Спосіб діагностики когнітивної епілептиформної дезінтеграції з розладами аутистичного спектра у дітей дошкільного віку

Реферат: Винахід належить до способу діагностики когнітивної епілептиформної дезінтеграції з розладами аутистичного спектра у дітей дошкільного віку, при якому діагностують UA 113568 C2 (12) UA 113568 C2 захворювання при виявленні специфічних структурних змін у головному мозку у вигляді гіпоксично-ішемічних уражень, макроцефалії, гіперплазії мозочка та черв'яка мозочка, гіпоплазії мозолистого тіла, переважно його задніх та середньосагітальних ділянок, гіперплазії мигдалевидного тіла, відносної гіпоплазії таламуса, гіпотрофії скроневих ділянок мозку (за даними МРТ); наявності епілептичної активності при проведенні ЕЕГ- моніторингу в період активності та сну у скроневих та лобно-центральних відділах з епілептичними нападами чи їх відсутністю; зниженні рівня гальмівного нейромедіатора гамма-аміномасляної кислоти в плазмі крові у 2-3 рази відносно вікової норми. UA 113568 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Винахід належить до галузі медицини, зокрема педіатрії, неврології, психіатрії, реабілітології, і може бути застосований у медичній практиці з метою диференційованого підходу до діагностики когнітивних розладів у дітей. Когнітивні функції це складні інтегративні процеси переробки зовнішньої інформації, за допомогою яких відбувається пізнання світу та забезпечується взаємодія з ним. Процес когніції включає чотири основні компоненти: сприйняття інформації, увага, аналіз інформації, запам'ятовування і збереження інформації; обмін інформацією, побудова і здійснення програми дій. Погіршення у одній або декількох вказаних сферах, тобто зниження мнестичних та інтелектуальних здібностей, відносно вікової норми, свідчить про когнітивні розлади (Євтушенко С.К., 2009). Основою патології розвитку є пренатальне порушення диференціювання нейронів, формування дендритних розгалужень і синаптичних зв'язків, тобто дезінтегративні процеси. Серед причин що порушують дозрівання мозку, провідне місце належить структурним змінам внаслідок патологічного перебігу пре-перинатального періоду (гіпоксично-ішемічні ураження ЦНС, вроджені вади розвитку головного мозку). Існує взаємозв'язок між локалізацією структурних змін у головному мозку та характером когнітивних порушень. Порушення соціальної взаємодії можуть виникати внаслідок ураження орбітофронтальної кори, передньої поясної кори, мигдалевидного тіла (ділянка локалізації «дзеркальних» нейронів). Комунікативні порушення - нижня лобна звивина (центр Брока), базальні ганглії, чорна субстанція, таламус, верхня скронева борозна. Стереотипна поведінка таламус, орбітофронтальна кора, передня поясна кора, базальні ганглії (особливо хвостате ядро). В останні десятиріччя незалежні дослідження у США, Великобританії, Німеччині, Росії та інших країнах у сферах дитячої неврології та дитячої психіатрії виявили групу хворих з вираженою дисфункцією мозку, що характеризується когнітивною недостатністю, порушенням мовлення і поведінки, які виникають без видимої причини. Дані світової наукової літератури і результати попередніх багаторічних власних досліджень дають підстави стверджувати, що у багатьох випадках в основі когнітивного регресу дітей дошкільного віку лежить формування епілептичних енцефалопатій. Епілептична енцефалопатія визначається як патологічний стан при якому епілептиформні порушення самі по собі призводять до прогресуючого порушення функцій мозку (Engel Jr J., 2001). Для визначення особливого варіанта розладів вищих психічних функцій у хворих з епілептиформною активністю на ЕЕГ без наявності епілептичних нападів або з поодинокими нападами в анамнезі у російськомовній науковій літературі введено термін «когнітивна епілептиформна дезінтеграція» (КЕД) (Мухін К.