Комбінація активних речовин, спосіб одержання комбінації, лікарський засіб та застосування комбінації

1. Комбінація активних речовин, яка складається з: А) не менше ніж однієї сполуки формули (І) 2 (13) 1 3 82986 4 8. Лікарський засіб для профілактики та/або для лікування тромбоемболічних захворювань, що містить принаймні одну комбінацію, вказану в будь-якому з пп. від 1 до 5. 9. Лікарський засіб за п. 8, який відрізняється тим, що додатково містить одну або декілька фармакологічно прийнятніх допоміжних речовин та/або речовин-носіїв. 10. Застосування комбінації, вказаної в будь-якому з пп. від 1 до 5, для одержання лікарського засобу для профілактики та/або для лікування тромбоемболічних захворювань. 11. Застосування комбінації за п. 10, причому тромбоемболічні захворювання включають інфаркт міокарда, стенокардію (включаючи нестабільну стенокардію), гостру серцеву недостатність, реоклюзію і рестеноз після ангіопластичних операцій або аортокоронарного шунтування, інсульт, ішемічні напади, захворювання, пов'язані із закупоркою периферичних артерій, емболію легень або тромбози глибоких вен. Даний винахід стосується комбінацій, що складаються з А) оксазолідинонів формули (І) та Б) інших активних речовин, способу одержання таких комбінацій і їх застосування як лікарських засобів, зокрема, для профілактики та/або для лікування тромбоемболічних захворювань. Оксазолідинони формули (І) діють, зокрема, як селективні інгібітори фактора згортання крові Xa та як антикоагулянти. Антитромботичну дію інгібіторів фактора Xa вдалося продемонструвати в численних випробуваннях на піддослідних тваринах [наприклад, міжнародні заявки на патент №99/37304, №99/06371; J. Hauptmann, J. Sturzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B.-Y. Zhu, R.M.Scarborough, Curr. Opin. Card. PuIm. Ren. Inv. Drugs 1999, У CU 63; M. Samama, J. M. Walenga, B. Kaiser, J. Fareed, Specific Factor Xa Inhibitors, Cardiovascular Thrombosis: Thrombocardiology and Thromboneurology, Друге видання, редактор M. Verstraete, V. Fuster, E. J. Topol, Lippincott-Raven Publishers, Філадельфія 1998], а також у клінічних випробуваннях на пацієнтах [The Ephesus Study, blood, Том 96, 490а, 2000; The Penthifra Study, blood, Том 96, 490a, 2000; The Pentamaks Study, blood, Том 96, 490a-491a, 2000; The Pentathlon 2000 Study, blood, Том 96, 491a, 2000]. Відповідно до цього інгібітори фактора Xa можуть бути з успіхом використані в лікарських засобах для профілактики та/або для лікування тромбоемболічних захворювань. Тромбоемболічні захворювання судин являють собою найбільш розповсюджену причину хворобливих станів і смертності в країнах з розвиненою промисловістю (Thiemes lnnere Medizin, Georg Thieme вид-во, Штуттгарт, Нью Йорк; American Heart Association, 2000 heart and stroke statistical update, Даллас, TX: American Heart Association, 2000). Антикоагулянтна терапія виправдала себе при лікуванні захворювань судин, для запобігання тромботичної закупорки судин або, відповідно, для розкриття закупорених у результаті тромбозу судин, вона займає високу позицію в профілактиці і лікуванні захворювань коронарних, периферичних і церебральних судин, а також у профілактиці та/або лікуванні тромбозів вен і легеневих емболій. Причиною тромбоемболічних ускладнень можуть бути атеросклеротичні зміни стінки судини, зокрема, порушення функції ендотелію, що можуть привести до гострих тромботических закупорок. Атеросклероз являє собою багатофакторне захворювання, що залежить від численних серцевосудинних факторів ризику. Клінічні дослідження показали, що профілактика за допомогою антикоагулянтів не має вирішального впливу на протікання хвороб артеріальних судин. Відповідно до цього більш переважним є спрямований вплив на фактори ризику в сполученні з антитромботичною терапією. Факторами ризику для захворювань коронарних, периферичних і церебральних судин є, наприклад, підвищений рівень холестерину в плазмі, артеріальна гіпертонія, паління сигарет, цукровий діабет [Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, W. Forth, D. Henschler, W. Rummel, K. Starke; вид-во Spektrum Akademischer, Гейдельберг, Берлін, Оксфорд; Thiemes lnnere Medizin, Georg Thieme вид-во, Штуттгарт, Нью-Йорк]. Медичні принципи профілактики засновані на виключенні цих факторів ризику. Поряд зі зміною життєвих звичок це стосується також фармакологічних втручань, наприклад, лікування підвищеного тиску, лікарських засобів для зниження рівня ліпідів або профілактики тромбозів. Крім того, для лікування вже виявленого коронарного захворювання серця підходить комбіноване лікування коронарними терапевтичними засобами. Несподівано було встановлено, що комбінації оксазолідинонів формули (І) з певними іншими активними речовинами виявляють цікаві властивості і краще підходять для профілактики та/або для лікування різних хвороб, ніж самі по собі окремі речовини. Відповідно до викладеного об'єктом винаходу є комбінації, що складаються з А) оксазолідинонів формули (І) та Б) інших активних речовин, зокрема, інгібіторів агрегації тромбоцитів, антикоагулянтів, фібринолітиків, речовин, що знижують рівень ліпідів, засобів для лікування коронарних судин та/або судинорозширювальних засобів. Поняття «комбінації» у контексті даного винаходу стосується не тільки лікарських форм, що містять усі компоненти (так звані фіксовані композиції), і комбінованих упаковок, що містять компоненти в розділеному вигляді, але також і використовуваних компонентів, що приймаються як одночасно, так і в різний час, за умови, що вони призначені для профілактики та/або для лікування 5 82986 тієї ж самої хвороби. Таким же чином можна комбінувати одну з одною дві або декілька активних речовин, тоді мова в кожному окремому випадку йде про двокомпонентні або багатокомпонентні комбінації. Придатні оксазолідинони в композиції, що відповідає винаходові, являють собою, наприклад, сполуки формули (І) (I) де R1 означає залишок тіофену (тієніл), що може бути сконденсований з бензолом і який може бути заміщений від одного до декількох разів, R2 означає будь-який органічний залишок, R3, R4, R5 , R6, R 7 і R8, однакові або різні, означають атом водню або алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до шести, а також їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки. При цьому перевага надається сполукам формули (І), в якій R1 означає залишок тіофену (тієніл), що може бути сконденсований з бензолом і який може бути заміщений від одного до декількох разів залишком з ряду: атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа, аміногрупа, амінометильна група, алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до восьми, причому ця група може бути у свою чергу від одного до декількох разів заміщена атомами галогенів, циклоалкільна група з числом атомів вуглецю від трьох до семи, алкоксигрупа з числом атомів вуглецю від одного до восьми, імідазолінільна група, група -C(=NH)NH2, карбамоїльна група, моно- і діалкіл-амінокарбонільна група з числом атомів вуглецю в алкільних залишках від одного до чотирьох, R2 означає одну з наступних гр уп: A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-, B-, B-M-, B-M-B-, D-M-B-, причому залишок «А» означає арильну групу з числом атомів вуглецю від шести до чотирнадцяти, переважно арильну групу з числом атомів вуглецю від шести до десяти, зокрема фенільну або нафтильну гр уп у, особливо переважно, фенільну груп у, залишок «В» означає п'яти- або шестичленний ароматичний гетероцикл, що має до трьох гетероатомів та/або ланок ланцюга на основі гетероатомів, зокрема, він містить до двох гетероатомів та/або ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, атом азоту, NO-гр упа (фрагмент N-оксиду) і атом кисню, 6 залишок «D» означає залишок насиченого або частково ненасиченого моно- або біциклічного гетероцикла з числом членів у циклі від чотирьох до дев'яти, котрий може бути сконденсований з бензолом і який містить до трьох гетероатомів та/або ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, сульфоксидна, сульфонільна група, атом азоту, NO-гр упа (фрагмент N-оксиду) і атом кисню, залишок «М» означає групу -NH-, -CH2-, CH2CH2-, -О-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOС-, -S-, -SO2- або ж означає ковалентний зв'язок, при цьому зазначені вище групи « А», «В» і «D» у кожному окремому випадку можуть бути від одного до декількох разів заміщені залишком з ряду: атом галогену, трифторметильна група, оксогрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, карбамоїльна група, піридильна група, алканоїльна група з числом атомів вуглецю в алкільном залишку від одного до шести, циклоалканоїльна група з числом атомів вуглецю в циклоалкільному залишку від трьох до семи, арилкарбонільна група з числом атомів вуглецю в арильному залишку від шести до чотирнадцяти, гетероарилкарбонільна група з числом атомів вуглецю в гетероарильному залишку від п'яти до десяти, алканоїлоксиметилоксигрупа з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до шести, гідроксиалкілкарбонільна група з числом атомів вуглецю в гідроксиалкільному залишку від одного до чотирьох, гр упа -COO27 , -SO2R 27, 27 28 29 28 29 C(NR R )=NR , -CONR R , -SO2NR28R29, -OR 30, -NR30R31, алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до шести і циклоалкільна група з числом атомів вуглецю від трьох до семи, і при цьому алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до шести і циклоалкільна група з числом атомів вуглецю від трьох до семи можуть бути у свою чергу заміщені залишком з ряду: ціаногрупа, група -OR27, -NR28R29 , -CO(NH)V(NR27R28) і -C(NR27R28)=NR29, причому v означає 0 або 1, і R27, R28 і R29, однакові або різні, незалежно один від іншого означають атом водню, алкільну груп у з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклоалкільну гр упу з числом атомів вуглецю від трьох до семи, алканоїльну гр упу з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до чотирьох, карбамоїльну, трифторметильну, фенільну або піридильну груп у та/або R27 і R28 або відповідно R27 і R29 разом із атомом азоту, що їх з'єднує, утворюють насичений або частково ненасичений п'яти-, шести- або семичленний гетероцикл, що включає до трьох, переважно до двох, однакових або різних гетероатомів з ряду: азот, кисень і сірка, і R30 і R31, однакові або різні, незалежно один від іншого означають атом водню, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклоалкільну гр упу з числом атомів вуглецю від трьох до семи, алкілсульфонільну груп у з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, гідроксиалкільну групу з числом атомів вуглецю від одного 7 82986 до чотирьох, аміноалкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, діалкіламіноалкільну груп у з числом атомів вуглецю в алкільних залишках біля атома азоту від одного до чотирьох і в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, означають групу -CH2C(NR27R28)=NR29 або -COR 33 , причому R33 означає алкоксигрупу з числом атомів вуглецю від одного до шести, алкоксиалкільну групу з числом атомів вуглецю в алкоксильному залишку від одного до чотирьох і в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, алкоксикарбонілалкільну груп у з числом атомів вуглецю в алкоксильному залишку від одного до чотирьох і в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, аміноалкільну груп у з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до чотирьох, алкоксикарбонільну груп у з числом атомів вуглецю в алкоксильному залишку від одного до чотирьох, алканоїлалкільну груп у з числом атомів вуглецю в алкільному залишку при карбонільній групі від одного до чотирьох і в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, циклоалкільну гр упу з числом атомів вуглецю від трьох до семи, алкенільну групу з числом атомів вуглецю від дво х до шести, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до восьми, причому вона може бути заміщена фенільною або ацетильною групою, означає арильну груп у з числом атомів вуглецю від шести до чотирнадцяти, гетероарильну груп у з числом атомів вуглецю від п'яти до десяти, трифторметильну, тетрагідрофуранільну гр уп у або залишок бутиролактону, R3, R4, R5 , R6, R 7 і R8, однакові або різні, означають атом водню або алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до шести, а також їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки. Також переважними є сполуки загальної формули (І), де R1 означає залишок тіофену (тієніл), зокрема 2-тіофену, що може бути від одного до декількох разів заміщений атомами галогену, переважно хлором або бромом, аміногрупою, амінометильною групою або алкільною групою з числом атомів вуглецю від одного до восьми, переважно метильною групою, причому алкільний залишок з числом атомів вуглецю від одного до восьми може бути у свою чергу від одного до декількох раз заміщений атомами галогену, переважно фтором, R2 означає одну з наступних гр уп: A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-, B-, B-M-, B-M-B-, D-M-B-, причому залишок «А» означає арильну груп у з числом атомів вуглецю від шести до чотирнадцяти, переважно арильну гр упу з числом атомів вуглецю від шести до десяти, зокрема, фенільну або нафтильну груп у, особливо переважно, фенільну гр упу, залишок «В» означає п'яти- або шестичленний ароматичний гетероцикл, що має до трьох гетеро 8 атомів та/або ланок ланцюга на основі гетероатомів, зокрема, має до двох гетероатомів та/або ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, азоту, NO-гр упа (фрагмент N-оксиду) і атом кисню, залишок «D» означає залишок насиченого або частково ненасиченого гетероциклу з числом членів у циклі від чотирьох до семи, котрий містить до трьох гетероатомів та/або ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, сульфоксидна, сульфонільна група, атом азоту, NO-гр упа (фрагмент N-оксиду) і атом кисню, залишок «М» означає групу -NH-, -CH2-, CH2CH2-, -О-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -ООС-, -S- або ж означає ковалентний зв'язок, при цьому позначені вище групи «А», «В» і «D» у кожному окремому випадку можуть бути від одного до декількох разів заміщені залишком з ряду: атом галогену, трифторметильна група, оксогрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, карбомоїльна група, піридильна група, алканоїльнаїя група з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до шести, циклоалканоїльна група з числом атомів вуглецю в циклоалкільному залишку від трьох до семи, арилкарбонільна група з числом атомів вуглецю в арильному залишку від шести до чотирнадцяти, гетероарилкарбонільна група з числом атомів вуглецю в гетероарильному залишку від п'яти до десяти, алканоїлоксиметилоксигрупа з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до шести, група -COOR27, -SO 2R27 , C(NR27R28)=NR29, -CONR28R29, -SO2NR28R29, -OR 30, -NR30R31, алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до шести і циклоалкільна група з числом атомів вуглецю від трьох до семи, і при цьому алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до шести і циклоалкільна група з числом атомів вуглецю від трьох до семи можуть бути у свою чергу заміщені залишком з ряду: ціаногрупа, група -OR27, -NR28R29, -CO(NH)V(NR27R28) і -C(NR27R28)=NR29, причому v означає 0 або 1, і R27, R28 і R29, однакові або різні, незалежно один від іншого, означають атом водню, алкільну груп у з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох або циклоалкільну груп у з числом атомів вуглецю від трьох до семи та/або R27 і R28 або, відповідно, R27 і R29 разом із атомом азоту, що їх з'єднує, утворюють насичений або частково ненасичений п'яти-, шести- або семичленний гетероцикл, що включає до трьох, переважно до двох, однакових або різних гетероатомів з ряду: азот, кисень і сірка, і R30 і R31, однакові або різні, незалежно один від іншого означають атом водню, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклоалкільну гр упу з числом атомів вуглецю від трьох до семи, алкілсульфонільну груп у з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, гідроксиалкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, аміноалкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, діалкіламіоалкі 9 82986 льну груп у з числом атомів вуглецю в алкільних залишках біля атома азоту від одного до чотирьох і в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, означають