату. Ендометричний пік: 185°А. В експериментах згідно з прикладом 10, виявлено, що ця сіль не була несублімуючою сіллю згідно з визначенням несублімуючої солі у цьому описі. 7. Тужавіння S-міртазапін Форміату, Sміртазапін ацетату, S-міртазапін пропіонату та Sміртазапін Фосфату не було успішним Приклад 8. Це демонструє перший етап у способі отримання енантіомерно чистого міртазапіну. Сіль цьоКолонка Температура колонки Розчин А Мобільна фаза Швидкість потоку Визначення Об'єм ін'єкції Час перебігу Приблизний час утримання * S-міртазапін Прод. розкл. А Прод. розкл. В Прод. розкл. С Прод. розкл D 8 го прикладу не є затвердженою для фармацевтичного застосування. Кристалізація S-міртазапін (4-)-О,О-дибензоїлD-тартрату 23,33г міртазапіну (Org 3770) розчиняли у 94мл етанолу при температурі 52°А. Фільтрований розчин 33,06г гідрату (+)-O,O-дибензоїл-D-винної кислоти у 132мл етанолу (100%) додавали до гарячого розчину. Тоді реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Кристал для засівання додавали до реакційної суміші для ініціації кристалізації. Після перемішування протягом 19 годин кристали збирали фільтруванням. Вихід вологих кристалів був 25,7г, а е.н. був 88,04%. Кристали суспендували у 880мл етанолу та розчиняли при температурі кипіння під зворотним холодильником. Реакційну суміш охолоджували та починалася кристалізація. Після 16 годин кристали збирали фільтруванням. Вихід вологих кристалів був 20,4г, а е.н. був 98,9%. Залишковий маточник можна використовувати для отримання Rміртазапіну комбінуванням з (-)-Ο,Ο-дибензоїл-Lвинною кислотою 9. Дослідження РХВТ стосовно S-міртазапіну та продуктів розкладання Hypersil РРО, 250 4,6мм I.D., 5мкм або еквівалентна колонка 40°А Метанол+ ацетонітрил+ тетрагідрофуран, 36,2+42,5+21,3, V+V+V. Розчин А+ розчин тетраметиламоній гідроксиду пентагідрату 0,1Μ (pΗ=7,4), 35+65. V+V 1,5мл/хвилин S-міртазапін: UV 290нм Прод. розкл. А: УФ 240нм Прод. розкл. В: УФ 240нм Прод. розкл. А: УФ 240нм Прод. розкл. D: УФ 240нм 10 27 хвилин 14,5