2-[5-(4-r-феніл)-4-(мета-толіл)-4н-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл]-n-арилацетаміди, що мають протипухлинні властивості

Реферат: 2-[5-(4-R-феніл)-4-(мета-толіл)-4H-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл]-N-арилацетаміди, що мають протипухлинні властивості. Винахід належить до органічної, фармацевтичної хімії та медицини. Заявлені сполуки можуть бути використані для створення нового ефективного протипухлинного засобу. Визначення протипухлинної заявлених сполук проведено in vitro на 60 лініях ракових клітин за стандартною процедурою оцінки мітотичної активності, виконаних у Національному інституті раку США (National Cancer Institute of Health, USA) в рамках Development Therapeutic Program. R 2 N N N NS R O C H 3 R 1 UA 115644 C2 (12) UA 115644 C2 UA 115644 C2 Патент на винахід належить до органічної, фармацевтичної хімії та медицини, а саме до одержання біологічно активних 2-[5-(4-R-феніл)-4-(мета-толіл)-4H-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл]N-арилацетамідів, що мають загальну формулу: N R2 N N N S O R R1 CH3 5 10 15 20 25 , де R, R1, R2 =Н, СН3, СН(СН3)2, ОСН3, ОС2Н5, Сl, Br. Зазначені сполуки проявляють протипухлинну активність і можуть бути використані при лікуванні меланоми, лейкемії, дрібноклітинного раку легенів, раку товстого кишечника, пухлин кори головного мозку, яєчників та нирок, простати та раку молочної залози. Проблема захворюваності і смертності від злоякісних новоутворень - одна з актуальних в сучасній медицині. В останнє десятиліття зберігаються негативні тенденції, що відображають зростання даної патології [1-3]. В Україні рак є причиною більше 15 % усіх смертей, поступаючись лише смертності від серцево-судинних захворювань, серед яких 35 % померлих від злоякісних пухлин є особами працездатного віку. Кожен четвертий чоловік і кожна шоста жінка мають імовірність захворіти на злоякісну пухлину [2]. Згідно з даними міжнародного агентства з вивчення раку, до 2020 р. прогнозується підвищення захворюваності на злоякісні пухлини до 15 млн. та підвищення смертності до 9 млн. осіб на рік [3]. Широке застосування серед протибластомних засобів набули такі протипухлинні препарати, як Анастрозол, Мієлосан, Меркаптопурин, Метатрексат, Тіофосфамід, Флуороурацил, Циклофосфан тощо. Еталоном для порівняння протипухлинної активності заявлених сполук використано препарат з групи антагоністів піримідинів флуороурацил (5-флуорурацил), який порушує обмін пуринів. Він гальмує синтез ДНК та частково - РНК. Флуороурацил пригнічує ріст і розвиток пухлин, а також гемопоез. Побічними ефектами є пригнічення кровотворення (анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія), анорексія, діарея, виразковий стоматит, дерматит, ішемія міокарду, тромбофлебіт, алопеція тощо [4]. Прототипом за структурою є препарат Анастрозол (Anastrozole) [5]. Діючою речовиною Анастрозолу є α,α,α',α'-тетраметил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл-метил)-лі-бензендіацетонітрил: H3C N N N CH3 N CH3 H3C 30 35 40 N . Він належить до