алканоїльну групу з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до чотирьох, арилкарбонільну групу з числом атомів вуглецю в арильному залишку від шести до чотирнадцяти, гетероарилкарбонільну гр упу з числом атомів вуглецю в гетероарильному залишку від п'яти до десяти, алкіламінокарбонільну гр упу з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до чотирьох або групу CH2C(NR27R28)=NR29, R3, R4, R5 , R6, R 7 і R8, однакові або різні, означають атом водню або алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до шести, а також їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки. При цьому особлива перевага надається сполукам загальної формули (І), де R1 означає залишок тіофену (тієніл), зокрема 2-тіофен, що може бути від одного до декількох разів заміщений атомами галогену, переважно хлором або бромом, або алкільною групою з числом атомів вуглецю від одного до восьми, переважно метильною групою, причому алкільний залишок з числом атомів вуглецю від одного до восьми може бути у свою чергу від одного до декількох разів заміщений атомами галогену, переважно фтором, R2 означає одну з наступних гр уп: A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-, B-, B-M-, B-M-B-, D-M-B-, причому залишок «А» означає фенільну або нафтильну груп у, зокрема фенільну груп у, залишок «В» означає п'яти- або шестичленний ароматичний гетероцикл, який має до двох гетероатомів з ряду: атом сірки, атом азоту, NO-група (фрагмент N-оксиду) і атом кисню, залишок «D» означає залишок насиченого або частково ненасиченого п'яти- або шестичленного гетероцикла, що містить до двох гетероатомів та/або ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, сульфоксидна, сульфонільна група, атом азоту, NO-група (фрагмент N- оксиду) і атом кисню, залишок «М» означає групу -NH-, -О-, -NHCH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCOабо ж означає ковалентний зв'язок, при цьому зазначені вище групи « А», «В» і «D» у кожному окремому випадку можуть бути від одного до декількох разів заміщені залишком з ряду: атом галогену, трифторметильна група, оксогрупа, ціаногрупа, піридильна група, алканоїльна група з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох, арилкарбонільна група з числом атомів вуглецю в арильному залишку від шести до 10 десяти, гетероарилкарбонільна група з числом атомів вуглецю в гетероарильному залишку від п'яти до шести, алканоїлоксиметилоксигрупа з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох, гр упа -C(NR27R28)=NR29, CONR28R29, -SO2NR28R29, гідроксильна група, група -NR30R31, алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох і циклопропільна, циклопентильна або циклогексильна група, і при цьому алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох і циклопропільна, циклопентильна або циклогексильна група можуть бути у свою чергу заміщені залишком з ряду: ціаногрупа, гідроксильна група, метоксигрупа, група NR28R29, -CO(NH) v(NR27R28) і -C(NR27R28)NR29, причому v означає 0 або 1, переважно 0, і R27, R28 і R29, однакові або різні, незалежно один від іншого означають атом водню, алкільну груп у з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох або ж циклопропільну, циклопентильну або циклогексильну гр упу та/або R27 і R28 або, відповідно, R27 і R29 разом із атомом азоту, що їх з'єднує, утворюють насичений або частково ненасичений п'яти-, шести- або семичленний гетероцикл, що включає до дво х однакових або різних гетероатомів з ряду: азот, кисень і сірка, і R30 і R31, однакові або різні, незалежно один від іншого означають атом водню, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклопропільну, циклопентильну, циклогексильну груп у, алкілсульфонільну груп у з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, гідроксиалкільну груп у з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, аміноалкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, діалкламноалкільну групу з числом атомів вуглецю в алкільних залишках біля атома азоту від одного до чотирьох і в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, означають алканоїльну груп у з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох або фенілкарбонільну гр упу, R3, R4, R5 , R6, R 7 і R8, однакові або різні, означають атом водню або алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до шести, а також їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки. Зокрема, перевагу при цьому надають сполукам загальної формули (І), де R1 означає залишок 2-тіофену, що може бути заміщений у 5-положенні залишком з ряду: атом хлору, брому, метильна або трифторметильна група, R2 означає одну з наступних гр уп: A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-, B-, B-M-, B-M-B-, D-M-B-, причому 11 82986 залишок «А» означає фенільну або нафтильну груп у, зокрема фенільну груп у, залишок «В» означає п'яти- або шестичленний ароматичний гетероцикл, який має до двох гетероатомів з ряду: атом сірки, атом азоту, NO-група (фрагмент N-оксиду) і атом кисню, залишок «D» означає залишок насиченого або частково ненасиченого п'яти- або шестичленного гетероцикла, що включає атом азоту і може містити ще один гетероатом та/або ланку в ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, сульфоксидна, сульфонільна група й атом кисню, або він може містити до двох гетероатомів та/або ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, сульфоксидна, сульфонільна група й атом кисню, залишок «М» означає групу -NH-, -О-, -NHCH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCOабо ж означає ковалентний зв'язок, при цьому зазначені вище групи « А», «В» і «D» у кожному окремому випадку можуть бути від одного до декількох разів заміщені залишком з ряду: атом галогену, трифторметильна група, оксогрупа, ціаногрупа, піридильна група, алканоїльна група з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох, арилкарбонільна група з числом атомів вуглецю в арильному залишку від шести до десяти, гетероарилкарбонільна група з числом атомів вуглецю в гетероарильному залишку від п'яти до шести, алканоїлоксиметилоксигрупа з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох, гр упа -CONR28R29, -SO2NR28R 29, гідроксильна група, група -NR30R31, алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох і циклопропільна, циклопентильна або циклогексильна група, і при цьому алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох і циклопропільна, циклопентильна або циклогексильна група можуть бути у свою чергу заміщені залишком з ряду: ціаногрупа, гідроксильна група, метоксигрупа, група NR28R29, -CO(NH) v(NR27R28) і -C(NR27R28)=NR29, причому v означає 0 або 1, переважно 0, і R27, R28 і R29, однаковий або різні, незалежно один від іншого означають атом водню, алкільну груп у з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох або ж циклопропільну, циклопентильну або циклогексильну гр упу та/або R27 і R28 або, відповідно, R27 і R29 разом із атомом азоту, що їх з'єднує утворюють насичений або частково ненасичений п'яти-, шести- або семичленний гетероцикл, що включає до двох однакових або різних гетероатомів з ряду: азот, кисень і сірка, і R30 і R31, однакові або різні, незалежно один від іншого означають атом водню, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклопропільну, циклопентильну, циклогексильну груп у, алкілсульфонільну груп у з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, гідроксиалкільну груп у з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, аміноалкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, діалкіламіноалкільну групу з числом атомів вуглецю в алкільних залишках 12 біля атома азоту від одного до чотирьох і в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, означають алканоїльну груп у з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох або фенілкарбонільну гр упу, R3, R4, R5 , R6, R 7 і R8, однакові або різні, означають атом водню або алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, а також їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки. Найбільшу перевагу при цьому надають сполукам загальної формули (І), в якій R1 означає залишок 2-тіофену, що може бути заміщений