Ю., 2011). Когнітивна епілептиформна дезінтеграція - це комплекс набутих порушень вищих психічних функцій у дітей, асоційованих з вираженою епілептиформною активністю на ЕЕГ при відсутності у них епілептичних нападів; при цьому допускається наявність поодиноких епілептичних нападів в анамнезі. Тому розробка способу діагностики когнітивної епілептиформної дезінтеграції у дітей з розладами аутистичного спектра є важливою для вірного патогенетично-обґрунтованого лікування цієї патології, що буде сприяти зменшенню формування інвалідності, значних невиправданих фінансових витрат. На сьогоднішній день існують лише одиничні запропоновані способи діагностики розладів аутистичного спектра у дітей. Відомий «Спосіб діагностики вертебро-базилярної недостатності у хворих на аутизм» (Пат. 41159 UA), який стосується визначення порушень кровотоку судин шиї ультрасонографічним методом з проведенням додаткових досліджень у різних положеннях хворого. «Способ диагностики аутизма» (Пат. 2340900 RU) включає визначення наявності високих концентрацій певних пептидів у пробі крові чи плазми, або сироватці крові. Підвищення концентрації визначених пептидів у 10 разів відносно норми є маркером діагностики аутизму. «Спосіб діагностики порушень когнітивних функцій у розумово відсталих дітей на підставі об'єктивних параметрів сенсо-моторних реакцій» (Пат. 70220 UA). «Спосіб діагностики наявності порушень перцептивно-когнітивного розвитку дітей на підставі оцінки стану зорового сприйняття» (Пат. 70222 UA). У всіх цих способах не враховується, що когнітивний розвиток дитини може супроводжуватись розладами аутистичного спектра, а в основі розладів аутистичного спектра може бути когнітивна епілептиформна дезінтеграція, в основі якої може не бути епілептичних нападів, але визначається епілептиформна активність при ЕЕГ дослідженні, також зниження рівня гальмівного нейромедіатора ГАМК у крові. Також, зважаючи те, що в основі когнітивної дезінтеграції з розладами аутистичного спектра, навіть при відсутності епілептичних нападів, та епілептиформної активності у головному мозку, мають місце 1 UA 113568 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 порушення дозрівання головного мозку та специфічні структурні порушення, необхідним є проведення МРТ головного мозку. Таким чином, найбільш близьким за технічною суттю є «Спосіб діагностики та оцінки ефективності комплексного лікування епілептичних синдромів та епілепсій у дітей». (Пат. 38622 UA), який включає проведення МРТ головного мозку і додатково - магнітно-резонансну спектроскопію головного мозку з визначенням основних метаболітів мозку. Але цей спосіб пропонує діагностику епілептичних синдромів і епілепсій у дітей і не стосується когнітивної епілептиформної дезінтеграції з розладами аутистичного спектра у них. В основу винаходу поставлено задачу створення способу діагностики когнітивної епілептиформної дезінтеграції з розладами аутистичного спектра у дітей дошкільного віку, який вирішується шляхом застосування базового дослідження: МРТ головного мозку, рутинна ЕЕГ, з додатковим проведенням оцінки виявлених структурних змін, ЕЕГ-моніторингу в період активності та сну у дитини, дослідженням рівня гальмівного нейромедіатора ГАМК-крові. Виявлення специфічних змін на МРТ головного мозку та специфічної епілептиформної активності на ЕЕГ при відсутності чи з поодинокими епілептичними нападами, зниженням рівня гальмівного нейромедіатора ГАМК крові, сприятиме встановленню діагнозу та додатковому призначенні антиконвульсивної терапії, що повинно призвести не тільки до припинення нападів (якщо вони є), а і до поліпшення психо-мовленнєвого розвитку, поведінки, зниженню когнітивної дезінтеграції, інвалідизації