фармакологічної групи протипухлинних, гормональних засобів та антагоністів гормонів, що інгібують синтез естрогонів, тому проявляє активність проти естрогензалежних пухлин молочної залози у жінок. Анастрозол є селективним нестероїдним інгібітором ферменту ароматази, який призводить до зниження рівня естрадіолу в периферичних тканинах. Побічними ефектами при застосуванні Анастрозолу є: остеопороз, анемія, гіпертензія, лейкопенія, тромбофлебіт, тромбоемболія, слабкість, стомлюваність, перепади настрою, депресія, болі в суглобах, набряки рук і ніг, проблеми збоку шлунково-кишкової системи, що є показаннями для відміни препарату [6]. Підвищення ефективності хіміотерапії пухлинної хвороби в першу чергу пов'язано зі створенням нових, ефективних поліфункціональних протипухлинних препаратів. 1 UA 115644 C2 5 В основу винаходу поставлено задачу пошуку нових речовин, що проявляють протипухлинну активність - здатність пригнічувати ріст клітин раку, що охоплюють широкий спектр онкологічних захворювань людини. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу нових хімічних речовин - 2-[5-(4-R-феніл)-4(мета-толіл)-4H-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл]-N-арилацетамідів 5 a-f. Заявлені сполуки одержують з високим виходом при використанні відомих синтетичних підходів у декілька стадій (схема 1). Схема 1. Синтез 2-[5-(4-R-феніл)-4-(мета-толіл)-4H-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл]-Nарилацетамідів 5 a-f: O O NH2 N H S CH3 N N H + H N H N CH3 S R R 1 a,b 2 3 a,b 10 N N N R2 N N N SH ArNHCOCH2Cl K2CO3 R N O R 4 a,b 20 25 30 35 40 R1 CH3 CH3 15 S 5 a-f , де 1,4 a R=H; b R=Br; 5 a R=R2=H, R1=OC2H5; 5 b R=Br, R1=R2=H; 5 с R=Br, R1=OCH3, R2=H; 5 d R=Br, R1=OC2H5, R2=H; 5 e R=Br, R1=Cl, R2=H; 5 f R=Br, R1=H, R2=CH(CH3)2. Визначення протипухлинної дії сполук 5 a-f проводили високочутливим флюорометричним методом, кількісно оцінюючи інтенсивність кольору флуоресцентного випромінювання (барвник - сульфородамін Б) через 48 год. опромінення клітини зі сполукою, що тестується. Результат проведених досліджень виражали у відсотках росту клітин раку до контролю. Використана система відбору та вивчення сполук з потенційною протипухлинною активністю in vitro базується на визначенні відсотку росту клітин пухлини (PG) під впливом сполуки, що тестується. Приклади конкретного виконання 3-Метилфенілізотіоціанат 2 був одержаний за методом [7]. Гідразиди бензойної та 4бромбензойної кислот 1 а, b одержані за методикою [8]. Приклад 1. Синтез 5-феніл-4-(мета-толіл)-4H-[1,2,4]триазол-3-тіолу 4 а: До розчину 13.6 г (0.1 моля) гідразиду бензойної кислоти 1 а в 200 мл сухого діоксану при перемішуванні приливали 14.9 г (0.1 моля) 3-метилфенілізотіоціанату 2. Реакційну суміш перемішували 30 хвилин, потім 30 хвилин кип'ятили із зворотнім холодильником, охолоджували та відфільтровували. До осаду, що утворився, приливали розчин 12 г (0.3 моля) гідроксиду натрію в 200 мл води. Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником 3 години. Після охолодження суміш підкисляли 0.1 н розчином соляної кислоти до рН=6. Осад, що утворився, промивали водою, сушили. Вихід - 22.2 г (83 %). В подальші реакції одержаний тіол 4 а вводили без додаткової ідентифікації та очищення. 1 Приклад 2. Синтез 5-(4 -бромфеніл)-4-(мета-феніл)-4H-[1,2,4]триазол-3-тіолу 4 b був одержаний аналогічно до прикладу 1 із 21.5 г (0.1 моля) гідразиду пара-бромбензойної кислоти 1 b 14.9 г (0.1 моля) 3-метилфенілізотіоціанату 2. Вихід - 30.1 г (87 %). В подальші реакції одержаний тіол 4 b вводили без додаткової ідентифікації та очищення. 1 Приклад 3. Синтез 2-[5-феніл-4-(мета-толіл)-4H-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл)-N-(4 етоксифеніл)-ацетамід 5 а До розчину 1.337 г. (0.005 моль) 5-феніл-4-(мета-толіл)-4H-[1,2,4]триазол-3-тіолу 4 а в 40 мл сухого ДМФА додавали 1.38 г (0.01 моля) карбонату калію. При перемішуванні додавали 1.069 г 1 (0.005 моль) 2-хлор-N-(4 -етоксифеніл)-ацетаміду. Реакційну суміш нагрівали при перемішуванні на киплячій водяній бані 2 години. Охолоджували і виливали в 200 мл води. Осад, що утворився, відфільтровували, промивали водою. Кристалізували із етанолу. Вихід 1.600 г (72 %), Тпл= 214-215 °C. Знайдено, %: Ν - 12.4, C25H24N4O2S. Обчислено, %: Ν - 12.6. 2 UA 115644 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ЯМР H (δ, м. ч.): 1.21 (τ, 3Η, СН3), 2.32 (с, 3Н, СН3), 3.97 (кв, 2Н, СН2), 4.11 (с, 2Н, SCH2), 6.82 та 7.46 (д-д, 4Н, С6Н4-пара), 7.14-7.41 (м, 9Н, C6H4+Ph), 10.1 (c, 1H, NH). Приклад 4 1 2-[5-(4 -Бромфеніл)-4-(мета-толіл)-4H-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл)-N-фенілацетамід 5 b 1 одержано аналогічно до прикладу 1 з 1.731 г (0.005 моль) 5-(4 -бромфеніл)-4-(мета-толіл)-4H[1,2,4]триазол-3-тіолу 4 b та 0.848 г (0.005 моль) 2-хлор-N-фенілацетаміду. Вихід 1.846 г (77 %), Тпл. = 223-224 °C (з етанолу). Знайдено, %: Ν - 11.4, Br-16.5. C25H19BrN4OS. Обчислено, %: Ν 1 11.7, Br 16.7. ЯМР H (, м. ч.): 2.41 (с, 3Н, СН3), 4.14 (с, 2Н, SCH2), 6.96-7.42 (м, 9Н, 2Ph), 7.44 та 7.57 (д-д, 4Н, С6Н4-пара), 10.2(c, 1H, NH). Приклад 5 1 2 2-[5-(4 -Бромфеніл)-4-(мета-толіл)-4H-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл)-N-(4 1 метоксифеніл)ацетамід 5 с одержано аналогічно до прикладу 1 з 1.731 г (0.005 моль) 5-(4 1 бромфеніл)-4-(мета-толіл)-4H-[1,2,4] триазол-3-тіолу 4 b та 0.998 г (0.005 моль) 2-хлор-N-(4 метоксифеніл)ацетаміду. Вихід 1.732 г (68 %), Тпл= 236-237 °C (з етанолу). Знайдено, %: Ν 1 10.8, Br-15.5. C25H19BrN4OS. Обчислено, %: Ν - 11.0, Br-15.7. ЯМР H (, м. ч.): 2.41 (с, 3Н, СН3), 3.75 (с, 3Н, ОСН3), 4.11 (с, 2Н, SCH2), 6.78 та 7.48 (д-д, 4Н, С6Н4-пара, J=9.00 Гц), 6.96-7.42 (м, 9Н, 2Ph), 7.23 та 7.44 (д-д, 4Н, С6Н4-пара, J=8.64Гц), 10.1 (c, 1H, NH). Приклад 6 1 2 2-[5-(4 -Бромфеніл)-4-(мета-толіл)-4H-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл)-N-(4 1 етоксифеніл)ацетамід 5 d одержано аналогічно до прикладу 1 з 1.731 г (0.005 моль) 5-(4 1 бромфеніл)-4-(мета-толіл)-4H-[1,2,4] триазол-3-тіолу 4 b та 1.069 г (0.005 моль) 2-хлор-N-(4 етоксифеніл)ацетаміду. Вихід 1.832 г (70 %) Тпл = 243-244 °C (з етанолу). Знайдено, %: Ν - 10.5, 1 Br-15.1. C25H23BrN4O2S. Розраховано, %: Ν - 10.7, Br-15.3. Спектр ЯМР H, (360 МГц, DMSO-d6, ТМС) , м. ч.: 1.37 (τ, 3Н, СН3), 2.40 (с, 3Н, СН3), 3.98 (кв, 2Н, ОСН2), 4.11 (с, 2Н, SCH2), 6.77 та 7.43 (д-д, 4Н, С6Н4, J=9.0 Гц), 7.30 та 7.45 (д-д, 4Н, С6Н4, J=8.64 Гц), 7.14-7.41 (м, 4Н, С6Н4), 10.1 (с, 1Н, NH). Приклад 7 1 2 2-[5-(4 -Бромфеніл)-4-(мета-толіл)-4H-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл)-N-(4 1 хлорфеніл)ацетамід 5 е одержано аналогічно до прикладу 1 з 1.731 г (0.005 моль) 5-(4 1 бромфеніл)-4-(мета-толіл)-4H-[1,2,4] триазол-3-тіолу 4 b та 1.020 г (0.005 моль) 2-хлор-N-(4 хлорфеніл)ацетаміду. Вихід 1.927 г (75 %) Тпл = 217-218 °C (з етанолу). Знайдено, %: N-10.6. 1 C23H18ClBrN4OS. Розраховано, %: N-10.9. Спектр ЯМР H, (360 МГц, DMSO-d6, ТМС) , м. ч.: 2.42 (с, 3Н, СН3), 4.12 (с, 2Н, SCH2), 7.21 та 7.60 (д-д, 4Н, С6Н4, J=9.0 Гц), 7.31 та 7.44 (д-д, 4Н, С6Н4, J=8.64 Гц), 7.13-7.41 (м, 4Н, С6Н4), 10.3 (с, 1Η,ΝΗ). Приклад 8 1 2-[5-(4 -Бромфеніл)-4-(мета-толіл)-4H-[1,2,4]триазол-3-ілcyльфaнiл)-N-iзoпpoпίл-N1 фeнiлaцeтaмід 5 f одержано аналогічно до прикладу 1 з 1.731 г (0.005 моль) 5-(4 -бромфеніл)-4(мета-толіл)-4H-[1,2,4] триазол-3-тіолу 4 b та 1.059 г (0.005 моль) 2-хлор-N-ізопропіл-Nфенілацетаміду. Вихід 1.721 г (66 %) Тпл= 210-211 °C (з етанолу). Знайдено, %: N-10.8, Br-15.5. 1 C26H25BrN4OS. Розраховано, %: N-10.7, Br-15.3. Спектр ЯМР H, (360 МГц, DMSO-d6, ТМС) , м. ч.: 1.07 (д, 6Н, 2СН3), 2.42 (с, 3Н, СН3), 3.68 (с, 2Н, SCH2), 4.85 (м, 1Н, СН), 6.77 та 7.43 (д-д, 4Н, С6Н4, J=9.0 Гц), 7.07-7.53 (м, 13Н, ароматичні Η). Приклад 9 Для визначення протипухлинної 2-[5-(4-R-феніл)-4-(мета-толіл)-4H-[1,2,4]триазол-3ілсульфаніл]-N-арилацетамідів 5 a-f дослідження проведено in vitro на 60 лініях ракових клітин (лейкемії, легень, товстого кишечника, ЦНС, меланоми, яєчників, нирок, простати, молочної -5 залози) при дії речовини в концентрації 10 моль/л за стандартною процедурою [9] оцінки мітотичної активності нових потенційних біологічно активних сполук методом флуоресцентного зафарбування (барвник - сульфородамін Б), виконаних у Національному інституті раку США (National Cancer Institute of Health, USA) в рамках Development Therapeutic Program. Результат проведених досліджень виражали у відсотках росту клітин раку у порівнянні з контролем - 5флуорурацилом. У таблиці показано ефективність досліджуваних сполук у пригніченні росту ракових клітин у порівнянні з контролем. -5 В умовах експерименту заявлені сполуки 5 a-f у концентрації 10 моль/л виявили здатність пригнічувати ріст клітин раку, що охоплює практично весь спектр онкологічних захворювань людини (табл.). 