у 5-положенні залишком з ряду: атом хлору, брому, мети льна або трифторметильна група, R2 означає D-A-, причому залишок «А» означає феніленову гр упу, залишок «D» означає насичений п'яти- або шестичленний гетероцикл, який через атом азоту зв'язаний з «А» і в якого в безпосередній близькості до зв'язувального атома азоту знаходиться карбонільна група і у якого вуглецевий атом у циклі може бути замінений на гетероатом з ряду: атом сірки, азоту і кисню, причому зазначена раніше група «А» може бути від одного до двох разів заміщена в мета-положенні по відношенню до місця з'єднання з оксазолідиноном залишком з ряду: атом фтору, хлор у, нітрогрупа, аміногрупа, трифторметильна група, метильна група або ціаногрупа, R3, R4, R5, R 6, R7 і R8 означають атом водню, а також їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки. Аналогічним чином найбільшу перевагу при цьому надають сполуці наступної формули і її фармацевтично прийнятній солі, гідрату і пролікам. До теперішнього часу оксазолідинони описувалися головним чином лише як антибіотики, а в деяких випадках і як блокатори моноаміноксидаз і антагоністів фібриногену [огляд по цій темі: B.Riedl, R.Endermann, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625], причому для прояви антибактеріальної активності, зважаючи на все, виявляється обов'язковим присутність невеликої 5[ациламінометильної] групи (переважно 5-[ацетиламінометильної] групи). Заміщені арил- і гетероарилфенілоксазолідинони, у яких атом азоту оксазолідинонового кільця може бути зв'язаний із заміщеним від одного до декількох разів фенільним залишком і які можуть містити в 5-положенні оксазолідинонового кільця 13 82986 незаміщений N-метил-2-тіофенкарбоксамідний залишок, а також їх застосування як речовини з антибактеріальною дією відомі [з патентів США №5929248, №5801246, №5756732, №5654435, №5654428 і №5565571]. Крім того, оксазолідинони, що містять бензамідинові групи, відомі як синтетичні проміжні продукти при синтезі інгібіторів фактора Xa або, відповідно, антагоністів фібриногену [міжнародна заявка на патент №А-99/31092, заявка на європейський патент №А-623615]. Сполуки формули (І) у залежності від набору замісників можуть існувати в стереоізомерних формах, що відрізняються як зображення і його дзеркальне відображення (енантіомери) або ж не так, як зображення і його дзеркальне відображення (діастереомери). В об'єм винаходу входять як енантіомери або діастереомери, так і будь-які їх суміші. Рацемічні форми так само, як і діастереомери, можуть бути розділені відомими способами на стереоізомерно однорідні складові частини. Крім того, певні сполуки формули (І) можуть знаходитися в таутомерних формах. Це явище відоме фахівцеві, і такі сполуки також входять в об'єм винаходу. Солі, що не викликають побоювань з фізіологічної точки зору, тобто прийнятні з фармацевтичної точки зору солі, можуть бути представлені солями відповідних винаходові сполук з неорганічними або органічними кислотами. Перевага надається солям з такими неорганічними кислотами, як, наприклад, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота або сірчана кислота, або ж солям з органічними карбоновими кислотами або сульфокислотами, наприклад, з оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, пропіоновою кислотою, малеїновою кислотою, фумаровою кислотою, яблучною кислотою, лимонною кислотою, винною кислотою, молочною кислотою, бензойною кислотою або ж з метансульфокислотою, етансульфокислотою, бензолсульфокислотою, толуолсульфокислотою або з нафталіндисульфокислотою. Як фармацевтично прийнятні солі можуть бути названі і солі із звичайними основами, наприклад, солі з лужними металами (наприклад, натрієві або калієві солі), солі з лужноземельними металами (наприклад, кальцієві або магнієві солі) або ж солі амонію, що є похідними аміаку або таких органічних амінів, як, наприклад, діетиламін, триетиламін, діізопропілетиламін, прокаїн, дибензиламін, Nметилморфолін, дигідроабієтиламін або метилпіперидин. Поняття «гідрати» відноситься до таких форм сполук приведеної вище формули (I)1 що у твердому або в рідкому стані внаслідок гідратації утворюють молекулярне з'єднання з водою (сольват). У гідратах молекули води приєднані без участі валентних зв'язків міжмолекулярними силами, зокрема, за рахунок утворення місткових водневих зв'язків. Тверді гідрати містять воду у ви гляді так званої кристалізаційної води в стехіометричних співвідношеннях, причому молекули води за станом зв'язуваності не обов'язково повинні бути рівноцінними. Прикладами гідратів є полуторні гідра 14 ти, моногідрати, дигідрати або тригідрати. Також це відноситься і до гідратів солей сполук, що відповідають винаходу. Поняття «проліки» стосується таких форм сполук наведеної вище формули (І), що самі по собі можуть бути біологічно активними або неактивними, але які, однак, можуть бути переведені у відповідну біологічно активну форму (наприклад у результаті метаболічного перетворення, сольволізу або іншим шляхом). Поняття «галоген» стосується фтору, хлору, брому і йоду. Перевага надається хлору або фтору. Поняття «алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до восьми» стосується лінійного або розгалуженого алкільного залишку з числом атомів вуглецю від одного до восьми. Як приклад можна назвати метильну, етильну, н-пропільну, ізопропільну, н-бутильну, ізобутильну, третбутильну, н-пентильну і н-гексильну групу. Похідними від цього визначення аналогічним чином є відповідні алкільні групи з меншим числом атомів вуглецю, наприклад алкільні групи з числом атомів вуглецю від одного до шести й алкільні групи з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох. У загальному випадку перевага надається алкільній групі з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох. Похідними від цього поняття є і значення відповідних складових частин інших більш складних замісників, наприклад алкілсульфонільної, гідроксиалкільної. гідроксиалкілкарбонільної. алкоксиалкільної, алкоксикарбонілалкільної. алканоїлалкільної. аміноалкільної або алкіламіноалкільної груп. Поняття «циклоалкільна група з числом атомів вуглецю від трьох до семи» стосується циклічного алкільного залишку, що включає від трьох до семи атомів вуглецю. Як приклад можна навести циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну, циклогексильну або циклогептильну груп у. Похідними від цього поняття аналогічним чином є відповідні циклоалкільні групи з меншим числом атомів вуглецю, наприклад циклоалкільні групи з числом атомів вуглецю від трьох до п'яти. Перевага надається циклопропільній, циклопентильній і циклогексильній групам. Похідними від цього поняття є також значення відповідних складових частин інших більш складних замісників, наприклад циклоалканоїльної групи. Поняття «алкенільна група з числом атомів вуглецю від двох до шести» стосується лінійного або розгалуженого алкенільного залишку з числом атомів вуглецю від двох до шести. Перевага надається лінійному або розгалуженому алкенільному залишку з числом атомів вуглецю від двох до чотирьох. Як приклад варто назвати вінільну, алільну, ізопропенільну і н- бут-2-ен-1-ільну гр упу. Поняття «алкоксильна група з числом атомів вуглецю від одного до восьми» стосується лінійного або розгалуженого алкоксильного залишку з числом атомів вуглецю від одного до восьми. Як приклади варто назвати метоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, нбутоксигруп у, ізобутоксигруп у, трет-бутоксигрупу, 15 82986 н-пентоксигрупу, н-гексоксигрупу, н-гептоксигрупу і н-октоксигрупу. Похідними від цього поняття аналогічним чином є відповідні алкоксильні групи з меншим числом атомів вуглецю, наприклад, алкоксильні групи з числом атомів вуглецю від одного до шести й алкоксильні групи з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох. У загальному випадку перевага надається алкоксильним групам з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох. Похідними від цього поняття є також значення відповідних складових частин інших більш складних замісників, наприклад алкоксиалкільної, алкоксикарбонілалкільної і алкоксикарбонільної груп. Поняття «моно- або діалкіламінокарбонільна група