у дітей з даною патологією. Поставлена задача способу діагностики когнітивної епілептиформної дезінтеграції з розладами аутистичного спектра у дітей дошкільного віку вирішується шляхом застосування базових досліджень згідно з винаходом (МРТ головного мозку, рутинна ЕЕГ), додатково проводиться оцінка виявлених структурних змін, ЕЕГ-моніторинг у період активності та нічного сну дитини, дослідження рівню гальмівного нейромедіатора ГАМК у крові. У відділенні психоневрології для дітей з перинатальною патологією та орфанними захворюваннями ДУ «ШАГ НАМИ України» проводиться НДР «Визначити критерії діагностики та розробити методи диференційованого лікування когнітивної епілептиформної дезінтеграції з порушеннями аутистистного спектра у дітей дошкільного віку». Розроблено і апробовано спосіб діагностики когнітивної епілептиформної дезінтеграції з розладами аутистичного спектра у дітей дошкільного віку із застосуванням МРТ головного мозку, ЕЕГ рутинної та ЕЕГ- моніторингу у період активності та нічного сну, дослідження рівня ГАМК у крові. Критеріями включення у обстеження дітей з когнітивною епілептиформної дезінтеграцією і розладами аутистичного спектра були: наявність порушень мовленнєвого і психічного розвитку, соціально-комунікативні розлади. Виявлено, що в основі когнітивної епілептиформної дезінтеграції з розладами аутистичного спектра часто знаходяться епілептичні енцефалопатії, які призводять до прогресуючого порушення функцій головного мозку, і не завжди супроводжуються епілептичними нападами. У більшості дітей спостерігаються структурні порушення у головному мозку (за даними МРТ), реєструється епілептиформна активність на ЕЕГ та нейрометаболічні порушення - зниження рівня гальмівних нейромедіаторів, які призводять до серйозних патологічних зрушень у ЦНС, в тому числі виражених змін психічних функцій, що проявляються розладами спектра аутизму. Визначені порушення є достовірним показником необхідності включення у комплекс лікування цього захворювання не тільки нейропротекторних і нейрометаболічних, а й антиконвульсивних препаратів. Таким чином, оцінка стану структур головного мозку методом МРТ, дозволяє виявити органічні ураження , в тому числі специфічні зміни (макроцефалія, гіперплазія мозочка, гіпоплазія мозолистого тіла, гіпоплазія таламусів та ін.), що є причиною епілептичних нападів, затримки психо-мовленнєвого розвитку та порушень поведінки; специфічні зміни на ЕЕГ з моніторингом у період активності та сну (епліптиформні зміни фокального характеру у лобноцентральній та лівій скроневій ділянках); зниження рівня ΓАΜΚ у крові майже у 2-3 рази - є діагностичними критеріями на основі яких проводиться диференціація когнітивної епілптиформної дезінтеграції з розладами аутистичного спектра. Спосіб здійснюється таким чином: 1. МРТ головного мозку. Обстеження повинне проводитися на МР-томографі з напруженістю магнітного поля не менше 1,5 Т та наявністю 16 каналів. Півторатеслові апарати - це золотий стандарт МРТ діагностики в усьому світі, вони дають більш широку зону дослідження при мінімальній різниці в якості від тритеслових систем. Другий важливий момент, що впливає на якість і швидкість досліджень - це кількість каналів в апараті, яка дає можливість використовувати котушки нового покоління, як, наприклад, 16-ти канальна котушка для дослідження голови та шиї. Мінімальна кількість послідовностей при виконанні МРТ дітям з КЕД і РАС має включати принаймні 3 різних послідовності (Т1, Т2, і FLAIR) у 3 різних площинах. У 2 UA 113568 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дітей з епілептичними нападами (або при підозрі на їх наявність), МРТ повинна включати режим Flair послідовності і ТІ-тонкі розрізи (1 мм) у фронтальній площині. За результатами