3 UA 115644 C2 Таблиця Протипухлинна активність 2-[5-(4-R-феніл)-4-(мета-толіл)-4H-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл]-N-5 арилацетамідів 5 a-f in vitro на лініях клітин раку при дії речовин в концентрації 10 моль/л. Лінії ракових клітин CCRF-CEM HL-60(TB) K-562 Лейкемія MOLT-4 RPMI-8226 SR А549/АТСС EKVX НОР-62 НОР-92 Дрібноклітинний NCI-H226 рак легенів NCI-H23 NCI-H322M NCI-H460 NCI-H522 COLO 205 НСС2998 НСТ-116 Рак товстого НСТ-15 кишечника НТ-29 KМ12 SW-620 SF-268 SF-295 Рак головного SF-539 мозку SNB-19 SNB-75 U251 LOXIMVI Меланома MALME-3M М14 MDA-MB-435 SK-MEL-2 SK-MEL-28 SK-MEL-5 UACC-257 UACC-62 IGROV1 OVCAR-3 OVCAR-4 Рак яєчників OVCAR-5 OVCAR-8 NCI/ADR-RES SK-OV-3 5а 101.8 104.2 89.47 90.14 77.63 54.92 22.52 -37.97 11.41 19.36 22.03 8.27 31.46 62.52 26.68 57.65 -20.57 71.93 17.95 31.18 60.13 41.03 -42.50 -22.21 -33.61 9.56 27.71 40.31 47.44 55.41 74.11 44.79 59.10 26.15 49.26 35.61 -26.53 52.05 7.62 21.63 -15.67 5b 98.91 87.04 98.91 95.67 109.8 47.63 70.10 33.07 25.30 43.28 87.18 72.16 41.63 80.94 85.76 90.73 47.30 95.34 87.71 93.29 91.48 96.80 70.11 77.03 74.92 24.26 54.11 58.61 69.65 82.44 99.90 94.97 84.67 91.11 87.57 93.74 72.29 71.25 55.50 87.89 50.84 70.21 54.32 4 5с 104.1 108.5 105.6 93.61 108.2 87.40 75.64 88.63 37.80 71.27 80.07 77.36 91.19 108.3 80.00 101.4 105.5 62.45 97.73 96.18 107.3 111.6 92.34 91.73 95.08 76.67 33.39 42.89 82.17 97.41 92.95 96.01 95.97 103.8 103.9 103.7 92.44 78.39 83.70 100.8 107.9 66.47 92.42 53.62 5d 55.94 61.92 34.04 50.19 -28.26 50.21 -73.01 4.32 -65.42 -34.95 4.26 -58.25 -83.83 -20.33 -100.0 39.25 -41.24 -5.21 -51.51 26.28 -43.78 -69.86 6.59 -99.70 -90.34 -29.65 -48.53 4.01 -73.20 27.27 -14.12 -7.45 -24.13 -86.60 -54.26 -63.38 -30.65 -61.89 5е 67.25 92.24 61.63 64.31 76.00 7.58 15.83 -25.27 37.90 14.08 8.59 36.86 42.63 31.33 75.9 -11.51 72.43 54.67 71.11 73.35 53.94 -23.37 -2.41 17.95 15.89 47.87 60.84 71.50 63.28 66.92 76.74 47.97 42.98 -29.62 48.17 26.25 43.55 -20.72 5f 69.94 45.96 56.32 58.85 68.34 64.12 69.86 93.86 95.41 83.55 82.27 78.73 69.33 78.80 101.3 95.03 43.81 60.74 76.52 80.58 86.34 90.65 93.02 46.61 87.96 85.93 79.93 75.00 95.59 71.85 83.16 94.65 102.1 45.84 89.62 69.64 75.68 77.31 67.80 108.6 78.48 76.47 92.01 UA 115644 C2 Продовження таблиці Протипухлинна активність 2-[5-(4-R-феніл)-4-(мета-толіл)-4H-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл]-N-5 арилацетамідів 5 a-f in vitro на лініях клітин раку при дії речовин в концентрації 10 моль/л. Лінії ракових клітин 786-0 A498 ACHN CAKI-1 Рак нирок RXF393 SN12C TK-10 UO-31 PC-3 Рак простати DU-145 MCF7 MDA-MB-231/ATCC Рак молочної HS 578T залози BT-549 T47D MDA-MB-468 5 10 15 20 25 30 35 5а -48.70 -6.62 -45.06 63.72 18.90 45.14 -15.78 -21.53 72.49 44.53 54.35 32.32 23.53 40.35 -20.07 1.27 5b 51.85 59.04 45.59 72.20 68.33 48.83 83.37 61.91 78.84 81.46 85.75 55.57 57.50 96.76 54.03 72.48 5с 76.62 119.1 107.3 89.26 72.04 85.06 81.08 80.09 88.92 89.25 88.28 54.13 83.86 85.71 66.10 87.29 5d -99.06 -92.22 -98.34 -52.54 -81.22 2.21 -62.46 -74.75 -42.80 7.63 -66.54 -35.27 -43.05 -78.41 -47.98 5е -1.52 -6.30 4.89 46.26 27.55 52.84 27.23 75.93 52.02 33.48 40.35 68.49 27.30 67.64 5f 90.98 77.78 90.55 57.02 89.22 76.24 95.66 67.56 44.86 94.42 69.24 76.94 109.3 77.62 69.29 64.47 Відповідно до табл. сполуки 2-[5-(4-R-феніл)-4-(мета-толіл)-4H-[1,2,4]триазол-3ілсульфаніл]-N-арилацетамідів 5 a-f перевищують еталон на всіх лініях ракових