з числом атомів вуглецю в кожній з алкільних гр уп від одного до чотирьох» стосується аміногрупи, що приєднана через карбонільну групу і має один лінійний або розгалужений алкільний замісник або, відповідно, два однакових або різних лінійних або розгалужених алкільних замісники з числом атомів вуглецю в кожнім з них від одного до чотирьох. Як приклади варто назвати метиламіногрупу, етиламіногрупу, н-пропіламіногрупу, ізопропіламіногрупу, трет-бутиламіногрупу, N,Nдиметиламіногрупу, N,N-диетиламіногрупу, Nметил-N-етиламіногрупу, N-метил-N-нпропіламіногрупу, N-ізопропіл-N-нпропіламіногрупу і N-трет-бутил-Nметиламіногрупу. Поняття «алканоїльна група з числом атомів вуглецю від одного до шести» стосується лінійного або розгалуженого алкільного залишку з числом атомів вуглецю від одного до шести, котрий у 1положенні несе з'єднаний подвійним зв'язком атом кисню і приєднаний по 1-положенню. Як приклади варто назвати формільну, ацетильну, пропіонільну, н-бутирильну, ізобутирильну, півалоільну, нгексаноїльну групу. Похідними від цього поняття аналогічним чином є відповідні алканоїльні групи з меншим числом атомів вуглецю, наприклад, алканоїльні групи з числом атомів вуглецю від одного до п'яти, алканоїльні групи з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох і алканоїльні групи з числом атомів вуглецю від одного до трьох. У загальному випадку перевага надається алканоільним групам з числом атомів вуглецю від одного до трьох. Похідними від цього поняття є також значення відповідних складових частин інших більш складних замісників, наприклад циклоалканоїльної і алканоїл-алкільної груп. Поняття «циклоалканоїльна група з числом атомів вуглецю від трьох до семи» стосується представленого вище циклоалкільного залишку з числом атомів вуглецю від трьох до семи, котрий приєднаний через карбонільну гр упу. Поняття «алканоїлоксиметилоксигрупа з числом атомів вуглецю в алкільной групі від одного до шести» стосується лінійного або розгалуженого алканоїлоксиметоксильного залишку з числом атомів вуглецю в алкільной групі від одного шести. Як приклади варто назвати ацетоксиметилоксигрупу, пропіоноксиметилоксигрупу, нбутироксиметилоксигрупу, ізобутироксиметилоксигруп у, півалоїлоксиметилоксигрупу, н 16 гексаноїлоксиметилоксигрупу. Похідними від цього поняття аналогічним чином є відповідні алканоїлоксиметилоксигрупи з меншим числом атомів вуглецю, наприклад, алканоїлоксиметилоксигрупи з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох. У загальному випадку перевага надається алканоїлоксиметилоксигрупам з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох. Поняття «арильна група з числом атомів вуглецю від шести до чотирнадцяти» стосується ароматичного залишку з числом атомів вуглецю від шести до чотирнадцяти. Як приклад варто назвати фенільну, нафтильну, фенантренільну й антраценільну груп у. По хідними від цього поняття аналогічним чином є відповідні арильні групи з меншим числом атомів вуглецю, наприклад, арильні групи з числом атомів вуглецю від шести до десяти. У загальному випадку перевага надається арильним групам з числом атомів вуглецю від шести до десяти. Похідними від цього поняття є також значення відповідних складових частин інших більш складних замісників, наприклад арилкарбонільної групи. Поняття «гетероарильна група з числом атомів вуглецю від п'яти до десяти або ароматичний гетероцикл із числом членів у циклі від п'я ти до десяти, що включає до трьох гетероатомів та/або членів у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: сірка, кисень, азот та/або група -NO (фрагмент Nоксиду)» стосується моно- або біцикличної гетероароматичної сполуки, приєднаної через атом вуглецю в циклі гетероароматичної сполуки або також у відповідному випадку через атом азоту в циклі гетероароматичної сполуки. Як приклади варто назвати піридильну, піридил-ІЧ-оксидну, піримідильну, піридазинільну, піразинільну, тієнільну, фурильну, піролільну, піразолільну, імідазолільну, тіазолільну, оксазолільну або ізоксазолільну, індолізинільну, індолільну, бензо[b]тієнільну, бензо[b]фурильну, індазолільну, хінолільну, ізохинолільну, нафтиридинільну, хіназолінільну гр упу. Похідними від цього поняття аналогічним образом є відповідні гетероцикли з меншим розміром циклу, наприклад п'яти- або шестичленні ароматичні гетероцикли. У загальному випадку перевага надається п'яти- або шестичленним ароматичним гетероциклам, наприклад, піридильній, піридил-Nоксидній, пиримідильній, піридазинільній, фурильній і тієнільній групам. Похідними від цього поняття є також значення відповідних складових частин інших більш складних замісників, наприклад гетероарилкарбонільної групи з числом атомів вуглецю в гетероциклічному залишку від п'яти до десяти. Поняття «насичений або частково ненасичений. моно- або біциклічний гетероцикл із числом членів від трьох до дев'яти, котрий може бути сконденсований з бензолом і який включає до трьох гетероатомів та/або членів у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду атом сірки, сульфоксидна група, сульфонова група, атом азоту, гр упа NO (фрагмент N-оксиду) та/або атом кисню», стосується гетероциклу, який може містити один подвійний зв'язок або кілька подвійних зв'язків, що 17 82986 може бути моно- або біциклічним, у якого два сусідніх атоми вуглецю в циклі можуть бути сконденсовані з бензольним кільцем і який приєднаний через атом вуглецю в циклі або через атом азоту в циклі. Як приклади варто назвати тетрагідрофурильну, піролідинільну, піролінільну, піперидинільну, 1,2-дигідропіридинільну, 1,4-дигідропіридинільну, піперазинільну, морфолінільну, морфолініл-Nоксидну, тіоморфолінільну, азепінільну, 1,4діазепінільну груп у. Перевага надається піперидинільній, морфолінільній і піролідинільній групам. Похідними від цього поняття є також аналогічні цикли з меншим розміром циклу, наприклад п'яти-, шести- і семичленні цикли. Сполуки формули (І) можуть бути отримані, коли за одним з альтернативних шляхів [А] проводять взаємодію сполук загальної формули (II) 18 (V) де залишки R1, R3, R4, R5, R6 , R7 і R8 мають наведені вище значення, і в інертному розчиннику в присутності, якщо це необхідно, каталізатора взаємодією з аміном загальної формули (Vl) (VI) де залишок R2 має наведене вище значення, спочатку одержують сполуки загальної формули (VII) (VII) (II) де залишки R2, R3, R4, R5, R6 , R7 і R8 мають наведені вище значення, з карбоновими кислотами загальної формули (III) де залишки R1, R2, R3, R 4, R5 , R6 , R7 і R 8 мають наведені вище значення, і їх потім в інертному розчиннику в присутності фосгену або еквівалентної фосгену речовини, наприклад, карбонілдіімідазолу, циклізуют з утворенням сполук загальної формули (І) (III) де залишок R1 має наведене вище значення, або ж проводять взаємодії з відповідними галогенангідридами карбонових кислот, переважно з хлорангідридами карбонових кислот, або з відповідними симетричними або змішаними ангідридами карбонових кислот, що є похідними наведених вище карбонових кислот загальної формули (III), причому реакцію проводять в інертних розчинниках у присутності, якщо це необхідно, активуючого реагенту або конденсуючого засобу, та/або основи з утворенням сполук загальної формули (І) (I) де залишки R1, R2, R3, R 4, R5 , R6 , R7 і R 8 мають наведені вище значення, або ж, коли за альтернитивним шляхом [Б] із сполук загальної формули (IV) (IV) де залишки R1, R3, R4, R5, R6, R7 і R8 мають наведені вище значення, дією придатного селективного окислювача в інертному розчиннику отримують відповідні епоксиди загальної формули (V) (I) де залишки R1, R2, R3, R 4, R5 , R6 , R7 і R 8 мають наведені вище значення, причому, як для альтернативного способу [А], так і для альтернативного способу [Б], у ти х випадках, коли R2 означає насичений або частково ненасичений циклічний вуглеводневий залишок з числом членів у циклі від трьох до семи, що має один або декілька однакових або різних гетероатомів з ряду: азот і сірка, за цим може йти окислення дією селективного окислювача до відповідного сульфону, сульфоксиду або N-оксиду та/або як для альтернативного способу [А], так і для альтернативного способу [Б], у ти х випадках, коли