проведеного обстеження структурно-морфологічні зміни головного мозку виявлені у 55,6 % відносно усіх обстежених дітей з когнітивною епілептиформною дезінтеграцією та проявами розладів аутистичного спектра. Найчастіше спостерігаються одиничні або множинні вогнища у різних ділянках паренхіми головного мозку , формування ділянок перивентрикулярної лейкомаляції, що описувались нейрорадіологами як ураження дисмієлогенного (затримка процесів мієлінізації) та перинатального гіпоксично-ішемічного ґенезу; атрофічні зміни кори півкуль головного мозку, арахноїдальні кісти, кіста шишкоподібної залози, атрофічні зміни скроневих ділянок, макроцефалія, гіперплазія мозочка та черв'яка мозочка, гіпоплазія мозолистого тіла (переважно його задніх та середньосагітальних відділів), гіперплазія мигдалевидного тіла, відносна гіпоплазія таламусу. 2. ЕЕГ (дослідження біоелектричної активності головного мозку). При проведенні ЕЕГ досліджуються п'ять діапазонів частот: дельта (1,5-3,5 Гц), тета (3,5-7,5 Гц), альфа-(7,5 -12,5 Гц), бета (12,5-30 Гц) і гамма (30-70 Гц). Крім того, хоча він і не входить в стандартну класифікацію частот, досліджують альфаподібний ритм, так званий мю-ритм, що ретельно вивчається при розладах аутистичного спектра. Вважають, що мю-ритм відображає функцію системи дзеркальних нейронів (MNS) та, у свою чергу, їх дисфункція була запропонована для пояснення основного соціального дефіциту, що спостерігається при когнітивній епілептиформній дезінтеграції та розладами аутистичного спектра. ЕЕГ-моніторинг в період активності та сну проводиться не менше 2 разів. При проведенні ЕЕГ-моніторингу в період активності та сну у дітей з когнітивною епілептиформною дезінтеграцією і розладами аутистичного спектра без клінічних проявів приступів виявляються епілептиформні зміни у 36 % та у 89 % - при їх наявності. Тоді як при проведенні рутинної ЕЕГ у дітей з когнітивною дезінтеграцією та розладами аутистичного спектра епілептиформні зміни виявляються у 18 % (переважно у дітей з епілептичними нападами). На ЕЕГ виявляються грубі епілептиформні зміни фокального характеру з локалізацією в лобно-центральних ділянках, частіше зліва та в лівій скроневій ділянці. У дітей з явними епілептичними нападами можуть фіксуватися білатерально синхронні спалахи високоамплітудних повільних хвиль з максимумом амплітуди в лобно-центральних відведеннях. Підтверджується залежність когнітивної епілептиформної дезінтеграції з розладами аутистичного спектра від дисфункції системи дзеркальних нейронів. Лікування протисудомними препаратами у дітей з цим діагнозом може призвести до покращення функцій і зменшення симптомів захворювання. Після проведення контрольних обстежень дітям, яким вперше призначалась протисудомна терапія і навіть у тих, в яких клінічно епілептичних нападів не було, виявлено значне зниження індексу патологічної активності, зменшення явищ загальної дезорганізації та дизритмії. Співпадання локалізації епілептичних розрядів в структурах, що відповідають за вищі психічні функції, зв'язок в часі між клінічними проявами та появою епілептиформних змін на ЕЕГ, ефект від протисудомної терапії підтверджують певну роль епілептиформних змін у розвитку даної категорії порушень. 3. Дослідження концентрації гальмівного нейромедіатора гама-аміномасляної кислоти (ГАМК) у плазмі крові проводилось методом рідинної хроматографії та аналітичного методу. Визначено, що концентрація гальмівного нейромедіатора гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) у плазмі крові дітей з когнітивною епілептиформною дезінтеграцією та розладами аутистичного спектра була нижче на 44,02 % порівняно зі значенням ΓАΜΚ у дітей конрольної групи ( середнє значення ГАМК у крові 24,65±0,85 мкг/мл, різниця статистично достовірна, Р