клітин, що досліджувалися. Найбільш ефективною виявилася сполука 5 d. Вона не тільки перевищує дію препарату порівняння 5-фторурацилу по затримці росту всіх видів досліджених ракових клітин, а й знищує більшість з них. Так, сполука 5 d на 100 % знищує клітини НСТ-116 раку товстого кишечника, на 99.70 % знищує клітини U251 раку головного мозку, на 90.34 % знищує клітини LOX IMVI меланоми, на 99.06, 92.22, 98.34, 81.22 та 74.75 % знищує клітини 786-0, А498, ACHN, RXF 393 та UO-31 раку нирок відповідно. Слід відмітити, що ця сполука знищує всі досліджені клітини раку молочної залози: MCF7, MDA-MB-231/ATCC, HS 578Т, T47D та MDA-MB-468 на 66.54, 35.27, 43.05, 78.41 та 47.98 % відповідно. 1 2 Враховуючи, що 2-[5-(4 -бромфеніл)-4-(мета-толіл)-4H-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл)-N-(4 етоксифеніл)ацетамід 5 d є малотоксичною сполукою - її LD50 на щурах становить >2500 мг/кг, можна достовірно вважати, що вона стане основою для створення нового ефективного протипухлинного засобу. Джерела інформації: 1. Рак в Україні. 2009-2010. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби //Бюл. Нац. канцер-реєстру України. - 2011. - № 12. - С. 1-7. 2. Потапов С.М. Порівняльна динаміка частоти пухлин яєчок за даними Харківського обласного клінічного центру урології та нефрології імені В.І. Шаповала за два десятиліття (19932002 pp. та 2003-2012 p.p.) //Український медичний альманах. - 2013. - Т. 16, № 4. - С. 36-38. 3. Parkin D.M. Global cancer statistics I D.M. Parkin, P. Pisani, J. Ferlay II CA Cancer. J. Clin. 1999. - V. 49. - P. 33-64. 4. 5-Фторурацил. [Електронний ресурс]. - Режим доступу: https://ru.wikipedia.org/wiki/5D0 %A4 %D1 %82 %D0 %BE% D1 %80 %D1 %83 %D1 %80 %D0 %B0 %D1 %86 %D0 %B8 %D0 %BB - Назва з екрану. 5. Μ. Baum, J. Cuzick, J. Forbes, J. Houghton, A. Howell (The AT AC Trialists Group): Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early stage breast cancer. Results of the AT AC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses. Cancer 2003, 98. - P. 1802-1810. 6. Режим доступу: Анастрозол (Anastrozole): инструкция, применение и формула. [Електронний ресурс]. Режим доступу: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2233.htm - Назва з екрану. 7. Демченко A.M., Янченко В.А., Кислый В.В., Лозинский М.О. Использование тетраметилтиурамдисульфида в синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений. /Химия гетероциклических соединений. - 2005. - № 5. - 775-780. 5 UA 115644 C2 8. Синтезы гетероциклических соединений. Выпуск 5. Изд-во АН АрмССР, Ереван, 1960, стр. 11. 9. Beverly A. Teicher, Paul A. Andrews. Anticancer drug development guide: preclinical screening, clinical. - Medical. - 2004. - V. 1. - 450 p. 5 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 2-[5-(4-R-феніл)-4-(мета-толіл)-4H-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл]-N-арилацетаміди: N R2 N N N S O R R1 CH3 10 , де R, R1, R2=Η, СН3, СН(СН3)2, ОСН3, ОС2Н5, Сl, Br, що мають протипухлинні властивості. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6