молекула отриманої таким способом сполуки має нітрильну групу, за цим може йти перетворення такої нітрильної групи звичайними способами в амідинову груп у, та/або як для альтернативного способу [А], так і для альтернативного способу [Б], у ти х випадках, коли молекула отриманої таким способом сполуки включає аміногрупу з трет-бутоксикарбонільним захистом, за цим може йти відщеплення цієї третбутоксикарбонільної групи від аміногрупи звичайними способами, та/або як для альтернативного способу [А], так і для альтернативного способу [Б], у ти х випадках, коли 19 82986 молекула отриманої таким способом сполуки включає аніліновий або бензиламіновий залишок, за цим може йти взаємодія такої аміногрупи з різними реагентами, наприклад, з карбоновими кислотами, ангідридами карбонових кислот, хлорангідридами карбонових кислот, ізоціанатами, хлоридами сульфокислот або з алкілгалогенідами з утворенням відповідних похідних, та/або як для альтернативного способу [А], так і для альтернативного способу [Б], у ти х випадках, коли молекула отриманої таким способом сполуки включає фенільний залишок, за цим може йти реакція з хлорсульфоновою кислотою і наступна взаємодія з амінами з утворенням відповідних сульфамідів. Ці способи можуть бути як приклади проілюстровані наступними схемами реакцій. Описаний раніше процес окислення, що може йти за цими перетвореннями, може бути проілюстрований наступною схемою реакцій. 20 Як розчинники для реалізації описаних вище способів підходять органічні розчинники, що є інертними в умовах реакцій. До них відносяться такі галогензаміщені вуглеводні, як дихлорметан, хлороформ, чотирихлористий вуглець, 1,2дихлоретан, трихлоретан, те трахлоретан, 1,2дихлоретилен або трихлоретилен, такі прості ефіри, як діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий ефір гліколю або диметиловий ефір діетиленгліколю, такі спирти, як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол або третбутанол, такі вугле водні, як бензол, ксилол, толуол, гексан або циклогексан, а також диметилформамід, диметилсульфоксид, ацетонітрил, піридин, гексаметилтриамід фосфорної кислоти або вода. Можна також використовувати суміші розчинників, що складаються з вищезгаданих розчинників. При цьому як активуючі реагенти або конденсуючі засоби, для наведених вище способів придатні зазвичай використовувані для цього реагенти, наприклад гідрохлорид N'-(3диметиламінопропіл)-N-етилкарбодііміду, N,N'дициклогексилкарбодіімід, гідрат 1-гідрокси-1Нбензотриазолу і подібні їм сполуки. Як основи придатні звичайні неорганічні й органічні основи. До них переважно відносяться такі гідроксиди лужних металів, як, наприклад, гідроксид натрію або гідроксид калію, або такі карбонати лужних металів, як карбонат натрію або карбонат калію, а також метилат натрію або калію або ж етилат натрію або калію, або трет-бутилат калію, такі аміди, як амід натрію, біс-(триметилсиліл)амід літію або діізопропіламід літію, або ж такі аміни, як триетиламін, діізопропілетиламін, діізопропіламін, 4-N,N-диметиламінопіридин або піридин. При цьому основа може бути введена в реакцію в кількості від 1 до 5 молів, переважно від 1 до 2 молів, з розрахунку на 1моль сполуки загальної формули (II). У загальному випадку реакції протікають у температурному інтервалі від -78°C до температури кипіння реакційної маси, переважно в інтервалі від 0°C до температури кипіння реакційної маси. Реакції можуть проводитися при нормальному, при підвищеному або при пониженому тиску (наприклад в інтервалі від 0,5 до 5 бар). У загальному випадку роботи проводять при нормальному тиску. У якості придатних селективних окислювачів як при одержанні епоксидів, так і для можливого випадку проведення реакції окислення з утворенням сульфону, суль фоксиду або N-оксиду, можуть розглядатися, наприклад, м-хлорнадбензойна кислота, метаперйодат натрію, N-метилморфолін-Nоксид, монопероксифталева кислота або тетраоксид осмію. Що стосується одержання епоксидів, то для цього використовують звичайні умови проведення реакцій. Що стосується більш точних вказівок на умови проведення реакцій для окислення в сульфон, сульфоксид або N-оксид, якщо вони проводяться, те тут можна посилатися [на наступну літератур у: 21 82986 M.R.Barbachyn і ін., J. Med. Chem. 1996, 39, 680, а також міжнародна заявка на патент №А-97/10223]. Крім того, можна звернутися до наведених в експериментальній частині прикладів від 14 до 16. Амідування, якщо воно проводиться, протікає в звичайних умовах. Інші подробиці процесу можна знайти в прикладах від 31 до 35 і від 140 до 147. Споуки формул (II), (III), (IV) і (Vl) загалом відомі фахівцеві або ж вони можуть бути отримані звичайними способами. Одержання оксазолідинонів, зокрема необхідних 5-(амінометил)-2оксооксазолідинів, наведено [в міжнародних заявках на патенти №A-98/01446, №А-93/23384, №А97/03072; J.A.Tucker і ін., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S.J.Brickner і ін., J. Med. Chem. 1996, 39, 673; WAGregory і ін., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673] Для використання в комбінаціях переважною сполукою А) формули (І) є N-({(5S)-2-oкco-3-[4-(3оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5іл}метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід, сполука за прикладом 44. Зокрема, комбінації, що відповідають винаходу, можуть знайти застосування для профілактики та/або для лікування артеріальних тромбозів і емболій при захворюваннях коронарних судин серця, при порушеннях кровообігу в судинах мозку і при порушеннях периферичного артеріального кровообігу. Крім того, комбінації з оксазолідинонів формули (І) і інгібіторів агрегації тромбоцитів, антикоагулянтів та/або фібринолітичних препаратів можуть, зокрема, знайти застосування для профілактики та/або для лікування венозних тромбозів і легеневих емболій. Окремі активні речовини з комбінацій відомі з літератури і найчастіше їх можна придбати комерційним шляхом. В окремих випадках вони також як і оксазолідинони формули (І) можуть бути використані в субтерапевтичних ефективних дозах. Для профілактики та/або для лікування захворювань артеріальних судин може бути використана комбінована терапія оксазолідинонами формули (І) з речовинами, що знижують рівень ліпідів, зокрема з такими інгібіторами 3-гідрокси-3метилглутарил-кофермент-А-редуктази, як, наприклад, церивастатин (ривастатин, байкол; [патент США №5177080]), ловастатин (мевакор, [патент США №4231938]), симвастатин (зокор, [патент США №4444784]), правастатин (правахол, [патент США №4346227]), флувастатин (лескол, [патент США №5354772]), аторвастатин (ліпітор, [патент США №5273995]), або з засобами для коронарної терапії та/або судино-розширювальними засобами, зокрема з такими інгібіторами ангіотензинконвертуючо го ферменту, як, наприклад, каптоприл, лізиноприл, еналаприл, раміприл, цилазаприл, беназеприл, фосиноприл, квінаприл, периндоприл; з такими антагоністами A-Il (ангіотензин II) рецептора, як, наприклад, ембузартан [патент США №5863930], лозартан, валсартан, ірбезартан, кандезартан, епрозартан, темізартан; з такими антагоністами (3-адренорецептора, як, наприклад, карведілол, алпренолол, бісопролол, ацебутолол, атенолол, бетаксолол, картеолол, метопролол, надолол, пенбутолол, піндолол, пропанолол, тімо 22 лол; з такими антагоністами альфа-1адренорецептора, як, наприклад, празозин, буназозин, доксазозин, теразозин; з такими діуретиками, як, наприклад, гідрохлоротіазид, фуросемид, буметанід, піретанід, торасемід, амілорид, дигідралазин; з такими блокаторами кальцієвих каналів, як, наприклад, верапаміл, ділтіазем або з такими дигідропіридиновими похідними, як, наприклад, ніфедипін (адалат) або нітрендипін (байотензин); з такими речовинами, що викликають підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфа ті (цГМФ), як, наприклад, стимулятори розчинної гуанілатциклази [міжнародні заявки на патенти №98/16223, №98/16507, №98/23619, №00/06567, №00/06568, №00/06569, №00/21954, №00/66582, №01/17998, №01/19776, №01/19355, №01/19780, №01/19778]. Фармакотерапевтична ціль лікування коронарної хвороби серця, що вже проявилася, полягає в усуненні невідповідності між наявним у розпорядженні киснем і потребою в ньому в уражених ішемією ділянках серцевого м'яза. Тому, зокрема, для лікування коронарної хвороби серця, що вже проявилася, може знайти застосування комбінована терапія оксазолідиноном формули (І) із засобами для коронарної терапії, зокрема, з антагоністами (3-адренорецептора, з інгібіторами ангіотензинконвертуючого ферменту, з антагоністами A-Il (ангіотензин II) рецептора, з такими нітратними препаратами, як, наприклад, ізосорбід-5мононітрат, ізосорбід-динітрат, тринітрат гліцерину, з речовинами, що викликають підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), з блокаторами кальцієвих каналів. Багато з цих сполук використовуються також для лікування при підвищеному тиску. Для розкриття закупорених у результаті тромбозу судин виправдала себе тромболітична терапія такими активаторами плазміногену (тромболітичними і фібринолітичними засобами), як, наприклад, активатор тканинного плазміногену, стрептокіназа, ретеплаза або урокіназа. Однак, введення одних тільки активаторів плазміногену не перешкоджає подальшому росту тромба. До того ж, високі дози активаторів плазміногену можуть підвищувати ризик кровотечі. Комбіноване введення тромболітичного засобу з оксазолідиноном формули (І) для розкриття закупорених у результаті тромбозу судин при коронарній хворобі серця, при ішемічних пароксизмах, при інсульті, при захворюваннях, пов'язаних із закупоркою периферичних артерій, і при легеневих емболіях зменшує подальший ріст тромбу завдяки блокуванню утворення тромбіну і тим самим знижує ризик нової закупорки. Крім того, при комбінованій терапії тромболітичним засобом і оксазолідиноном формули (І) знижуються терапевтично ефективні дози тромболітичного засобу, що приводить до зниження ризику зв'язаних із кровотечами ускладнень, забезпечуючи в такий спосіб значні переваги в порівнянні з монотерапією. Оксазолідинони формули (і) можуть також прийматися в поєднанні з іншими речовинами з антикоагулянтною дією (антикоагулянтами) для профілактики та/або для лікування артеріальних, 23 82986 внутрішньосерцевих і венозних тромбоемболічних захворювань. Комбінована терапія оксазолідинонами формули (І) з гепарином, зокрема, з такими низькомолекулярними гепаринами, як, наприклад, тинзапарин, цертопарин, парнапарин, надропарин, ардепарин, еноксапарин, ревіпарин, дальтепарин або з такими інгібіторами тромбіну прямої дії, як, наприклад, гірудин, приводить до посилення антитромботичної дії. Крім того, оксазолідинони формули (І) можуть прийматися також у поєднанні з речовинами, що перешкоджають агрегації тромбоцитів (інгібітори агрегації кров'яних пластинок, інгібітори агрегації тромбоцитів) для профілактики та/або лікування артеріальних, внутрішньосерцевих і венозних тромбоемболічних захворювань. При ушкодженні ендотелію тромбоцити прикріплюються до стінок і активуються, що одночасно стимулює згортання крові. Це приводить до утворення тромбів, що містять тромбоцити і фібрин, причому тромбоцити вносять свій внесок у стабілізацію фібринової основи [J. Hirsh, E. W. Salzman, V. J. Marder, R. W. Colman, Overview of the Thrombotic Process and its Therapy, стор.1151-1163, в Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice, третє видання, редактори R. W. Colman, J. Hirsh, V. J. Marder, E. W. Salzman. J. B. Lippincott Company, Філадельфія, 1994]. Одночасне інгібування згортання крові й агрегації тромбоцитів приводить у такий спосіб до посилення антитромботичної дії. Для комбінованої терапії придатні, зокрема, композиції оксазолідинону формули (І) з такими інгібіторами агрегації тромбоцитів, як, наприклад, аспірин, тиклопідин (тиклід), клопідогрель (плавікс); такі антагоністи рецептора фібриногену (антагоністи глікопротеїнів ІІb/ІІІа), як, наприклад, абциксимаб, ептифібатид, тирофібан, ламіфібан, лефрадафібан. При розгляді способів уведення в організм відповідних винаходові сполук до уваги можуть бути прийняті всі звичайні лікарські форми. Перевага надається оральному, лінгвальному, сублінгвальному, буккальному, ректальному, зовнішньому або парентеральному (тобто без участі шлунково-кишкового тракту, тобто вн утрішньовенному, внутрішньоартеріальному, внутрішньосерцевому, внутрішньошкірному, підшкірному, черезшкірному, внутрішньоочеревинному або внутрішньом'язовому) уведенню. Даному винаходові відповідають лікарські форми, що поряд з нетоксичними інертними придатними у фармацевтичному відношенні допоміжними речовинами та/або речовинами-носіями містять одну або декілька комбінацій, що відповідають винаходу, або які складаються лише з однієї композиції, що відповідає винаходові, а також способи одержання таких комбінацій. Комбінації, що відповідають винаходу, повинні міститися в наведених вище лікарських формах у концентрації від приблизно 0,1 до 99,5, переважно від приблизно 0,5 до 95мас.%, від усієї суміші. Наведені вище лікарські форми можуть містити поряд із комбінаціями, що відповідають винаходу, й інші фармацевтично активні речовини. 24 Одержання наведених вище лікарських форм може проводитися звичайними способами за відомими методиками, наприклад, шляхом змішування активної речовини або активних речовин з речовиною-носієм або з речовинами-носіями. У загальному випадку для досягнення бажаного результату певні переваги дає введення комбінацій, що відповідають винаходу, у загальних кількостях від приблизно 0,001 до 100мг/кг, переважно від приблизно 0,01 до 100мг/кг, зокрема від приблизно 0,1 до 10мг на кг маси тіла, протягом кожних 24 годин, причому введення може проводитися декількома окремими дозами. Проте, в окремих випадках може з'явитися необхідність у відхиленні від зазначених вище кількостей, а саме в залежності від маси тіла, від способу введення ліків, від виду і важкості захворювання, у залежності від індивідуальної реакції на ліки, від особливості лікарської форми і від моменту часу або, відповідно, інтервалу, в який відбувається їх прийом. Так, у деяких випадках може виявитися достатньою менша, ніж зазначена вище мінімальна кількість, тоді як в інших випадках з'являється необхідність у перевищенні зазначеної верхньої границі. Наприклад, у випадку введення в організм підвищених кількостей можна рекомендувати їх розподіл протягом дня, а саме, за рахунок уведення декількох окремих доз або за рахунок вливання протягом тривалого часу. Відповідно до цього іншим об'єктом винаходу є зазначені вище комбінації для профілактики та/або для лікування хвороб. Іншим об'єктом винаходу є лікарські засоби, що містять не менше, ніж одну з зазначених вище комбінацій і, якщо це необхідно, інші фармацевтично активні речовини. Іншим об'єктом винаходу є використання зазначених вище комбінацій для одержання лікарських засобів для профілактики та/або для лікування описаних раніше захворювань, переважно, тромбоемболічних захворювань, зокрема, інфаркту міокарда, стенокардії (включаючи нестабільну стенокардію), раптової зупинки серця, реоклюзії і рестенозу після ангіопластичних операцій або аортокоронарного шунтування, інсульту, переміжних ішемічних нападів, захворювань, пов'язаних із закупоркою периферичних артерій, емболії легень або глибоких венозних тромбозів. Дані у відсотках в наступних прикладах відносяться в кожному окремому випадку до маси, а коли мова йде про частини, то до частини маси. Приклади А. Оцінка Фізіологічної ефективності 1. Фізіологічна ефективність сполук Формули (I) Сполуки формули (І) діють, зокрема, як селективні інгібітори фактора згортання крові Xa і не блокують або блокують тільки при набагато більш високих концентраціях такі інші серинові протеази, як тромбін, плазмін або трипсин. Поняття «селективні» стосується таких інгібіторів фактора згортання крові Xa, у яких значення IC50 для інгібування фактора Xa в порівнянні зі значеннями IC50 для інгібування інших серинових протеаз, зокрема тромбіну, плазміну і трипсину, 25 82986 менше в сто разів, переважно в п'ятсот разів, зокрема в тисячу разів, причому в тім, що стосується методик експериментальної перевірки селективності, необхідно взяти до уваги описувані далі методики експериментальної перевірки за прикладами А-1) а.1) і а.2). Особливо корисні біологічні властивості сполук формули (І) можуть бути встановлені за допомогою наступних експериментів. а) Опис експериментів (in vitro) а.1) Вимірювання блокування фактора Xa Ферментативна активність фактора Xa (FXa) людини вимірювали за результатами перетворення специфічного стосовно FXa хромогенного субстрату. При цьому фактор Xa відщеплює від хромогенного субстрату п-нітроанілін. Вимірювання проводились за наведеною далі методикою на планшетах для мікротитрування. Досліджувані речовини розчиняють у диметилсульфоксиді в різних концентраціях і інкубують їх при температурі 25°C протягом 10 хвилин з FXa людини (0,5нмоль/л у вигляді розчину в трісбуфері з концентрацією 50ммоль/л С,С,С-трис(гідроксиметил)амінометану, 150ммоль/л хлориду натрію, 0,1% альбуміну бичачої сироватки, рН=8,3). У контрольному досліді беруть чистий диметилсульфоксид. Після цього додають хромогенний субстрат (150мкмоль/л Pefachrome® FXa виробництва фірми Пентафарм). Після інкубування протягом 20 хвилин при 25 °C визначають екстинкцію при 405нм. Екстинкції в дослідних завантаженнях з досліджуваними речовинами порівнюють з контрольними дослідами без досліджуваної речовини і, виходячи з цього, розраховують значення IC50. а.2) Визначення селективности Для доказу селективного інгібування фактора Xa досліджувані речовини випробували на інгібування таких серинових протеаз людини, як тромбін, трипсин, плазмін. Для визначення ферментативної активності тромбіну (75мОд/мл), трипсину (500мОд/мл) і плазміну (3,2нмоль/л) ці ферменти розчиняють у тріс-буфері (100ммоль/л, 20ммоль/л хлориду кальцію, рН=8,0) і протягом 10 хвилин інкубують з досліджуваною речовиною або з розчинником. Після цього додаванням відповідних специфічних хромогенних субстратів (Chromozym Thrombin® виробництва фірми Берінгер Маннгейм, Chromozym Trypsin® виробництва фірми Берінгер Маннгейм, Chromozym Plasmin® виробництва фірми Берінгер Маннгейм) запускають ферментативну реакцію і через 20 хвилин визначають екстинкцію при 405нм. Усі визначення проводять при 37°C. Екстинкції в дослідних завантаженнях з досліджуваними речовинами порівнюють з контрольними пробами без досліджуваної речовини і, виходячи з цього, розраховують значення IC50. а.3) Визначення антикоагулянтноїдії Антикоагулянтну дію досліджуваних речовин визначають in vitro у плазмі крові людини. Для цього людську кров збирають у приймальний посуд з використанням 0,11 молярного розчину цитрату натрію при співвідношенні в суміші цитрат натрію/кров, яке дорівнює 1/9. Безпосередньо після відбору кров добре перемішують і протягом 10 26 хвилин центрифугують при приблизно 2000g. Рідину над осадом відбирають піпеткою. Протромбіновий час (ПЧ, синоніми: тромбопластиновий час, експрес-аналіз) визначають у присутності змінюваних концентрацій досліджуваної речовини або відповідного розчинника за допомогою тестнабору, що надходить у продаж, (Neoplastin (виробництва Берінгер Маннгейм). Досліджувані сполуки протягом 10 хвилин інкубують з плазмою при температурі 37°С. Після цього додаванням тромбопластину викликають згортання і фіксують час початку згортання. Визначають концентрацію досліджуваної речовини, що приводить до дворазового збільшення протромбінового часу. б) Визначення антитромботичної дії (in vivo) 6.1) Модель артеріовенозного шунтування (на пацюках) Негодованих самців пацюків (штам HSD CPB.WU) вагою від 200 до 250г наркотизують розчином Rompun/Ketavet (12мг/кг/50мг/кг). Утворення тромбу викликають на артеріовенозному шунті за методикою, аналогічною описаній [Christopher N. Berry та ін., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 12091214]. Для цього препарують ліву яремну вену і праву сонну артерію. Між обома судинами встановлюють екстракорпоральний шунт за допомогою поліетиленового (PE 60) шлангу довжиною 10см. У середині цього поліетиленового шлангу вставлений ще один поліетиленовий (PE 160) шланг довжиною 3см, в якому для утворення тромбогенної поверхні розміщену петлю зі згорнутої в петлю розкуйовдженої нейлонової нитки. Екстракорпоральний кровообіг підтримують протягом 15 хвилин. Після цього видаляють шунт і відразу зважують нейлонову нитку з тромбом. Початкову масу нейлонової нитки визначають до початку досліду. Досліджувані речовини вводять ненаркотизованим тваринам перед накладанням екстракорпорального кровообігу внутрішньовенно через вену хвоста або орально через глотковий зонд. Результати наведені в таблиці 1. Таблиця 1 Антитромботична дія в моделі артеріовенозного шунта (на пацюках) після орального або внутрішньовенного введення Приклад 1 17 44 95 114 115 123 162 ЕД50 (мг/кг) орально ЕД50 (мг/кг) внутрішньовенно 10 6 3 3 3 3 3 3 6.2) Модель артеріального тромбозу (на пацюках) Негодованих самців пацюків (штам HSD CPB:WU) наркотизируют так, як описано вище. Вага пацюків у середньому складає близько 200г. Ліву сонну артерію препарують на довжину близь 27 82986 ко 2см. Утворення артеріального тромбу індукують шляхом механічного ушкодження судини за методикою, аналогічною описаній [K.Meng та ін., Naunyn SchMiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119]. Для цього препаровану сонну артерію відключають від кровообігу затискачами, протягом двох хвилин охолоджують у металевому жолобку до -12°C і для стандартизації розміру тромбу одночасно стискають за допомогою вантажу в 200г. Після цього додатково знижують потік крові пружинним затискачем, що охоплює сонну артерію, установленим на деякому віддаленні від ушкодженої ділянки судини. Ближній затискач знімають, закривають рану і знову відкривають її через 4 години для видалення ушкодженої ділянки судини. Відрізок судини розрізають у подовжньому напрямку і видаляють тромб з ушкодженої ділянки судини. Відразу визначають масу тромбів у вологому стані. Досліджувані речовини вводять ненаркотизованій тваринам перед початком досліду внутрішньовенно через вену хвоста або орально через глотковий зонд. б.3) Модель венозного тромбозу (на пацюках) Негодованих самців пацюків (штам HSD CPB:WU) наркотизують так, як описано вище. Вага пацюків у середньому складає близько 200г. Ліву яремну вену препарують на довжину близько 2см. Утворення венозного тромбу індукують шляхом механічного пошкодження судини за методикою, аналогічною описаній [K.Meng та ін., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115119]. Для цього яремну вену відключають від кровообігу затискачами, протягом двох хвилин охолоджують у металевому жолобку до -12°C і для стандартизації розміру тромбу одночасно стискають за допомогою вантажу в 200г. Знову відкривають 28 кровообіг і закривають рану. Через 4 години знову відкривають рану для видалення тромбу з ушкодженої ділянки судини. Відразу визначають масу тромбів у вологому стані. Досліджувані речовини вводять ненаркотизованим тваринам перед початком досліду внутрішньовенно через вену хвоста або орально через глотковий зонд. 2. Фізіологічна ефективність композицій на основі сполук Формули (I) а) Дослідження in vivo на моделі тромбозу (на пацюках) У наркотизованих пацюків (штам HSD CPB:WU, Harlan Winkelmann) препарують сонну артерію. У препаровану судин у обережно вставляють шматочок фільтрувального паперу, просоченого 10%-ним водним розчином трихлориду заліза (у вигляді розчину в нормальному розчині соляної кислоти) відповідно до методики, описаної у роботі Kurz та ін. [Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, Thrombosis Research, 60, 269-280, 1990]. Через 3 хвилини шматочок фільтрувального паперу видаляють. Через 15 хвилин витягають сонну артерію, відокремлюють тромб і відразу зважують його. Тваринам (10 пацюків у групі) попередньо вводять 1мг/кг відповідних окремих речовин (оксазолідинон формули (І) або, відповідно, компоненту композиції) або ж уводять композицію з 1мг/кг оксазолідинона формули (І) і 1мг/кг компонента композиції. Тваринам контрольної групи вводять відповідний розчинник. Статистичну значимість розраховують за допомогою tкритерію Стьюдента. Статистично достовірними вважаються значення ефективності з р0.05) Зниження маси тромбу після орального введення Композиція із сполуки за прикладом 44 Клопідогрель [1мг/кг] [1мг/кг] із клопідогрелем [1мг/кг] 28% 39% Ефект відсутній (р>0.05) Ефективно (р